Влияние тиотриазолина на состояние внутриклеточного энергетического метаболизма у пациентов с сердечной недостаточностью на фоне сахарного диабета

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 19.03.2015 стр. 277
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Ушаков А.В., Гагарина А.А. Влияние тиотриазолина на состояние внутриклеточного энергетического метаболизма у пациентов с сердечной недостаточностью на фоне сахарного диабета // РМЖ. 2015. №5. С. 277

Поражение сердечно-сосудистой системы является основным фактором, определяющим прогноз у больных, страдающих сахарным диабетом (СД) 2-го типа [1, 2]. При этом риск смерти от кардиоваскулярных причин у таких пациентов в 2–4 раза выше, чем у лиц, СД не страдающих [3]. Наиболее частыми причинами смерти у больных с СД 2-го типа являются инфаркт миокарда и хроническая сердечная недостаточность (СН) [4–6].

Многочисленными исследованиями было продемонстрировано, что СН является состоянием, сопряженным с прогрессирующим снижением способности кардиомиоцитов (КМЦ) к синтезу энергетических субстратов в виде АТФ и креатинфосфата [5, 6].

Одним из ведущих патогенетических факторов, обусловливающих более частое развитие и тяжелое быстропрогрессирующее течение СН, у больных с СД является нарушение субстратного энергетического метаболизма КМЦ – известное характерное проявление диабетической кардиомиопатии [7, 8]. Одним из ключевых элементов данного состояния является повышение в окислительном метаболизме удельного веса утилизации свободных жирных кислот при снижении потребления углеводных субстратов [9]. Помимо этого в диабетическом миокарде имеет место избыточное накопление неутилизированных свободных жирных кислот и их дериватов, оказывающее самостоятельное повреждающее действие на КМЦ [10, 11].

В связи с этим пациенты с СН, страдающие СД, представляют собой когорту, в которой использование препаратов, способствующих восстановлению нормального энергетического метаболизма КМЦ, является наиболее целесообразным.

Одним из препаратов, способных повлиять на субстратный энергетический метаболизм КМЦ, является Тиотриазолин. В основе его действия лежит уменьшение выраженности угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, усиление компенсаторной активации анаэробного гликолиза, что в итоге реализуется в виде увеличения внутриклеточного количества АТФ за счет сохранения окислительной продукции энергии на трикарбоновом участке и активации дикарбонового участка энергосинтетической цепи [12, 13]. Кроме того, препарат обладает выраженным антиоксидантным действием, которое реализуется как за счет стимуляции антиоксидантных ферментных систем, так и за счет прямой инактивации активных форм кислорода [14, 15]. Существует достаточно много исследований, продемонстрировавших клиническую эффективность Тиотриазолина при различных вариантах сердечно-сосудистой патологии [16, 17].

Целью работы явилось исследование влияния Тиотриазолина на состояние различных звеньев клеточного энергетического метаболизма пациентов с хронической СН на фоне СД 2-го типа.

Материал и методы

В исследование были включены 86 больных с СН IIА–IIБ стадии II–III функционального класса в сочетании с СД 2-го типа (52 мужчины и 34 женщины; средний возраст 56,8±1,1 года). Длительность СД составила от 4 до 14 лет (в среднем 8,2±0,6 года). Все больные имели постинфарктный кардиосклероз (перенесенный инфаркт миокарда с зубцом Q давностью от 2 до 5 лет) – группа СД+СН. Все пациенты получали базисную терапию СН в виде β-адреноблокаторов (88% больных), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (92% больных), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (53% больных), диуретиков (81% больных). Также пациенты принимали антиагреганты (93% больных), статины (94% больных) и, при необходимости, другие препараты. В качестве лечения СД 64 (74%) пациента получали метформин, 8 (9%) пациентов – препараты сульфонилмочевины, 5 (6%) – комбинацию метформина с препаратами сульфонилмочевины, 9 (11%) – комбинацию инсулина с метформином.

Первую группу сравнения составили 20 больных СД 2-го типа без клинических признаков СН и ишемической болезни сердца (12 мужчин и 8 женщин; средний возраст 54,4±2,3 года; длительность СД в среднем 7,2±1,5 года) (группа СД). Частота назначения основных антидиабетических препаратов в группе сравнения соответствовала таковой в основной группе. Степень компенсации СД в группе сравнения в среднем соответствовала таковой у пациентов основной группы (средние уровни гликозилированного гемоглобина 7,8±0,3% и 7,9±0,1% соответственно).

Вторую группу сравнения составили 20 больных с СН, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q, не страдающие СД (13 мужчин и 7 женщин; средний возраст 55,4±2,1 года) – группа СН. Данная группа значимо не отличалась от группы СД+СН по давности перенесенного инфаркта, выраженности СН, частоте назначения групп препаратов базисной сердечно-сосудистой терапии.

По частоте таких факторов сердечно-сосудистого риска, как артериальная гипертензия, курение, нарушения липидного обмена, избыточная масса тела, отягощенный семейный сердечно-сосудистый анамнез группы СД+СН, СН и СД также не различались между собой.

В контрольную группу, соответствующую группам СД+СН, СН и СД по возрастно-половому составу, были включены 20 лиц без признаков сердечно-сосудистой патологии и СД.

В исследование не включались лица, страдающие эндокринными (помимо СД), онкологическими, воспалительными, инфекционными или другими заболеваниями, способными повлиять на показатели состояния внутриклеточного энергетического метаболизма, а также больные с наличием гемодинамически значимых пороков сердца, хронических нарушений сердечного ритма, страдающие некоронарогенными заболеваниями сердца.

Всем больным проводились стандартное общеклиническое и лабораторное обследование, электрокардиография (аппарат CARDIMAX FX-326U, FUCUDA DENSHI CO., LTD., Япония) в динамике и эхокардиографическое исследование (аппарат SIM 5000 PLUS ESAOTE BIOMEDICA, Италия).

С учетом практических сложностей прямого исследования состояния энергетического метаболизма миокарда в качестве модели изучения энергетического метаболизма были использованы полиморфноядерные лейкоциты (ПМЯЛ) периферической крови. Адекватность указанной модели в данной ситуации подтверждена исследованиями ряда авторов, выявивших корреляционную связь ферментативного спектра миокарда и форменных элементов крови при различных заболеваниях мышцы сердца [18–20].

Цитохимическую активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), сукцинат-дегидрогеназы (СДГ) и α-глицерофосфатдегидрогеназы (α-ГФДГ) ПМЯЛ крови определяли модифицированным суправитальным методом с подсчетом среднего цитохимического коэффициента в условных единицах активности (УЕА) [19, 20]. Исследование активности диафоразы никотинамидадениндинуклеотида (НАД) проводилось суправитальным методом при взаимодействии лейкоцитарной взвеси НАД и нитросинего тетрозолия [21, 22]. Содержание эндогенного цитохрома С в ПМЯЛ крови выявляли методом Flatmark [23]. Результаты цитохимических исследований оценивались по способу Astaldi-Verga [24]. От всех пациентов было получено согласие на участие в исследовании.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, Inc., USA). Данные представлены в виде M±m. Достоверность различий между показателями оценивали с помощью непараметрического U–критерия Манна-Уитни (Mann-Whitney test). Различия считали достоверными при р<0,05. Силу связи между двумя переменными устанавливали при помощи линейных корреляций Спирмена. Корреляция считалась достоверной при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Результаты исследования базисной цитохимической активности изучавшихся ферментов энергообмена ПМЯЛ в группах обследованных представлены в таблице 1.

Влияние тиотриазолина на состояние внутриклеточного энергетического метаболизма у пациентов с сердечной недостаточностью на фоне сахарного диабета

Из данных таблицы 1 видно, что как пациенты группы СД+СН, так и больные групп СД и СН характеризовались более низкими по сравнению с контрольной группой уровнями активности α-ГФДГ, НАД-диафоразы и эндогенного цитохрома С в ПМЯЛ крови. Кроме того, все указанные показатели были в достоверно большей степени снижены в группе СД+СН по сравнению с группами СД и СН. Активности ЛДГ и СДГ существенно не различались между группами обследованных.

Данный факт свидетельствует о том, что как СД, так и СН сами по себе являются состояниями, сопровождающимися недостаточностью функционирования ключевых ферментов внутриклеточного энергетического метаболизма, характеризующейся снижением активности триозофосфатного шунта, системы митохондриального дыхания и цитохромного транспорта электронов в терминальных звеньях энергетического метаболизма. Наблюдаемое угнетение глицерофосфатного механизма также может приводить к снижению потенциала восстановления клеточных мембран, в значительной степени зависящего от состояния фосфолипидного обмена, что дополнительно способствует усугублению энергетической недостаточности клеток. Сочетание же СД и СН приводит к усугублению угнетения внутриклеточного энергетического метаболизма.

После проведения базисного обследования из больных группы СД+СН были выделены 2 подгруппы (1 и 2), сопоставимые по возрастно-половому составу, основным характеристикам СН и СД, уровням активности изучавшихся ферментов энергетического метаболизма ПМЯЛ крови. Группа СД+СН1 (36 человек; 23 мужчины и 13 женщин; средний возраст 57,2±1,8 года) продолжала получать стандартную базисную терапию. Группа СД+СН2 (38 человек; 24 мужчин и 14 женщин; средний возраст 55,8±2,1 года) помимо стандартной базисной терапии получала Тиотриазолин по 200 мг 3 р./сут перорально в течение 30 дней. По окончании указанного курса лечения всем пациентам было проведено повторное определение активности исследуемых ферментов энергообмена ПМЯЛ.

Влияние тиотриазолина на состояние внутриклеточного энергетического метаболизма у пациентов с сердечной недостаточностью на фоне сахарного диабета

Через 1 мес. в подгруппе лечения Тиотриазолином наблюдалось восстановление нормальной активности α-ГФДГ (1,42±0,02 УЕА до лечения, 1,86±0,04 УЕА после; p<0,05), а также существенное повышение уровней НАД-диафоразы (1,41±0,03 УЕА до лечения, 1,73±0,05 УЕА после; p<0,05) и цитохрома С (1,39±0,02 УЕА до лечения, 2,44±0,06 УЕА после; p<0,05), которые, тем не менее, оставались несколько ниже уровня контрольной группы (рис. 1). В группе пациентов, получавших только базисную терапию, как видно из диаграммы, представленной на рисунке 1, уровни исследуемых ферментов существенно не изменились по сравнению с исходными показателями.

Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о том, что и СД, и СН ассоциируются со снижением функциональной активности ряда систем внутриклеточного энергообеспечения, в частности ингибированием глицерофосфатного шунта и функциональной недостаточности компонентов дыхательной цепи. Сочетание указанных патологий приводило к наиболее существенному торможению активности ключевых компонентов внутримитохондриальных окислительно-восстановительных процессов.

Применение Тиотриазолина, являющегося регулятором внутриклеточного энергетического метаболизма, у больных с СД и СН приводит к существенной модуляции состояния измененных звеньев внутримитохондриального процесса энергопродукции в виде восстановления нормальной активности ключевого фермента глицерофосфатного шунта – α-ГФДГ и стимуляции активности компонентов окислительно-восстановительной цепи – НАД-диафоразы и цитохрома С. Наличие у препарата указанных эффектов делает его одним из наиболее перспективных средств для использования при состояниях, сопровождающихся системным внутриклеточным энергодефицитом, наиболее типичными из которых являются СД и СН.

Выводы

1. У больных СД 2-го типа и хронической СН имеет место энергетический дисбаланс с ингибированием глицерофосфатного шунта, системы митохондриального дыхания и цитохромного транспорта электронов, наиболее выраженный при сочетании указанных патологий.

2. Использование модулятора внутриклеточного энергетического метаболизма Тиотриазолина приводит в существенному повышению активности ключевых компонентов внутримитохондриальных путей энергообразования у пациентов с хронической СН в сочетании с СД 2-го типа.


Литература
  1. Chiquette E., Chilton R. Cardiovascular disease: much more aggressive in patients with type 2 diabetes // Curr. Atheroscler. Rep. 2002. Vol. 4. P. 134–142.
  2. Schernthaner G. Cardiovascular mortality and morbidity in type 2 diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Pract. 1996. Vol. 31. P. S3–S13.
  3. Haffner S.M., Lehto S., Rönnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. P. 229–234.
  4. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность и инсулиннезависимый сахарный диабет: случайная связь или закономерность? // Тер. архив. 2003. № 10. С. 5–11.
  5. Ingwall J.S. ATP and the Heart: An overview. Norwell: MA, Kluwer Academic, 2002.
  6. Beer M., Seyfarth T., Sandstebe J. et al. Absolute concentrations of high-energy phosphate metabolites in normal, hypertrophied and failing human myocardium, measured non-invasively with 31P-SLOOP-MR spectroscopy // Am. J. Clin. Cardiol. 2002. Vol. 40. P. 1267–1274.
  7. Lopaschuk G.D. Metabolic abnormalities in the diabetic heart // Heart failure reviews. 2002. Vol. 7. P. 149–159.
  8. Young M.E., McNulty P., Taegtmeyer H. Adaptation and maladaptation of the heart in diabetes: Part II. Potential mechanisms // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 1861–1870.
  9. Rodrigues B., Cam M.C., McNeill J.H. Myocardial substrate metabolism: implications for diabetic cardiomyopathy // J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. Vol. 27. P. 169–179.
  10. Sharma S., Adrogue J.V., Golfman L. et al. Intramyocardial lipid accumulation in the failing human heart resembles the lipotoxic rat heart // FASEB J. 2004. Vol. 18. P. 1692–1700.
  11. Unger R.H. Minireview: Weapons of lean body mass destruction: the role of ectopic lipids in the metabolic syndrome // Endocrinol. 2003. Vol. 144. P. 5159–5165.
  12. Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І., Мазур І.А. та ін. // Ліки. 2001. № 5. С. 28–36.
  13. Сапеган Й.Д. // Зкспер. и клин. фармакол. 2002. № 2. С. 35–37.
  14. Беленичев И.Ф., Ганчева О.В. // Патология. 2004. Т. 1, № 1. С. 15–26.
  15. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. и др. Тиотриазолин. Львов: Наутилус, 2005. 156 с.
  16. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью: эффективность и патофизиологическое обоснование применения тиотриазолина // Медицина світу. 2004. С. 18–20.
  17. Яковлева О.А., Савченко Н.П., Стопинчук А.В., Семененко И.Ф. Влияние тиотриазолина на состояние эндотелиальной дисфункции и липидноперекисный дисбаланс при моно- и комбинированной терапии с метопрололом у больных ИБС // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя, 2002. Вип. 8. С. 245–249.
  18. Дзюба М.В. Клиническое значение параметров биологической защиты и биоэнергетики при некоронарогенных заболеваниях миокарда: Автореф. дис... канд. мед. наук. Симферополь, 1996. 18 с.
  19. Борисова М.А., Овчаренко Н.И., Спахов А.С. Новые суправитальные способы цитохимического определения активности лактатдегидрогеназы, сукцинатдегидрогеназы в клетках крови // Лаб. дело. 1975. № 12. С. 35–37.
  20. Борисова М.А., Овчаренко Н.И., Шпак С.И. Новые суправитальные способы цитохимического определения α-глицерофосфатдегидрогеназы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в клетках крови // Лаб. дело. 1983. № 5. С. 26–27.
  21. Алиев В.А. Цитохимическое определение НАД и НАД-Ф-диафораз в лейкоцитах периферической крови здоровых молодых людей // Лаб. дело. 1977. №8. С. 460–462.
  22. Hayhoe F.G.J., Quaglino D. Гематологическая цитохимия: пер. с англ. М.: Медицина, 1983. 319 с.
  23. Бутенко З.А., Глузман Д.Ф., Зак К.П. Цитохимия и электронная микроскопия клеток крови и кроветворных органов. К.: Наукова думка, 1974. 245 с.
  24. Astaldi G., Verga L. The glycogen content of the cells of lymphatic leukaemia // Acta haemat. 1957. № 17. P. 129–132.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak