Влияние терапии ливиалом (тиболоном) на сердечно-сосудистую систему и липидный спектр крови в постменопаузе

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 03.05.2001 стр. 377
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Кириченко А.А., Новичкова Ю.Н., Никулина Ж.С., Оганесян К.О., Сметник В.П. Влияние терапии ливиалом (тиболоном) на сердечно-сосудистую систему и липидный спектр крови в постменопаузе // РМЖ. 2001. №9. С. 377

РМАПО и НЦАиГ РАМН, Москва




Постменопауза относится к основным факторам риска возникновения артериальной гипертензии. После 50 лет у женщин наблюдается резкое возрастание случаев повышения артериального давления. Распространенность артериальной гипертензии в женской популяции с возрастом постепенно увеличивается и после 60 лет уровень ее распространенности превосходит этот показатель у мужчин. В настоящее время для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в постменопаузе все шире применяется заместительная гормональная терапия. Коррекция дефицита эстрогенов устраняет дисфункцию вегетативной нервной системы, восстанавливает тонус сосудов и нормализует липидный спектр крови. В качестве заместительной гормонотерапии, как правило, используются препараты, в состав которых входят натуральные эстрогены и прогестерон. В данном исследовании изучалось влияние на центральную и периферическую гемодинамику, липидный спектр крови первого синтетического препарата Ливиал (тиболон), обладающего свойствами не только эстрогенов и прогестерона, но и андрогенов.

Материал и методы

Обследовано 30 женщин в возрасте 55,6±1,18 лет. Среднее время, прошедшее после последнего менструального цикла, составило 8,9±0,6 лет. У 26 (86,6%) женщин имелась артериальная гипертензия: мягкая – у 15 (57,7%), средняя – у 11 (42,3%). Все женщины страдали климактерическим синдромом. Степень тяжести климактерического синдрома определялась по классификации Е. М. Вихляевой, основанной на количестве “приливов” в сутки. Климактерический синдром легкой степени тяжести имел место у 8 (26,6%) женщин, средней степени тяжести – у 16 (53,4%), тяжелой степени – у 6 (20%) женщин. Степень выраженности сердечно–сосудистых симптомов оценивалась по специально разработанному опроснику по трехбальной шкале (учитывалась периодичность их возникновения), согласно которому: 0 баллов – нет, 1 балл – слабо выражен (3–4 раза в месяц или спорадический), 2 балла – умеренно выражен (не более двух раз в неделю), 3 балла – значительно выражен (несколько раз в день). Гипотензивный эффект оценивался с помощью традиционного трехкратного измерения артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений в положении больного сидя, а также суточного мониторирования АД. Для суточного мониторирования АД использовался бифункциональный рекордер AM 5600 фирмы АМР (Advance melical products, USA). Перенос данных рекордера и их последующая обработка осуществлялись с помощью компьютерной программы MICRO SI 7400 на компьютере IBM PC, соединенным с помощью кабеля с внешним модулем для переноса данных. Суточное мониторирование АД проводилось в течение 24 часов, интервал между измерениями АД составлял 15 минут днем и 30 минут ночью. По данным мониторирования рассчитывался средний уровень систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД в дневное и ночное время. Реакцию артериального давления на нагрузку и толерантность к физической нагрузке определяли по результатам велоэргометрической пробы (ВЭМ–пробы). Для исследования использовался велоэргометр “Seca” и электрокардиограф “Bioset–600” (Германия). Центральную и периферическую гемодинамику оценивали по данным эхокардиографии, общей реографии, пневмо– и фотоплетизмографии. Эхокардиографическое исследование проводилось на аппаратах “Aloka –725” (Япония), и “RT – 6800” фирмы General Electric (США). Ультразвуковые аппараты были оснащены датчиками 2,5 мГц и 5,0 мГц “Contex” Для выполнения исследования использовались М– и В– режимы, а также Допплер–ЭХОКГ. Для оценки анатомических структур сердца измерялись толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), конечный диастолический и систолический размер левого желудочка (КДР и КСР), рассчитывались конечный систолический и диастолический объемы левого желудочка (КДО и КСО), фракция выброса (ФВ). При помощи Допплер–ЭХОКГ проводилось измерение временных и скоростных характеристик внутрисердечных токов крови: показатели трансмитрального диастолического потока (скорость раннего и позднего диастолического наполнения левого желудочка – VE и VA, отношение пика Е к пику А – Е/А), время изгнания крови из левого желудочка (ЕТ) и время изоволюметрического расслабления (IVRT) левого желудочка. Для исследования центральной гемодинамики (ЦГД) и оценки сосудистого тонуса применялся аппаратно–программный комплекс (импекард “Белорусь”) и реоплетизмограф “Реодин” РПЦ – 01 (“Медака”, Россия). Оценивались следующие параметры: минутный объем (МО), ударный объем (УО), сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПС), давление наполнения левого желудочка (ДНЛЖ) и работа (мощность) левого желудочка (АЛЖ). Для оценки объемного кровотока и сосудистого тонуса конечностей использовалась артериальная пневмоплетизмограмма (ППГ); для определения тканевого (капиллярного) кровотока в пальцах кисти и стопы – артериальная фотоплетизмограмма (ФПГ). Исследование проводилось на приборе ULTRA PVD (фирма АМР, США), в котором предусмотрены возможности записи как превмоплетизмограммы, так и фотоплетизмограммы. При анализе ППГ и ФПГ учитывались симметричность записей, форма (острый систолический пик, наличие инцизуры, вогнутость диастолического участка) и амплитуда кривой. Липидный спектр крови оценивался по уровню холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), апопротеинов А и В (Аро А и Аро В). Все исследования проводились до начала лечения и через три, шесть, девять и двенадцать месяцев терапии Ливиалом.

Результаты обрабатывались в соответствии с правилами вариационной статистики с представлением данных в виде средней величины и ее стандартного отклонения (М±т). Достоверность различий оценивалась по критерию Стьюдента. Достоверным считался уровень значимости при р<0,05.

Результаты и обсуждения

Субъективное улучшение состояния женщин отмечалось к третьему месяцу терапии Ливиалом. Через три месяца лечения значительно уменьшилось количество приливов и потливость. Статистически достоверно регрессировали общемозговые (головная боль, головокружение) и сердечно–сосудистые симптомы (кардиалгии, сердцебиение), астенический синдром. Тенденция к уменьшению выраженности симптомов климактерического синдрома сохранялась и к концу курса терапии, (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика симптомов климактерического синдрома при терапии Ливиалом

Уменьшение проявлений климактерического синдрома вероятно обусловлено влиянием тиболона через специфические рецепторы на вегетативную нервную систему. Терапия Ливиалом устраняла дисфункцию вегетативной нервной системы, снижая в первую очередь активности симпатической нервной системы, что способствовало уменьшению вазомоторных расстройств.

Регрессирование симптомов климактерического синдрома сопровождалось снижением как систолического так и диастолического артериального давления (табл. 1). Статистически достоверное снижение САД и ДАД наблюдалось уже через три месяца лечения Ливиалом и сохранялось и концу курса терапии; при этом у женщин с мягкой артериальной гипертензией отмечалось полная нормализация артериального давления.

 

Через двенадцать месяцев лечения Ливиалом уменьшился и прирост артериального давления на одну и ту же нагрузку при проведении велоэргометрической пробы (рис. 2), однако полученные данные не были статистически достоверны.

 

Рис. 2. Динамика прироста артериального давления во время ВЭМ-пробы на фоне терапии Ливиалом

Кроме уменьшения прироста АД во время велоэргометрической пробы на фоне лечения Ливиалом происходило существенное увеличение толерантности к физической нагрузке. Если исходно общий объем выполняемой работы равнялся 214,1 ±18,13 Вт, то уже к шестому месяцу лечения он составил 320,54±19,48 Вт (р<0,05), а к 12–му месяцу увеличился до 345,18±20,11 Вт р<0,05). Значительный прирост объема выполняемой работы к концу курса терапии (61,1%) может быть обусловлен особенностью строения Ливиала, наличием андрогенных свойств.

Всем женщинам до начала лечения исследовалась центральная гемодинамика. Распределение больных по типам гемодинамики было следующее: нормокинетический тип выявлен у 11 (36,6%), гиперкинетический у 7 (23,3%), гипокинетический у 10 (33,4% ) и гипозастойный у 6 (6,7%) человек. Динамика показателей центральной гемодинамики на фоне терапии Ливиалом представлена в таблице 2.

 

Как видно из таблицы 2, на фоне терапии Ливиалом отмечалось возрастание ударного и минутного объемов крови, сердечного индекса и снижение общего периферического сопротивления. Наблюдаемая динамика гемодинамических показателей, скорее всего, обусловлена спазмолитическим эффектом тиболона, уменьшением резистентности артериальной стенки и увеличением скорости кровотока. Данное предположение подтверждают и результаты пневмо– и фотоплетизмографии. Через 12 месяцев терапии Ливиалом увеличилась амплитуда пневмоплетизмограммы с 22,8±2,2 мм до 28,2±3,1 мм и фотоплетизмограммы с 4,8±0,9 мм до 14,0±2,6 мм (р<0,05). Значительное возрастание тканевого кровотока вероятно связано с уменьшением спазма артериол на фоне нормализации функции эндотелия и улучшением процессов микроциркуляции (рис. 3).

 

Рис. 3. Изменение ППГ и ФПГ на фоне терапии Ливиалом

Восстановление тонуса сосудистой стенки, уменьшение периферического сопротивления и улучшение микроциркуляторного русла могло способствовать снижению артериального давления.

Увеличение мощности левого желудочка при терапии Ливиалом, проявляющееся в возрастании работы левого желудочка при исследовании ЦГД возможно связано с прямым влиянием тиболона на кардиомиоциты, улучшением их сократительной активности.

На фоне терапии Ливиалом отмечалось и улучшение показателей сердечной гемодинамики. Через 12 месяцев терапии уменьшились КСО и КДО, статистически достоверно сократились КСР и КДР левого желудочка, несколько увеличилась фракция выброса. Лечение тиболоном приводило к улучшению диастолической функции левого желудочка, что проявлялось в статистически достоверном уменьшении времени изгнания крови из левого желудочка и времени изоволюметрического расслабления (IVRT), увеличении скорости трансмитрального кровотока в начале диастолы (табл. 3). Уменьшения толщины стенки левого желудочка при этом не наблюдалось.

 

Наиболее вероятной причиной положительной динамики эхокардиографических показателей является снижение, а при мягкой гипертонии и нормализация артериального давления и уменьшение жесткости миокарда.

По данным многочисленных исследований эстрогены уменьшают в плазме уровень ХС ЛПНП и повышают уровень ХС ЛПВП путем ускорения катаболизма ЛПНП и одновременного увеличения синтеза ЛПВП. В то же время эстрогены могут увеличивать продукцию печенью ТГ и частиц ЛПОНП, что ограничивает их применение у женщин с гипертриглицеридемией. Результаты проведенного исследования показали, что терапия Ливиалом приводила к улучшению липидного спектра крови (табл. 4). Положительный эффект тиболона в отличие от натуральных эстрогенов был обусловлен статистически достоверным уменьшением уровня триглицеридов и ЛПОНП, апопротеинов А. Существенной динамики ЛПВП и ЛПНП не выявлено.

 

Полученные данные свидетельствуют о том, что пациенткам с дислипидемией, проявляющейся в основном в увеличении уровня триглицеридов, в качестве заместительной гормональной терапии целесообразнее назначение Ливиала.

Выводы

1. Терапия Ливиалом (тиболоном) оказывает положительное влияние на течение климактерического синдрома, уменьшает вазомоторные расстройства и способствует снижению артериального давления.

2. Заместительная терапия Ливиалом (тиболоном) улучшает показатели центральной и периферической гемодинамики, снижает периферическое сопротивление и восстанавливает тканевой кровоток.

3. Лечение Ливиалом (тиболоном) улучшает показатели внутрисердечной гемодинамики и диастолическую функцию левого желудочка, что приводит к восстановлению трансмитрального кровотока, уменьшению времени изоволюметрического расслабления левого желудочка и времени изгнания крови из левого желудочка.

 

 

Литература:

1. Бобров Л.Л., Дударенко С.В., Обрезан А.Г. Использование тиболона (ливиала) у пациенток с климактерической кардиопатией Журнал акушерства и женских болезней, 1997, вып 1, стр. 44–48

2. Буткевич Н.М., Горбаченков А.А. Гормонозаместительная терапия при сердечнососудистых заболеваниях у женщин в климактерическом периоде Российский кардиологический журнал, 1999, 6, стр 38–45

3. Вихляева Е.М. Климактерический синдром и его лечение М, 1966, 139с

4. Грицианский Н.А. Заместительная терапия эстрогенами в менопаузе реальный метод первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний у женщин или только интересная тема для обсуждения. Клиническая фармакология и терапия, 1994, (3), 3. стр. 30–39

5. Клименченко Н.И. Влияние заместительной гормональной терапии на сердечнососудистую систему у женщин в постменопаузе Matena Medica, 3(11), 1996, 49–56

6. Крымская М.Л. Климактерический период М, 1989, стр. 44–61, 79–82

7. Сергеев П.В., Караченцев А.Н., Матюшин А.И. Эстрогены и сердце. Кардиология. – є 3. –1996.– С. 75–78.

8. Сметник В.П. Клинические аспекты климактерических расстройств. Гормональная терапия климактерических расстройств (Материалы конференции). М., 1994, 4–8.

9. Сметник В.П., Ткаченко Н.М,, Глезер Г.А., Москаленко Н.П. Климактерический синдром. М.,1988, с.16–72, с.158–248.

10. Сметник В.П., Чернуха Г.Е., Кузнецов С.Ю. Особенности липидного состава сыворотки крови у женщин с преждевременным выключением функции яичников. Сов. Медицина., 1991, 6, стр. 17–20.

11. Altie J., Siseles N.O., Tutzer M. et al. Systemic hemodynamic effects of transdermal oestrogen substitution in postmenopausal women. – International Congress on the Menopause, 7–th (Abstracts). Stockholm, 1993, p. 70.

12. Beljic Т., Babic D., Marincovic J., Prelevic G.M. Effect of estrogen replacement on cardiac function in postmenopausal women with and without flushes. Gynecological Endocrinology. 1999. 13, p. 104–112.

13. Beljic Т., Prelevic G.M. The effects of hormone replacement therapy on cardiac function in healthy postmenopausal women. Gynecological Endocrinology. 1995, v. 9, Suppl. 1, p. FS26.

14. Beljic Т., Prelevic G.M. The effect oftibolone on heart function of postmenopausal women with NIDDM. Cardiovascular. PI 18.

15. Bush Т.L. The epidemiology of cardiovascular disease in postmenopausal women. – Ann. NY Acad. Sci. – V. 592. – P. 263–271.

16. Christiansen С., Juel–Riis В. Five years with continuous combined estrogen/progestogen therapy. Effects on calcium metabolism, lipoproteins and bleeding pattern. – Br. J. Obstet. Gynecol. –1990.–V. 97. –P. 1087–1092.

17. Cicinelli E., Ignarro I.J., Matteo M.G. et al. Effects of estrogen replacement therahy on plasma levels of nitric oxide in postmenopausal women. Am. J. Obstet. Gynecol. – 1999, 180. – P. 334–9.

18. De Melo N.R. Impect ofHRT on blood pressure and coagulation. – II Congress of the European Menopause Society (abstracts). – Madrid. – 1992. P. 55.

19. Parish E. Lipoprotein and apolipoprotein levels in postmenopausal women on continuous oestrogen/progestogen therapy. – Br. J. Obstet. Gynecol. – 1989. – V. 3. – P. 358–364.

20. Fletcher C.D., Godfree V.A., Parish E. et al. A comparison of the effects of two HRT regimes on lipids, blood pressure and vascular responsiveness. – International Congress on the Menopause, 7–th (Abstracts). Stockholm, 1993, p. 39

21. Granfone A., Campos H., McNamara J.R. et al. Efects of estrogen replacement on plasma lipoproteins and apolipoproteins in postmenopausel, dyslipidaemic women. – Metabolism.– 1992.–V.41.–P. 1193–1198.

22. Heckbert S., Atkins D., Siscovick D. et al. A review of the assosiation of estrogens and progestins with cardiovascular disease with postmenopausel women. Arch. Intern. Med., 1993, 153, 1421–1427.

23. Knaw К.Т. The menopause and hormone replacement therapy. – Postgrad. Med. J. – 1992. V. 68. P. 615–623.

24. Lugones L. Efficacy of tibolone during early menopause and postmenopause. HRT Regimens. P300.

25. Marsh M.S., Crook D., Whitecroft S. et al. Effect of continuous combined estrogen and desogestrel hormone replacement therapy on serum lipids and lipoproteins. – Obstet. Gynecol. –1994. –V. 83. –Р. 19–23.

26. Martin K.A., Freeman M.W. Postmenopausal hormone replacement therapy. N. Engl. J. Med., 1993, v.328, 1494–1499.

27. Mercuri N.. Ardito P., Vescio F. Et al. A new approach to postmenopausal hormonal treatment. Gynecotogical Endocrinology. – New–York–London. 1995. – V. 9. – Suppl. n. 1. – P. FC31.

28. Peamaro P.C., Urthiangue M.E., Sandoval A.P. et al. Cardiovascular risk factors, menopausal status and hormone replacement therapy. – International Congress on the Menopause, 7–th (Abstracts). Stockholm, 1993, P. 38.

29. Pines A., Fishman E.Z., Levo J. et al. Menopause related changes in left ventricular wall thickness. – International Congress on the Menopause, 7–th (Abstracts). Stockholm, 1993, P. 14.

30. Rymer J., Crook D., Sidhu M. et al. Effects of Tibolone on serum concentration oflipoprotein(a) in postmenopausel women. – Acta Endocrinol (Cjpenh.). – 1993. – V. 128. – P. 259–262.

31. Samsioe G. Effect of hormone replacement therapy on lipid metabolism and incidence of cardiovascular disease. In Samsioe G. (ed). Cardiovascular disease and HRT. New perspectives. Parthenon Publishing Group, 1993, 35–40.

32. Stampfer M.J., Colditz G.A., Willett W.A. et al. Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease: ten year follow–up from the Nurses Health Study. N. Engl. J. Med., 1991, 325, 736–762.

33. Van Beresteyn E. et al. Am. J. Epidemiol., 1993, 137, 383–392.

 

 

Тиболон – Ливиал (торговое название)

(Organon)


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak