Влияние лозартана на прогноз у больных диабетом II типа с нефропатией.

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,603*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 14.09.2001 стр. 764
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Влияние лозартана на прогноз у больных диабетом II типа с нефропатией. // РМЖ. 2001. №18. С. 764
Влияние лозартана на прогноз у больных диабетом II типа с нефропатией


Вмешательство в ренин–ангиотензиновую систему с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) замедляет прогрессию поражения почек у больных диабетом I типа и пациентов без диабета, страдающих нефропатией другого генеза. Однако предупреждение тяжелого поражения почек у больных диабетом II типа – главной причины хронической почечной недостаточности (ХПН) во многих странах – остается нерешенной задачей. B.M. Brenner, M.E. Cooper, D. De Zeeuw, et al. провели исследование эффективности лозартана – антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА) – у больных диабетом II типа с нефропатией. Его целью было выяснить, способен ли лозартан в монотерапии или в сочетании с обычными гипотензивными средствами отдалить время удвоения сывороточной концентрации креатинина, конечную стадию ХПН или летальный исход. Кроме того, оценивалось влияние лозартана на вторичные конечные точки: заболеваемость и смертность от сердечно–сосудистых причин, протеинурию, скорость прогрессии поражения почек.

Методы

Двойное слепое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) проводилось в 250 центрах 28 стран и включало 1513 больных диабетом II типа с нефропатией. Первоначально планировалось продолжать исследование в течение 3,5 лет после включения последнего пациента. В этом случае среднее время наблюдения составило бы 4,5 года. Однако исследование было закончено раньше срока, так как появились данные о снижении сердечно–сосудистых осложнений у больных с поражением почек при лечении ингибиторами АПФ, которые были исключены в данном исследовании. Поэтому среднее время наблюдения составило 3,4 года (от 2,3 до 4,6 лет).

Пациенты

В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 31 до 70 лет с диабетом II типа и нефропатией. Нефропатию диагностировали, если при двух измерениях отношение альбумина мочи (в мг/л) к креатинину мочи (в г/л) в утреннем анализе было > 300 (или суточная потеря белка > 0,5 г) и уровень креатинина в сыворотке составлял 1,3–3,0 мг/дл. Исключали больных диабетом I типа и нефропатией вследствие других заболеваний, а также перенесших инфаркт миокарда или другое тяжелое сосудистое заболевание незадолго до исследования.

Лечение

Во время 6–недельного периода вхождения пациенты с гипертензией продолжали свою обычную терапию (диуретики, антагонисты кальция, a– или b–блокаторы, препараты центрального действия). Если они принимали ингибиторы АПФ или АРА, эти препараты заменяли другими. После стратификации по уровню протеинурии (отношение альбумина к креатинину > или <2000) проводили рандомизацию в группы лозартана (50 мг однократно в сутки) или плацебо. Если через 4 недели артериальное давление (АД) превышало целевой уровень 140/90 мм рт.ст., дозу лозартана (или плацебо) увеличивали до 100 мг. Еще через 8 недель для достижения давления цели назначали дополнительные гипотензивные препараты (но не ингибиторы АПФ или АРА) или увеличивали дозу прежних.

Во время исследования пациенты получали стандартное лечение по поводу диабета. Больные посещали клиники каждые 3 месяца для мониторирования АД и лабораторных данных.

Оценка эффективности

Первичной мерой эффективности было время до первичной конечной точки: удвоения сывороточной концентрации креатинина, конечной стадии ХПН или летального исхода. Удвоение сывороточной концентрации креатинина от исходного должно было подтвердиться при повторном обследовании через 4 недели после его обнаружения. Конечная стадия ХПН определялась, как потребность в долговременном гемодиализе или трансплантации почки. Вторичными конечными точками были совокупность заболеваемости и смертности от сердечно–сосудистых причин (инфаркт миокарда, инсульт, первая госпитализация по поводу сердечной недостаточности или нестабильной стенокардии, коронарная или периферическая реваскуляризация), а также динамика протеинурии и прогрессия поражения почек.

Результаты

Исходные характеристики групп лозартана и плацебо (всего 1513 пациентов) были одинаковыми. Суточная доза лозартана составляла 50–100 мг, 71% больных получали 100 мг. Прекратили назначенную терапию 53,5% пациентов в группе плацебо и 46,5% в группе лозартана. Это было следствием побочных эффектов у 17,2% пациентов в группе лозартана по сравнению с 21,7% в группе плацебо. Увеличение уровня креатинина или калия в сыворотке было причиной прекращения терапии соответственно у 1,5% и 1,1% пациентов в группе лозартана, по сравнению с 1,2% и 0,5% в группе плацебо. По своему желанию прекратили лечение 7,5% больных, получавших лозартан, и 7,8% из числа получавших плацебо. Были прослежены исходы у всех пациентов, кроме 3 из группы лозартана.

Артериальное давление

Исходно 93,5% пациентов получали гипотензивное лечение. Еще 3% имели гипертензию, но не лечились. АД прогрессивно снижалось в ходе исследования: в группе лозартана от 152/82 до 146/78 – 143/77 – 140/74 мм рт.ст. (в начале, через год, 2 года и в конце исследования); в группе плацебо от 153/82 до 150/80 – 144/77 – 142/74 мм рт.ст.

Первичная конечная точка

При анализе всех включенных в исследование пациентов (включая прервавших лечение) исходы первичной конечной точки (удвоение сывороточной концентрации креатинина, конечная стадия ХПН или летальный исход) произошли у 327 больных группы лозартана (43,5%) по сравнению с 359 больными группы плацебо (47,1%) (рис. 1а). Лечение лозартаном обусловило снижение риска исходов первичной конечной точки на 16% (р=0,02), табл. 1. Это снижение риска осталось неизменным (15%) после уравнивания по уровню АД (р=0,03). Более того, при анализе данных пациентов, не прерывавших предписанного лечения (лозартан или плацебо), лечение лозартаном ассоциировалось с еще большим снижением риска исходов первичной конечной точки (на 22%, р=0,008).

 

Рис. 1. Кривые Каплана-Мейера: процент пациентов с исходами первичной конечной точки и ее составляющими:
а - первичная конечная точка (удвоение сывороточной концентрации креатинина, конечная стадия ХПН или летальный исход);
б - удвоение сывороточной концентрации креатинина;
в - конечная стадия ХПН;
г - конечная стадия ХПН или летальный исход.

Результаты по отдельным составляющим первичной конечной точки представлены в табл. 1. Риск удвоения сывороточной концентрации креатинина в группе лозартана был на 25% ниже, чем в группе плацебо (р=0,006, рис. 1б), а риск конечной стадии ХПН – на 28% (р=0,002, рис. 1в). Приблизительно 20% пациентов умерло, хотя достоверного различия между группами не отмечено. Суммарный риск конечной стадии ХПН или летального исхода в группе лозартана был на 20% меньше, чем в группе плацебо (р=0,01, рис. 1г). Снижение риска конечной стадии ХПН и риска конечной стадии ХПН или смерти мало менялось после коррекции по уровню АД (26% и 19%, соответственно).

Вторичные конечные точки

Достоверного различия между группами по вторичной точке суммарной заболеваемости и смертности от сердечно–сосудистых причин не отмечено. Приблизительно 1/3 больных перенесли сердечно–сосудистые осложнения: 247 больных группы лозартана (32,9%) и 268 – в группе плацебо (35,2%), снижение риска на 10% (р=0,26). Достоверных различий между группами по частоте сердечно–сосудистых событий не было, кроме первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности (89 больных группы лозартана (11,9%) и 127 – в группе плацебо (16,7%), снижение риска на 36%, р=0,005). Число инфарктов миокарда в группе лозартана (50 больных, 6,7%) было недостоверно меньше, чем в группе плацебо (68 больных, 8,9%), снижение риска на 28%, р=0,08.

Лозартан привел к среднему снижению протеинурии (отношения альбумина к креатинину мочи) на 35% (р<0,001), тогда как в группе плацебо имелась тенденция к ее увеличению. Лозартан замедлял снижение функции почек, оценивавшейся по концентрации креатинина сыворотки (на 18% по сравнению с плацебо) и по скорости клубочковой фильтрации (на 15% по сравнению с плацебо), р=0,01.

Обсуждение

Исследование RENAAL показало, что лозартан (при необходимости – в сочетании с обычным гипотензивным лечением) обеспечивает ренопротективный эффект у больных диабетом II типа с нефропатией. Риск первичной конечной точки (удвоения сывороточной концентрации креатинина, конечной стадии ХПН или летального исхода) снизился при лечении лозартаном на 16%. Это явилось результатом действия препарата преимущественно на почечные механизмы. Так, риск развития конечной стадии ХПН уменьшился при лечении лозартаном на 28% при среднем сроке наблюдения 3,4 года. Экстраполяция этих данных позволяет предположить, что лозартан отдаляет потребность в гемодиализе или трансплантации почки в среднем на 2 года. Риск удвоения сывороточной концентрации креатинина также снизился при лечении лозартаном на 25%. Уменьшение уровня протеинурии явилось еще одним доказательством ренопротективного эффекта лозартана.

Уровни АД несколько различались между группами лозартана и плацебо. Хотя нельзя исключить возможность положительного влияния этого различия на функцию почек, однако статистический анализ, проведенный с учетом этого различия, подтвердил незначительность его влияния по сравнению с ренопротективным эффектом лозартана.

Данное исследование расширило представления об эффективности гипотензивной терапии у больных диабетом II типа с нефропатией. Предыдущие исследования ингибиторов АПФ показали их благоприятное действие на протеинурию, но не доказывали превосходства блокаторов ренин–ангиотензиновой системы над другими препаратами в замедлении прогрессирования почечной недостаточности. Исследования действия ингибиторов АПФ на прогрессирование почечной недостаточности давали противоречивые результаты.

Клиническая выгода от применения лозартана наблюдалась среди пациентов, многие из которых уже получали другие препараты (аспирин, b–блокаторы, липидснижающие агенты). Аналогично, одновременная терапия антагонистами кальциевых каналов не уменьшала благоприятных эффектов лозартана (антагонисты кальциевых каналов усиливают продукцию ангиотензина II, взаимодействуя таким образом с АРА). Следует отметить, что исследования эффективности каптоприла и ирбесартана у больных диабетом I и II типа проводили, исключая сопутствующую терапию антагонистами кальциевых каналов.

Достоверного различия между группами лозартана и плацебо по сочетанию заболеваемости и смертности от сердечно–сосудистых причин обнаружено не было. Это может быть результатом относительно небольшой выборки и исключения из исследования пациентов с высоким сердечно–сосудистым риском. Лозартан положительно влиял на риск первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Этот результат хорошо коррелирует с выводами исследования SOLVD, хотя в него не включались пациенты с нарушенной функцией почек. Исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) и его часть, включавшая больных диабетом,– MICRO–HOPE, показали благоприятное влияние ингибиторов АПФ на симптомы сердечной недостаточности, но не обнаружили достоверного влияния на госпитализации по этой причине. Кроме того, в подгруппе больных с почечной недостаточностью также не было обнаружено влияния на этот показатель. Исследование RENAAL выявило, что блокатор ангиотензина II у больных с поражением почек снижает риск выраженной сердечной недостаточности, требующей госпитализации.

В данной популяции лозартан (в том числе, в сочетании с обычной гипотензивной терапией) продемонстрировал отличную переносимость, сравнимую с плацебо (одинаковое в обеих группах число пациентов, прекративших лечение из–за побочных эффектов). Добавление лозартана к обычной гипотензивной терапии не увеличивало частоты побочных действий.

Хроническая почечная недостаточность остается проблемой для здравоохранения во всем мире. По последним оценкам Национального института здоровья США, диабет является главной причиной ХПН в этой стране, обусловив около 40% случаев ХПН в период 1994–1998 гг. Частота ХПН среди больных диабетом II типа быстро растет во многих регионах и может удвоиться к 2010 г. Ежегодные затраты, связанные с ХПН, в США достигли в 1998 г. 12 млрд. долл., и прогнозируется их дальнейший рост до 28 млрд. долл. в 2010 г. Поэтому предупреждение или замедление прогрессирования диабетической нефропатии – чрезвычайно важная цель для медицины. Исследование RENAAL, показавшее нефропротективный эффект лозартана у больных диабетом II типа с нефропатией, не связанный с контролем артериального давления, является шагом в направлении этой важнейшей цели.

К.м.н. А.Н. Николаев

По материалам: B.M. Brenner, M.E. Cooper, D. De Zeeuw, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy.// N Engl J Med, 2001; 345: 861–9.

По материалам: B.M. Brenner, M.E. Cooper, D. De Zeeuw, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy.// N Engl J Med, 2001; 345: 861–9.

Лозартан – Козаар (торговое название)

(Merck Sharp & Dohme Idea)


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
РМЖ - независимое издание для практикующих врачей
Если вы не являетесь медицинским работником, рекомендуем вам посетить сайт журнала DASIGNA.RU ориентированного на более широкую аудиторию.
Я - НЕ СПЕЦИАЛИСТ Перейти на dasigna.ru
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?