Влияние флувастатина на коронарный атеросклероз у больных с небольшой и умеренной гиперхолестеринемией

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 04.10.2003 стр. 1113
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Герд Дж.А., Баллантин К.M., Фармер Дж.A., Фергусон Дж.Дж., Джонс П.Г., Вест М.С., Гульд К.Л., Готто А.М. Влияние флувастатина на коронарный атеросклероз у больных с небольшой и умеренной гиперхолестеринемией // РМЖ. 2003. №19. С. 1113


Противоречивы данные о пользе снижения холестерина липопротеидов низкой плот– ности (ЛПНП) у больных с нормальным или умеренно повышенным уровнем ЛПНП. Среди исследований гиполипидемических препаратов, в которых первичными конечными точками служили клинические события, лишь в одно, выполненное у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, включались только больные с относительно нормальными концентрациями холестерина. Хотя частота острых проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) в целом в группе вмешательства уменьшалась, анализ подгрупп не выявил преимуществ терапии у больных с исходным уровнем холестерина ЛПНП <125 мг/дл (3,23 ммоль/л) [1]. Единственное ранее выполненное ангиографическое исследование, которое включало только больных с нормальным или умеренно повышенным уровнем холестерина, не выявило положительного влияния гиполипидемической терапии на ангиографические показатели. Исследование Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS) было проведено для определения возможности за счет липид–регулирующей терапии флувастатином, ингибитором 3–гидрокси–3–метилглутарил коэнзима А (ГМГ КоА) редуктазы, уменьшать прогрессирование или вызывать регресс атеросклеротических поражений и/или уменьшить образование новых участков поражения коронарных артерий у больных ИБС с небольшим или умеренным повышением уровня холестерина ЛПНП.

Методы

Дизайн исследования: Дизайн исследования был описан в других работах [3]. Коротко, LCAS было рандомизированным, двойным слепым, плацебо контролируемым исследованием флувастатина в дозе 20 мг 2 раза в сут., выполненном в двух отделениях одного центра (Baylor College of Medicine). Исследование состояло из 4–недельного скринирующего и вводного диетического периода, 6–недельного периода стабилизации на диете и washout периода на фоне плацебо, а также 2,5–годичного периода активного лечения, которое проводилось на фоне диеты. Планировалось открытое назначение холестирамина в дозе до 12 г в сут., при его переносимости, который должен был добавляться в течение 12–ой недели иссле– дования пациентам, у которых средние уровни холестерина ЛПНП непосредственно перед рандомизацией оставались (160 мг/дл (4,14 ммоль/л) на фоне Диеты I типа Национальной Влияние флувастатина на коронарный атеросклероз у больных с небольшой и умеренной гиперхолестеринемией (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study [LCAS]) Применение агрессивных вмешательств при небольшой и умеренной гиперхолестеринемии у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) остается неоднозначным и нечасто используемым подходом к лечению, несмотря на его потенциальные возможности уменьшать заболеваемость и летальность. В исследование Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study, продолжавшемся 2,5 года, включали мужчин и женщин в возрасте от 35 до 75 лет с ангиографически доказанной ИБС и средними значениями уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) от 115 до 190 мг/дл, несмотря на соблюдение диеты. Больных (n=429; 19% женщин) рандомизировали в группы приема флувастатина 20 мг 2 раза в день или плацебо. Четверти пациентам был также дополнительно открытым способом назначен холестирамин до 12 г/день в связи с тем, что перед рандомизацией уровень холестерина ЛПНП у них оставался 160 мг/дл. Первичной конечной точкой служила степень изменения диаметра минимального просвета (ДМП) сосуда в каждом участке поражения у каждого больного. За 2,5 года средний уровень холестерина ЛПНП снизился на 23,9% у всех пациентов, получавших флувастатин (± холестирамин) (от 146 до 111 мг/дл) и на 22,5% в группе пациентов, получавших только флувастатин (со 137 до 106 мг/дл). Анализ первичной конечной точки (у 340 больных) выявил достоверно меньшее прогрессирование поражения у всех пациентов, получавших флувастатин по сравнению со всеми пациентами, получавшими плацебо, диаметр минимального просвета ((ДМП) (0,028 по сравнению с (0,100 мм (p<0,01), а для пациентов, получавших только флувастатин по сравнению с пациентами, получавшими только плацебо, (ДМП (0,024 по сравнению с 0,094 мм (p<0,02). Стойкое ангиографически доказанное преимущество лечения было отмечено независимо от того, был ли исходный уровень холестерина ЛПНП выше или ниже 160 или 130 мг/дл. Положительные тенденции на фоне лечения прослеживались также и в отношении частоты развития клинических событий, однако они не достигали статистической значимости. Таким образом, гиполипидемическая терапия флувастатином у больных с небольшим и умеренным повышением уровня холестерина ЛПНП достоверно уменьшает прогрессирование ИБС [4].

Первичной конечной точкой в исследовании LCAS было изменение диаметра минимального просвета (ДМП) каждого квалифицируемого пораженного участка у каждого больного. Рандомизация началась в октябре 1990 г. и закончилась в июле 1993 г. Выполнение контрольных ангиографий было завершено в феврале 1996 г.

Группы пациентов: Набор осуществлялся с помощью изучения медицинской документации и привлечения общественности. Приемлемыми для включения считались пациенты мужского и женского пола в возрасте от 35 до 75 лет со средними концентрациями холестерина ЛПНП при 3–х кратном измерении в пределах от 115 до 190 мг/дл (от 2,97 до 4,91 ммоль/л) на фоне предписанной диеты. Для включения требовалось наличие ангиографических доказательств (l коронарного атеросклеротического поражения, вызывающего стеноз от 30% до 75% диаметра, измеряемый с помощью кронциркуля, в коронарной артерии, которая не подвергалась воздействию ангиопластики и не была окклюзирована на 100%, а также возможность ангиографической оценки >2 из 3 крупных коронарных артерий, в которых не проводилась ангиопластика и в которых окклюзия составляла <100%). Больные не исключались, если пациент ранее переносил 1 процедуру ангиопластики, которая выполнялась более чем 6 мес. до рандомизации и не включала вмешательство в стволе левой коронарной артерии, а остаточный стеноз был <75%. Больные с перенесенным инфарктом миокарда не исключались, если инфаркт происходил больше чем за 6 мес. до рандомизации. Средний уровень триглицеридов в плазме должен был быть (300 мг/дл (3,39 ммоль/дл) у всех больных и (250 мг/дл (2,82 ммоль/дл) у больных, которым предполагалось назначить холестирамин.

Критерии исключения были следующими: стеноз >50% ствола левой коронарной артерии, предшествующее аортокоронарное шунтирование, неконтролируемая артериальная гипертония, сахарный диабет, требующий лечения инсулином или оральными гипогликемическими препаратами, а также уровень гликемии натощак >170 мг/дл (9,4 ммоль/л). Больные не должны были принимать пробукол >1 года, а другие липидрегулирующие препараты не должны были приниматься в течение более 4 недель до визита на неделе 6.

Лабораторные и клинические измерения: Клинические визиты планировались каждые 6 недель в течение первого года, затем каждые 3 мес. На каждом клиническом визите производили забор крови натощак для определения уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов плазмы, а также расчетного показателя уровня холестерина ЛПНП (в мг/дл). Кроме того, определяли уровни аланиновой трансаминазы, аспарагиновой трансаминазы и креатинкиназы. Повышенными уровнями в течение исследования считали превышение верхней границы нормы в 2–х последовательных анализах более чем в 3 раза для показателей аланиновой или аспарагиновой трансаминаз и более чем в 10 раз для креатинкиназы. Расширенное исследование других показателей липидов и факторов коагуляции проводилось исходно и периодически во время проведения исследования; результаты этих измерений будут представлены в отдельной публикации.

Количественная коронарная ангиография: Ангиография, проводимая с помощью системы для анализа сердечно–сосудистых ангиограмм Cardiovascular Angiographic Analysis System (CAAS) [5], выполнялась исходно – обычно за 1 неделю, но не ранее чем за 16 недель до рандомизации, и в конце лечения как можно ближе к неделе 130. Ангиограммы, выполненные по клиническим показаниям более чем через год от начального распределения в группы лечения могли использоваться как данные конечной ангиографии при условии их приемлемости для анализа. При отсутствии медицинских противопоказаний всем больным сублингвально назначался нитроглицерин 0,4 мг. Из первичного анализа исключались ангиограммы пациентов, которые получали нитроглицерин во время конечной ангиографии, но не принимали его во время исходной ангиографии. Также исключались из анализа поражений данные пациентов, которые получали нитроглицерин исходно, но не получали его при конечной ангиографии, в тех случаях, когда диаметр эталонного просвета при исходном и конечном исследовании различался более чем на 0,4 мм. Квалифицируемые поражения определялись как ДМП более 25% эталонного диаметра просвета исходно и ДМП менее 0,8 мм по сравнению с диаметром эталонного просвета как при исходном, так и конечном исследовании. Поражения с диаметром эталонного просвета менее 1,5 мм исходно или плохо визуализировавшиеся как при исходном, так и конечном исследовании, исключались из анализа. Поражения в артериях, где исходно имелась окклюзия или проводилась ангиопластика, исключались из первичного анализа. У больных, которым в период проведения исследования проводилась ангиопластика, контрольная ангиография выполнялась до процедуры и в конце исследования. Обычно для первичного анализа использовали конечную ангиографию, исключая из анализа поражения сосудов, подвергшихся ангиопластике, но если при конечной ангиографии не выявлялись квалифицируемые поражения, в качестве конечной ангиографии для анализа всех сосудов использовали ангиографию, выполненную до ангиопластики. У больных, которые в период исследования перенесли аортокоронарное шунтирование, конечная ангиография выполнялась до операции; если ангиограммы были неприемлемы для анализа, пациенты исключались из анализа. Анализ ангиограмм проводился в условиях осведомленности о последовательности их проведения, но не о распределении пациентов в группы лечения.

Позитронная эмиссионная томография: Позитронную эмиссионую томографию (ПЭТ) выполняли в подгруппе пациентов. Приемлемыми для ПЭТ пациентами считали тех, у кого имелось і1 одного поражения, вызывающего 50%–ый стеноз при измерении с помощью кронциркуля. ПЭТ выполняли в сроки до 12 недель после рандомизации (медиана 5 недель) и как можно раньше после проведения конечной ангиографии (медиана 1,3 недели). ПЭТ сканирование проводили в покое и во время теста “дипиридамол–сжатие кисти”; результаты оценивали отдельно качественно и количественно. Данные ПЭТ будут представлены в отдельной публикации.

Клинические события: Мониторировали клинические кардиальные, цереброваскулярные, периферические сосудистые и фатальные события. Также анализировали время до возникновения первого кардиального события (коронарная ангиопластика, аортокоронарное шунтирование, определенный или возможный инфаркт миокарда, или нестабильная стенокардия, требующая госпитализации) или смерть от всех причин.

Статистический анализ: Полное описание использовавшихся статистических моделей и программного обеспечения представлено в других публикациях [3]. Первичная конечная точка оценивалась с помощью иерархичного линейного моделирования, позволяющего учитывать каждое квалифицируемое поражение у каждого пациента, который оставался единицей для анализа. Для установления приемлемой стандартной ошибки в каждой группе лечения при оценке терапевтического эффекта использовали значения показателей, характеризующих как поражения у каждого пациента, так и самих пациентов. Модель простой логистической регрессии использовали для сравнения групп лечения по показателям частоты развития у пациентов: (1) определенного прогресса; (2) разнонаправленных изменений или отсутствия эффекта; (3) определенного регресса; показатели корректировались с учетом возраста, пола, клинических характеристик и группы лечения. Определенный прогресс определяли как наличие более одного квалифицируемого поражения со снижением ДМП >0,4 мм, включая новые полные окклюзии, при отсутствии неквалифицируемых поражений с увеличением ДМП>0,4 мм. Определенный регресс определяли как наличие более одного квалифицируемого поражения с повышением ДМП более >0,4 мм при отсутствии неквалифицируемых поражений со снижением ДМП >0,4 мм и новых полных окклюзий. Регрессионная модель пропорциональных рисков использовалась для анализа клинических событий. Время до наступления первого кардиального или любого фатального события для каждого пациента считали показателем исхода, в то время как, характер группы лечения, возраст на момент включения, пол, исходное количество участков поражения, наличие 100%–ой окклюзии исходно, а также предшествующую коронарную ангиопластику считали вмешивающимися факторами.

Результаты

Группа пациентов: Из 909 больных, вступивших во вводный диетический период, 429 были рандомизированы. Основными причинами исключения были неприемлемость липидных показателей (39,8%), отказ от сотрудничества (21,0%) и повышение уровня трансаминаз (13,5%). Средние исходные значения уровня липидов рандомизированных больных показаны в таблице 1. Две рандомизированные группы были сопоставимы. Согласно протоколу средние значения холестерина ЛПНП были ниже в подгруппах монотерапии (которая включала 3/4 больных) по сравнению с подгруппами дополнительной терапии холестирамином (табл. 1).

 

Средняя доза флувастатина составила 37,6 мг/сут в подгруппе монотерапии и 36,3 мг/сут в подгруппе дополнительной терапии холестирамином. Средняя доза холестирамина составила 7,2 г/сут в подгруппе комбинации флувастатина с холестирамином и 7,9 г/сут в подгруппе комбинации плацебо с холестирамином. Комплаенс приемлемых для оценки пациентов был сопоставим с комплаенсом всех пациентов.

Исходные и конечные ангиограммы оказались приемлемыми для оценки у 340 больных; средний период между исходной и конечной ангиограммами составил 130,8 недель (размах от 53,0 до 157,0). Наиболее общими причинами отсутствия приемлемых для оценки ангиограмм были потеря больных из наблюдения (n=26), несоответствующий прием нитроглицерина или отсутствие квалифицирующих поражений (n=22) и отказ от проведения конечной ангиографии (n=10). Исходная ПЭТ была выполнена у 99 больных; 79 из этих больных (41 в группе флувастатина и 38 в группе плацебо) имели контрольное изображение ПЭТ, приемлемое для анализа.

Липидные конечные точки: Среднее процентное изменение концентрации липидов между исходным уровнем и уровнем в конце исследования представлено в таблице 1. К концу 12 недели (то есть, до добавления холестирамина) средние изменения концентрации липидов на фоне флувастатина составили –18,1% для общего холестерина, –26,5% для холестерина ЛПНП, +5,5% для холестерина ЛПВП, –10,1% для триглицеридов; все показатели достоверно отличались от плацебо (p=0,004 для холестерина ЛПНП, p<0,0001 для всех других показателей).

Ангиографические конечные точки: Скорректированный с учетом возраста и пола анализ первичной конечной точки (конечный минус исходный ДМП квалифицируемых поражений у каждого пациента) выявил достоверно меньший прогресс у всех пациентов, получавшими флувастатин, по сравнению со всеми пациентами, получавших плацебо, –0,028 (0,021 мм по сравнению с –0,100 (стандартная ошибка средней) (p = 0,005) (рис. 1). Хотя пациенты в подгруппе монотерапии имели более низкие исходные значения холестерина ЛПНП, у них были отмечены сходные эффекты терапии. Меньшее прогрессирование на фоне флувастатина было отмечено также в подгруппах дополнительной терапии холестирамином, хотя различие не достигало статистической значимости. Сравнение изменений стенозирования в процентах диаметра также показало достоверное меньшее прогрессирование на фоне флувастатина среди всех пациентов и среди пациентов, входивших в подгруппы монотерапии (табл. 2).

 

Рис. 1. Ангиографические изменения (среднее, стандартная ошибка)

Лечебный эффект флувастатина в проспективно определенных группах (все пациенты, подгруппы монотерапии, подгруппы дополнительной терапии холестирамином) вычислялся путем определения различий между изменениями ДМП на фоне флувастатина и изменениями ДМП на фоне плацебо. Лечебный эффект оказался одинаковым в этих группах несмотря на выраженные различия в исходных уровнях холестерина ЛПНП. Для проверки распространения эффекта на пациентов с более низкими уровнями холестерина ЛПНП был предпринят post hoc анализ случаев с исходным уровнем холестерина ЛПНП <130 мг/дл (3,36 ммоль/л), что соответствует более низким значениям, чем значения, рекомендуемые Национальной образовательной программы по холестерину США (National Cholesterol Education Program (NCEP) в качестве начального уровня для проведения гиполипидемической терапии у взрослых с ИБС [9]. У этих 84 больных, имеющих средний исходный уровень холестерина ЛПНП 121,4 мг/дл (3,14 ммоль/л), изменение ДМП составило +0,021 (0,040 мм, что указывало на регресс в группе флувастатина, и –0,062 ( 0,040 мм в группе плацебо. Различие в 0,083 мм было сходным с различиями, полученными в проспективно определяемых группах лечения.

Достоверные различия (p = 0,02) были выявлены между всеми пациентами, получавшими флувастатин, и всеми пациентами, получавшими плацебо, по распределению в одну из трех категорий: прогресса, регресса, а также разнонаправленных изменений или их отсутствия. Точно также меньше пациентов с прогрессом и больше с регрессом было отмечено на фоне терапии флувастатином в подгруппах монотерапии (28,7% и 14,0% на фоне флювастатина по сравнению с 35,6% и 7,6% на фоне плацебо) и подгруппах дополнительного лечения холестирамином (28,6% и 16,7% на фоне флувастатина по сравнению с 51,4% и 10,8% на фоне плацебо), хотя различия в распределении в подгруппах не были статистически достоверными. Лечение флувастатином повышало долю больных с определенным регрессом на 76% среди всех пациентов и на 84% среди больных, получавших монотерапию.

Среди всех больных новые поражения, определяемые как диаметр эталонного просвета минус ДМП <0,8 мм исходно и >0,8 мм в конце наблюдения и увеличение размеров поражения >0,4 мм, возникли у 22 пациентов группы флувастатина и 37 пациентов группы плацебо, что соответствовало статистически значимому снижению на 40,5% (p = 0,03). Новые тотальные окклюзии произошли у 7 больных в группе флувастатина и у 11 больных группы плацебо; эти различия не достигали статистической значимости.

Конечные точки клинических событий: У меньшего числа больных в группе флувастатина развивались клинические события (любое кардиальное событие или фатальное событие) по сравнению с группой плацебо: 31 (14,5%) в группе флувастатина по сравнению с 41 (19,1%) в группе плацебо (снижение на 24,1%) и 20 (12,7%) в подгруппе монотерапии флувастатином по сравнению с 31 (18,9%) в подгруппе монотерапии плацебо (снижение на 32,8%). В группе флувастатина умерло 3 больных, в группе плацебо 5 больных. Анализ времени до развития первого кардиального события или любого фатального события во время исследования выявил снижение относительного риска для всех больных, получавших флувастатин (отношение рисков 0,80 по сравнению со всеми больными, получавшими плацебо) и для больных в подгруппах монотерапии флувастатином (отношение рисков 0,66 по сравнению с больными, получавшими монотерапию плацебо), но ни одно из этих различий не достигало статистической значимости.

Среди пациентов, получавших флувастатин, реже проводились процедуры реваскуляризации миокарда (коронарная ангиопластика, аортокоронарное шунтирование, стентирование коронарных артерий, атеректомия или транскатетерная реваскуляризация): у 23 (10,7%) больных в группе флувастатина по сравнению с 29 (13,5%) больными в группе плацебо (снижение на 20,7%) и у 14 (8,9%) больных в подгруппе монотерапии флувастатином по сравнению с 22 (13,4%) больными в подгруппе монотерапии плацебо (снижение на 33,6%). Флувастатин снижал также потребность в любых процедурах реваскуляризации (реваскуляризация миокарда, каротидная эдартеректомия, ангиопластика периферических артерий или шунтирование периферических артерий), которые проводились у 25 (11,7%) пациентов в группе флувастатина по сравнению с 34 (15,8%) пациентами в группе плацебо (снижение на 25,9%) и у 16 (10,2%) больных в подгруппе монотерапии флувастатином по сравнению с 26 (15,9%) больных в подгруппе монотерапии плацебо (снижение на 35,8%).

Конечные точки безопасности: Частота отклонений от нормы биохимических показателей в группах рандомизации была одинаковой. Повышение уровня аланиновой трансаминазы отмечалось у 2 больных в группе флувастатина и ни у одного пациента в группе плацебо, повышение уровня аспарагиновой трансаминазы выявлялось у 3 больных в группе флувастатина и у 1 больного в группе плацебо. Уровень креатинкиназы в группе флувастатина повышался у 1 больного, а в группе плацебо у 2 больных. На фоне терапии флувастатином не было отмечено увеличения числа случаев суицида (у 1 больного группы плацебо) или злокачественных новообразований (12 в группе флувастатина и 16 в группе плацебо).

Обсуждение

Лечение флувастатином в исследовании LCAS сопровождалось достоверным положительным влиянием на поражение коронарных артерий; после 2,5 лет ДМП уменьшился только на 0,028 мм у всех больных, получавших флувастатин, и на 0,024 мм у больных, получавших монотерапию флувастатином, по сравнению с уменьшением его на 0,100 и 0,094 мм у соответствующих пациентов, получавших плацебо (p<0,01 и p<0,02 соответственно). Отличительной особенностью популяции, изучавшейся в исследовании LCAS, было то, что 3/4 больных имели относительно нормальные или только слегка повышенные исходные концентрации холестерина ЛПНП. Четверть пациентов, включенных в LCAS, имели исходный уровень холестерина ЛПНП <130 мг/дл (3,36 ммоль) – ниже рекомендованного Национальной образовательной программы по холестерину США (National Cholesterol Education Program (NCEP) уровня для начала медикаментозной терапии у больных ИБС [9]. Несмотря на утверждение о том, что целевой уровень холестерина ЛПНП <100 мг/дл (2,59 ммоль/л) является оптимальным для больных ИБС, рекомендации NCEP с осторожностью подходят к началу терапии гиполипидемическими препаратами у пациентов с ИБС и уровнем холестерина ЛПНП от 100 до 129 мг/дл (от 2,59 до 3,34 ммоль/л), несмотря на соблюдение диеты, оставляя за конкретным врачом право клинического решения из–за отсутствия проспективных данных по этому вопросу. Действительно, данные опубликованных после выхода NCEP исследований, позволяют предположить, что гиполипидемическая терапия может не приводить к положительным эффектам при небольшом исходном повышении уровня холестерина ЛПНП. В субанализе исследования Cholesterol and Recurrent Events (CARE)1 у больных с исходным уровнем холестерина ЛПНП <125 мг/дл (3,23 ммоль/л) не было выявлено снижения риска коронарных событий на фоне лечения, а в исследовании Harvard Atherosclerosis Reversibility Project (HARP) [2], в котором среднее значение исходного уровня холестерина ЛПНП в группе активного лечения составляло 140 мг/дл (3,62 ммоль/л), не было выявлено коронарных ангиографических преимуществ, несмотря на снижение уровня холестерина ЛПНП до 86 мг/дл (2,23 ммоль/л) на фоне лечения.

Тем не менее, в исследовании LCAS отмечены достоверные ангиографические преимущества лечения флуувастатином и тенденция к уменьшению частоты развития клинических событий на фоне терапии, несмотря на то, что в исследованной популяции имелось лишь небольшое и умеренное повышение уровня холестерина ЛПНП; эти преимущества оставались устойчивыми в рамках диапазона концентраций холестерина ЛПНП, отмечаемых в исследовании. Сходные преимущества были выявлены у всех пациентов, у пациентов в подгруппах монотерапии, имевших исходный уровень холестерина ЛПНП<160 мг/дл (4,14 ммоль/л), а также у пациентов, входивших в подгруппы дополнительного приема холестирамина, в которых исходный уровень холестерина ЛПНП превышал 160 мг/дл. При post hoc анализе результатов по первичной конечной точке в зависимости от уровня холестерина ЛПНП <130 мг/дл (3,36 ммоль/л) или >130 мг/дл была установлена сходная тенденция в эффективности лечения. Post hoc анализ других крупных ангиографических исследований также подтверждает распространение преимуществ терапии на пациентов с менее выраженным повышением уровня холестерина ЛПНП. Субанализ данных исследования Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study (CLAS) [4] показал достоверную терапевтическую эффективность у больных ИБС как с “низким” уровнем общего холестерина (от 185 до 240 мг/дл [от 4,81 до 6,24 ммоль/л]), так и “высоким” уровнем холестерина (от 241 до 350 мг/дл [от 6,26 до 9,10 ммоль/л]). При анализе подгрупп в Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) [11] улучшение ангиографических показателей и клинического состояния при агрессивном лечении оказалось выше у пациентов с исходным уровнем холестерина ЛПНП <90%–го процентиля для соответствующего возраста (в среднем 152 мг/дл [3,93 ммоль/л]) и у пациентов с исходным уровнем холестерина ЛПНП <160 мг/дл (4,14 ммоль/л) по сравнению с пациентами, имеющими более высокие значения. В Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS) [12] пациенты с уровнем холестерина ЛПНП, соответствующим нижнему квартилю значений, имели наибольшее снижение прогрессии атеросклероза. Когда результаты LCAS были рассмотрены в контексте других современных исследований липид–регулирующей терапии, которые мониторировались с помощью ангиографии, было выявлено одинаковое различие в динамике ДМП между группами лечения и плацебо независимо от исходного уровня холестерина ЛПНП, за исключением исследования HARP. Средние значения исходного уровня холестерина ЛПНП в этих исследованиях варьировали от низкого в 136 мг/дл (3,52 ммоль/л) в подгруппах монотерапии в исследованиях LCAS до высокого, достигающего 173 мг/дл (4,46 ммоль/л) в Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT) [13]. Во всех исследованиях, за исключением HARP, различие в изменениях ДМП между группами лечения и плацебо составляло от 0,03 до 0,08 мм, а в большинстве исследований, включая LCAS, это различие колебалось от 0,06 до 0,08 мм. Ангиографические преимущества терапии, наблюдаемые в LCAS, были выражены в такой же степени, как и в исследованиях, в которых достигалось большее снижение уровня холестерина ЛПНП. Хотя эти результаты могут быть обусловлены подавлением за счет действия флувастатина окисления ЛПНП [17] или прямым влиянием флувастатина на сосудистую стенку, например, вследствие подавления пролиферации гладкомышечных клеток 18, более вероятно, что основное действие было обусловлено достигнутыми в этом исследовании концентрациями холестерина ЛПНП, которые оказались ниже, чем в большинстве других исследований [12,13,15,16]. В исследовании LCAS среди всех больных, получавших флувастатин, уровень холестерина ЛПНП составил 110,7 мг/дл (2,86 ммоль/л), в подгруппах монотерапии флувастатином – 105,9 мг/дл (2,74 ммоль/л), а у пациентов с исходным уровнем холестерина <130 мг/дл (3,36 ммоль/л) – 99,9 мг/дл (2,58 ммоль/л) (данные не показаны). Изменения ДМП в соответствующих группах – снижение на 0,028 и 0,024 мм и увеличение на 0,021 мм – отражают уменьшение прогрессирования и даже регресс при снижении уровня холестерина ЛПНП до целевых значений <100 мг/дл (2,59 ммоль/л), рекомендуемых Национальной образовательной программы по холестерину США (National Cholesterol Education Program (NCEP)) [9]. Наименьшее прогрессирование было выявлено у пациентов с наименьшими концентрациями холестерина ЛПНП в конце исследования, хотя наибольшее снижение уровня холестерина ЛПНП было отмечено у больных, которым назначалась комбинация флувастатина и холестирамина (конечный уровень холестерина ЛПНП 124,0 мг/дл [3,21 ммоль/л]). Эти данные подтверждают рекомендации NCEP, подчеркивающие необходимость достижения при лечении целевых концентраций холестерина ЛПНП.

Результаты, полученные в LCAS для естественных коронарных артерий, близки к данным исследования Post Coronary Artery Bypass Graft Trial, которое установило, что снижение уровня холестерина ЛПНП до значений, рекомендуемых NCEP, оказывает положительное влияние на состояние венозных шунтов. У 1351 больного с исходным уровнем холестерина ЛПНП от 130 до 175 мг/дл (от 3,36 до 4,53 ммоль/л) на диете снижение холестерина ЛПНП до 93–97 мг/дл (2,4–2,5 ммоль/л) сопровождалось достоверно меньшим прогрессированием поражения венозных шунтов по сравнению со снижением его до 132–136 мг/дл (3,4–3,5 ммоль/л).

Ранее проведенные исследования – Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH) [20], CLAS [21] и исследования никардипина [22] – показали, что ангиографические изменения являются предиктором таких клинических коронарных событий как летальность от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, и потребность в реваскуляризации. Хотя исследование LCAS не было спланировано с достаточной мощностью для определения различий в конечных точках клинических событий, тенденция к клиническому улучшению на фоне лечения совпадала с таковой в других исследованиях ингибиторов ГМГ–КоА редуктазы.

Согласно данным последнего Национального обследования здоровья и питания в США (United States National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)) [23] 5,5 млн. американцев, страдающих ИБС, должны получать липид–регулирующие препараты в соответствии с рекомендациями Национальной образовательной программы по холестерину США (National Cholesterol Education Program (NCEP)) для взрослых [23]. Несмотря на очевидные доказательства уменьшения заболеваемости и летальности от ИБС на фоне снижения уровня холестерина [9,28–30], только около 1/4 больных, перенесших инфаркт миокарда, или 1,7 млн. американцев, получают лечение этими препаратами. Частота использования липидрегулирующей терапии, вероятно, даже ниже среди пациентов с небольшим и умеренным повышением уровня холестерина ЛПНП, но как раз эти пациенты составляют основную массу больных с ИБС. Среди всех больных, включенных в LCAS средний уровень холестерина ЛПНП составлял 145,9 мг/дл (3,77 ммоль/л), но лишь 18,9% получали терапию ингибиторами ГМГ–КоА редуктазы до включения в исследование. Больные в подгруппах монотерапии, у которых среднее значение исходного уровня холестерина ЛПНП составляло 136,3 мг/дл (3,52 ммоль/л), только в 13,1% случаев до включения в исследование получали терапию статинами по сравнению с 36,1% больных в подгруппах дополнительной терапии холестирамином, в которых исходный уровень холестерина ЛПНП превышал 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) (данные не показаны). Результаты исследования LCAS, первого исследования флувастатина с ангиографическим мониторингом, показало, что липид–регулирующая терапия флувастатином безопасно и эффективно снижает уровень холестерина ЛПНП у больных ИБС, имеющих небольшое и умеренное повышение уровня холестерина ЛПНП, а также что у этих пациентов положительные эффекты фармакологического снижения уровня липидов проявляются в ангиографических и клинических показателях.

По материалам Am J Cardiol 1997; 80: 278–286

 

 

Литература:

1. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, Brown L, Warnica JW, Arnold JMO, Wun C–C, Davis BR, Braunwald E, for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of prava–statin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001–1009.

2. Sacks FM, Pasternak RC, Gibson CM, Rosner B, Stone PH, for the Harvard Atherosclerosis Reversibility Project (HARP) Group. Effect on coronary ath–erosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholes–terolaemic patients. Lancet 1994;344:1182–1186.

3. West MS, Herd JA, Ballantyne CM, Pownall HJ, Simpson S, Gould KL, Gotto AM Jr. The Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS): design, methods, and baseline data of a trial of fluvastatin in patients without severe hypercholesterolemia. Control Clin Trials 1996;17:550–583.

4. Expert Panel. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Arch Intern Med 1988;148:36–69.

5. Reiber JHC, Serruys PW, Kooijman CJ, Wijns W, Slager CJ, Gerbrands JJ, Schuurbiers JCH, den Boer A, Hugenholtz PG. Assessment of short–, medium–, and long–term variations in arterial dimensions from computer–as–sisted quantitation of coronary cineangiograms. Circulation 1985;71:280–288.

6. Gould KL, Martucci JP, Goldberg DI, Hess MJ, Edens RP, Latifi R, Dudrick SJ. Short–term cholesterol lowering decreases size and severity of perfusion abnormalities by positron emission tomography after dipyridamole in patients with coronary artery disease: a potential noninvasive marker of healing coronary endothelium. Circulation 1994;89:1530–1538.

7. Gould KL, Ornish D, Scherwitz L, Brown S, Edens RP, Hess MJ, Mullani N, Bolomey L, Dobbs F, Armstrong WT, Merritt T, Ports T, Sparler S, Billings J. Changes in myocardial perfusion abnormalities by positron emission tomography after long–term, intense risk factor modification. JAMA 1995;274:894–901.

8. Anderson JA. Regression and ordered categorical variables. J Stat Soc 1984;46B:1–30.

9. National Cholesterol Education Program. Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). Circulation 1994;89:1329–1445.

10. Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL, Sanmarco ME, Azen SP, Cashin–Hemphill L. Beneficial effects of combined colestipol–niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts. JAMA 1987;257:3233–3240.

11. Stewart BF, Brown BG, Zhao X–Q, Hillger LA, Sniderman AD, Dowdy A, Fisher LD, Albers JJ. Benefits of lipid–lowering therapy in men with elevated apolipoprotein B are not confined to those with very high low density lipoprotein cholesterol. J Am Coll Cardiol 1994;23:899–906.

12. Jukema JW, Bruschke AVG, van Boven AJ, Reiber JHC, Bal ET, Zwin–derman AH, Jansen H, Boerma GJM, van Rappard FM, Lie KI, on behalf of the REGRESS Study Group. Effects of lipid lowering by pravastatin on pro–gression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels: the Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995;91:2528–2540.

13. Waters D, Higginson L, Gladstone P, Kimball B, Le May M, Boccuzzi SJ, LespeЂrance M, the CCAIT Study Group. Effects of monotherapy with an HMG–CoA reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as as–sessed by serial quantitative arteriography: the Canadian Coronary Atheroscle–rosis Intervention Trial. Circulation 1994;89:959–968.

14. Blankenhorn DH, Azen SP, Kramsch DM, Mack WJ, Cashin–Hemphill L, Hodis HN, DeBoer LWV, Mahrer PR, Masteller MJ, Vailas LI, Alaupovic P, Hirsch LJ, and the MARS Research Group. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy: the Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Ann Intern Med 1993;119:969–976.

15. Pitt B, Mancini GBJ, Ellis SG, Rosman HS, Park J–S, McGovern ME, for the PLAC I Investigators. Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries (PLAC I): reduction in atherosclerosis progression and clinical events. J Am Coll Cardiol 1995;26:1133–1139.

16. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Mul–ticentre Anti–Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994;344:633–638.

17. Aviram M. Interaction of oxidized low density lipoprotein with macro–phages in atherosclerosis, and the antiatherogenicity of antioxidants. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996;34:599–608.

18. Corsini A, Pazzucconi F, Pfister P, Paoletti R, Sirtori CR. Inhibitor of pro–liferation of arterial smooth–muscle cells by fluvastatin [letter]. Lancet 1996;348:1584.

19. Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of ag–gressive lowering of low–density lipoprotein cholesterol levels and low–dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous–vein coronary–artery by–pass grafts. N Engl J Med 1997;336:153–162.

20. Buchwald H, Matts JP, Fitch LL, Campos CT, Sanmarco ME, Amplatz K, Casteneda–Zuniga WR, Hunter DW, Pearce MB, Bissett JK, et al, for the Pro–gram on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH) Group. Changes in sequential coronary arteriograms and subsequent coronary events. JAMA 1992;268:1429–1433.

21. Azen SP, Mack WJ, Cashin–Hemphill L, LaBree L, Shircore AM, Selzer RH, Blankenhorn DH, Hodis HN. Progression of coronary artery disease pre–dicts clinical coronary events: longterm follow–up from the Cholesterol Low–ering Atherosclerosis Study. Circulation 1996;93:34–41.

22. Waters D, Craven TE, LespeЂrance J. Prognostic significance of progression of coronary atherosclerosis. Circulation 1993;87:1067–1075.

23. Sempos CT, Cleeman JI, Carroll MD, Johnson CL, Bachorik PS, Gordon DJ, Burt VL, Briefel RR, Brown CD, Lippel K, Rifkind BM. Prevalence of high blood cholesterol among US adults. An update based on guidelines from the second report of the National Cholesterol Education Program Adult Treat–ment Panel. JAMA 1993;269:3009–3014.

24. Pearson TA, McBride PE, Miller NH, Smith SC Jr. Task Force 8. Organi–zation of preventive cardiology service. J Am Coll Cardiol 1996;27:1039–1047.

25. Levine GN, Keaney JF Jr, Vita JA. Cholesterol reduction in cardiovascular disease: clinical benefits and possible mechanisms. N Engl J Med 1995;332: 512–521.

26. Brown BG, Zhao X–Q, Sacco DE, Albers JJ. Lipid lowering and plaque regression: new insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation 1993;87:1781–1791.

27. Gotto AM Jr. Lipid lowering, regression, and coronary events: a review of the Interdisciplinary Council on Lipids and Cardiovascular Risk Intervention, Seventh Council Meeting. Circulation 1995;92:646–656.

28. Gotto AM, Gorry GA, Thompson JR, Cole JS, Trost R, Yeshurun D, DeBakey ME. Relationship between plasma lipid concentrations and coronary artery disease in 496 patients. Circulation 1977;56:875–883.

29. Kannel WB. Range of serum cholesterol values in the population developing coronary artery disease. Am J Cardiol 1995;76:69C–77C.

30. Pekkanen J, Linn S, Heiss G, Suchindran CM, Leon A, Rifkind BM, Tyroler HA. Ten–year mortality from cardiovascular disease in relation to cholesterol level among men with and without preexisting cardiovascular disease. N Engl J Med 1990;322:1700–1707.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak