Возможности антагониста кальция амлодипина (Норваск®) в лечении сердечно–сосудистых заболеваний

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 07.09.2011 стр. 1177
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Цветкова О.А. Возможности антагониста кальция амлодипина (Норваск®) в лечении сердечно–сосудистых заболеваний // РМЖ. 2011. №19. С. 1177

В настоящее время сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) называют эпидемией ХХ века, но и в начале третьего тысячелетия они продолжают оставаться угрозой для здоровья населения экономически развитых стран.

Сегодня даже трудно представить, что еще ка­ких–ни­будь 60 лет тому назад на повышенное артериальное давление (АД) врачи не обращали внимания, а лечение назначалось, как правило, только при значительной выраженности симптомов заболевания. В главе, посвященной артериальной гипертонии (АГ), в первом издании «Руководства по внутренней медицине» под редакцией Харрисона (1950) указывалось, что «специфическая лекарственная терапия вератрином, тетраэтиламмонием и другими препаратами является слишком опасной и достаточно редко эффективной, чтобы использовать ее для рутинного лечения».
Согласно данным ВОЗ 15–20% взрослого населения страдают АГ, являющейся одной из причин смертности от сердечно–сосудистых заболеваний, причиной инвалидности и связанных с ней расходов. Хорошо известно, что АГ является одним из важнейших факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и поражения сосудов мозга.
Конец ХХ в. ознаменовался интенсивным развитием представлений о патогенетических основах АГ, критическим пересмотром многих причин, механизмов и лечения этого заболевания, созданием новых классов антигипертензивных препаратов и формированием принципиально нового подхода к оценке эффективности лечения – медицины, основанной на доказательствах. Одной из самых трудных задач для врача–клинициста стал выбор оптимального препарата для лечения больного АГ. Сложность заключалась в том, что при отсутствии специальных показаний имеется несколько классов эффективных антигипертензивных средств, любой из которых может быть применен в этой ситуации.
Многочисленные завершившиеся рандомизированные исследования не обнаружили значимых преимуществ у какого–либо из 6 классов антигипертензивных препаратов в отношении выраженности снижения АД. Становится понятным то внимание, которое уделяется способности препаратов уменьшать сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность при сохранении хорошего качества жизни.
В методических рекомендациях ВОЗ/МОАГ (1999) ожидалось, что наиболее важными различиями между классами антигипертензивных средств (диуретики, b–блокаторы, антагонисты кальция (АК), a–блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента АПФ и блокаторы ангиотензивных рецепторов) являются наличие или отсутствие доказательств, полученных в рандомизированных клинических исследованиях, в которых изучалось влияние этих препаратов на уровень заболеваемости и смертности при АГ [27].
АК применяются в кардиологии более 35 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствует высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленная в крупных клинических исследованиях [1,6,14].
Основной точкой приложения препаратов данной группы на уровне клетки являются медленные кальциевые каналы, по которым ионы кальция переходят внутрь гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и сердца. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладких мышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы участвуют в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атрио–вентрикулярному узлу.
Механизм действия АК состоит в следующем: 1) умень­шение постнагрузки на сердце вследствие их периферического вазодилатирующего эффекта и снижения сопротивления системных сосудов; 2) прямое отрицательное инотропное действие на миокард (верапамил и дилтиазем); 3) улучшение перфузии миокарда при ишемии вследствие купирования и предупреждения спазма коронарных артерий и снижения их сопротивления [2,10,15].
Установлено, что вазодилатирующий эффект, вызванный АК, осуществляется не только посредством прямого действия на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, но и опосредованно, через потенцирование высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов. Этот феномен был обнаружен у большинства дигидропиридинов и исрадипина, в меньшей степени – у нифедипина и негидропиридиновых препаратов.
Первое поколение (генерация) АК – обычные таблетки: верапамил, дилтиазем, нифедипин, фелодипин, исрадипин, никардипин, нитрендипин. Второе поколение АК (модифицированного высвобождения): верапамил SR, дилтиазем CD, нифедипин ХL, фелодипин ER, исрадипин CR. Третье поколение АК (долгодействующие препараты): амлодипин, лацидипин, лерканидипин.
Препараты 2 и 3 поколения АК более активны и специфичны для определенных органов и тканей, обладают более продолжительным действием (амлодипин, нисолдипин, фелодипин и др.). К положительным свойствам этих АК относят: бо́льшую специфичность к органам и сосудистым областям, пригодность для профилактического применения, ослабление многих побочных эффектов, характерных для препаратов 1–го поколения, а также появление препаратов с новыми дополнительными свойствами, например, антиагрегатной активностью в отношении тромбоцитов (трапидил).
Препараты 3–го поколения (амлодипин) находят все большее применение в клинике. Эти препараты отличаются длительным антигипертензивным действием при минимальном влиянии на сократительную функцию миокарда и внутрисердечную проводимость [4,5,8,11].
Применение амлодипина при АГ
Вазодилатация на фоне приема амлодипина обу­словлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота (NO), который является мощным природным вазодилататором, а также усилением высвобождения брадикинина.
Гипотензивное действие амлодипина развивается постепенно, имеет дозозависимый эффект, не вызывает серьезного рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС); к действию препарата не развивается привыкание при длительном применении [1].
В крупном проспективном сравнительном клиническом исследовании ASCOТ–BPLA [12], которое проводилось у 19 257 больных АГ (АД≥160/100 мм рт.ст.) в возрасте от 40 до 79 лет среднего риска (повышенный уровень АД≥140/90 мм рт.ст. и наличие не менее трех дополнительных факторов риска), было показано преимущество режима антигипертензивной терапии на основе АК амлодипина 5–10 мг с присоединением ингибитора АПФ периндоприла 4–8 мг по сравнению с режимом на основе b–блокатора атенолола 50–100 мг с присоединением тиазидного диуретика бендрофлюметиазида в снижении риска ССЗ и сахарного диабета. Длитель¬ность наблюдения составила 5,5 года. Исcле­до­вание было завершено досрочно в связи с очевидным преимуществом терапии амлодипином и периндоприлом в отношении предупреждения не только основных ССЗ, но и достоверного снижения риска смерти от всех причин.
В исследование ACCOMPLISH [3,7] были включены 11 506 больных АГ с высоким риском развития осложнений ССЗ при наличии в анамнезе осложнений ИБС, включая инфаркт миокарда (ИМ), реваскуляризацию миокарда, а также перенесенный инсульт, нарушение функции почек, заболевание периферических артерий, гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) или сахарного диабета. Оказалось, что сочетанное применение беназеприла и амлодипина более эффективно по сравнению с сочетанным приемом беназеприла и гидрохлоротиазида для снижения частоты развития ССЗ у больных АГ с высоким риском развития таких осложнений.
В продолжительном (средний период наблюдения 4,4 года) многоцентровом сравнительном проспективном исследовании TOMHS [12], спонсированном На­цио­нальным институтом здравоохранения США, срав­ни­валась эффективность длительной терапии различными препаратами (амлодипин, эналаприл, хлорталидон, доксазозин, ацебутолол) у 903 пациентов с мягкой гипертонией (диастолическое артериальное давление (ДАД) от 90 до 99 мм рт.ст.) в течение 4 лет. Лечение считалось эффективным, если ДАД было менее 90 мм рт.ст. Результаты исследований показали, что в группе амлодипина лечение было более эффективным у 83% пациентов, в группе эналаприла – у 68%, в группе хлорталидона – 68%, плацебо – 59%.
В двойном слепом рандомизированном исследовании ELVERA [24 25] отмечено достоверное уменьшение гипертрофии ЛЖ у 166 пожилых больных (60–75 лет) с АГ и доказанной гипертрофией ЛЖ на фоне приема 5–10 мг амлодипина в течение 2 лет, сопоставимое с эффектом приема 10–20 мг ингибитора АПФ лизиноприла. Полученные данные об обратном развитии поражения миокарда, связанного с гипертрофией ЛЖ (органа–мишени АГ), могут объяснять благоприятное влияние амлодипина на риск сердечно–сосудистых осложнений (ССО).
В исследовании CAMELOT [21] сравнивали эффекты АК амлодипина и ингибитора АПФ эналаприла под контролем плацебо у пациентов ИБС с нормальным уровнем АД. Исследование было двойным слепым, рандомизированным, многоцентровым, 24–месячным и проведено у 1991 пациента с ангиографически доказанной ИБС и диастолическим АД менее 100 мм рт.ст. В группу эналаприла (20 мг/сут.) были включены 673 человека, в группу амлодипина (10 мг/сут.) – 663 человека, в группу плацебо – 655 пациентов. Основным параметром эффективности препаратов была частота ССО при приеме амлодипина по сравнению с плацебо, которые включали в себя смерть из–за заданного события, нефатальный ИМ, успешную реанимацию ССО при остановке сердца, коронарную реваскуляризацию, госпитализацию из–за стенокардии, госпитализацию из–за застойной сердечной недостаточности, фатальный и нефатальный инсульт (преходящее нарушение мозгового кровообращения) и впервые диагностированное заболевание периферических сосудов. У 274 больных с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВУЗИ) оценивали прогрессирование атеросклероза (процентное изменение объема атеросклеротических бляшек). В обобщенной выборке пациентов средний уровень АД составил 120/78 мм рт.ст. Результаты исследования были следующими: в группе плацебо через 24 мес. АД увеличилось на 0,7/0,6 мм рт.ст., а в группах с применением амлодипина и эналаприла АД снизилось на 4,8/2,5 и 4,9/2,4 мм рт.ст. соответственно (p<0,001 для обеих групп в сравнении с плацебо). ССО развились у 151 (23,1%) пациента в группе плацебо, у 110 (16,6%) получавших амлодипин (отношение риска (HR)=0,69; 95%–й доверительный интервал (ДИ) – 0,54–0,88; р=0,003), и у 136 (20,2%) пациентов, получавших эналаприл (НR=0,85; 95% ДИ – 0,67–1,07; р=0,16). Основной параметр – различие в частоте ССО между эналаприлом и амлодипином – оказался статистически незначимым. При ВУЗИ выявлена тенденция к снижению прогрессирования атеросклероза в группе с применением амлодипина по сравнению с группой плацебо (р=0,12), со значительно меньшей прогрессией в подгруппе с систолическим АД выше среднего (р=0,02). По сравнению с исходными показателями ВУЗИ показало рост бляшек в группе плацебо (р<0,001), тенденцию к прогрессированию атеросклероза в группе эналаприла (р=0,08) и отсутствие прогрессирования в группе амлодипина (р=0,031). В группе амлодипина показатель корреляционной связи (r) между снижением АД и прогрессированием атеросклероза составил 0,19 (р=0,07). При приеме амлодипина необходимость в реваскуляризации уменьшилась на 27,4%, снизилась частота госпитализаций по поводу стенокардии (на 42,2%) и частота нефатального ИМ (на 26%), а также частота инсульта или транзиторная недостаточность мозгового кровообращения (на 50,4%). Важно отметить, что улучшение клинических исходов наблюдалось на фоне адекватной гиполипидемической терапии (уровень липопротеидов). Улучшение клинических исходов наблюдалось на фоне адекватной гиполипидемической терапии (уровень липопротеидов низкой плотности составил 100 мг/дл (2,59 ммоль/л) и сопутствующей терапии ацетилсалициловой кислотой и b–блокаторами. Сделан вывод, что назначение амлодипина пациентам с ИБС и нормальным АД приводило к снижению частоты ССО. При приеме эналаприла наблюдался аналогичный, но менее выраженный и статистически не столь значимый эффект. ВУЗИ продемонстрировало замедление прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов при приеме амлодипина.
Место амлодипина в лечении ИБС
Лечение больных ИБС направлено на предупреждение смерти, инфаркта миокарда, уменьшение симптомов стенокардии и развития ишемии миокарда.
Расширяя периферические сосуды, амлодипин умень­шает постнагрузку сердца. Ввиду того, что препарат не вызывает рефлекторной тахикардии (т.к. не происходит активации симпато–адреналовой системы), потребление энергии и потребность в кислороде миокарда уменьшаются. Препарат расширяет коронарные артерии и усиливает снабжение миокарда кислородом. Антиангинальный эффект (уменьшение длительности приступов стенокардии, суточной потребности в нитроглицерине), увеличение толерантности к физической нагрузке, улучшение систолической и диастолической функции сердца, при отсутствии угнетающего влияния на синусовый и атрио–вентрикулярный узел и другие элементы проводящей системы сердца выдвигают препарат на одно из первых мест в лечении стенокардии [3,7,9]. Амлодипин расширяет основные коронарные артерии и артериолы (в т.ч. в ишемизированных участках миокарда) и предотвращает развитие спазма коронарных артерий. Таким образом, препарат улучшает снабжение миокарда кислородом при уменьшении потребности в нем, что позволяет применять его при лечении стенокардии.
В исследовании CAPE [13,18] было показано, что амлодипин, добавленный к базисной терапии пациентов со стенокардией, предупреждает ангинозные приступы и безболевую ишемию миокарда в течение 24 ч. В международное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование CAPE II [13], длившееся 8 нед., было включено 315 больных, страдающих стабильной стенокардией и получавших амлодипин (Норваск®) в дозе 5–10 мг/сут. или плацебо. 65% больных в этом исследовании до назначения амлодипина (Норваск®) уже принимали b–блокаторы. Было показано, что прием амлодипина (Норваска®) 1 раз/сут. сопровождался снижением частоты приступов стенокардии на протяжении 24 ч. При лечении амлодипином (Норваск) увеличение физической активности отметили значительно большее число больных (75%), чем при приеме плацебо (59%, р=0,003). Препарат значительно снижал частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным ЭКГ– Холтеровского мониторирования, а также частоту болевых приступов и необходимость применения короткодействующих нитратов. Из–за нежелательных явлений лечение амлодипином (Нор­васк) прекратили всего 2,0% больных, при приеме плацебо – 4,4%.
В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании CAPARES [16] у 585 больных, перенесших ангиопластику коронарных артерий, амлодипин в дозе 10 мг/сут. назначали за 2 нед. до и на протяжении 4 мес. после вмешательства. Хотя терапия амлодипином не влияла на развитие рестеноза после ангиопластики коронарных артерий (28,1% рестеноза в группе амлодипина и 28,4% в группе плацебо), она на 35% снизила суммарный риск неблагоприятных исходов, включая смерть, инфаркт миокарда, аорто–коронарное шунтирование или повторную ангиопластику. Таким образом, у пациентов со стенозирующим коронарным атеросклерозом амлодипин показал лучшие клинические результаты даже при небольшой продолжительности лечения (4 мес.), что не исключает наличия у препарата не только антиангинальных, антиишемических, но и антиремоделирующих и антиатерогенных эффектов.
В исследовании PREVENT [23] (многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое), основной целью которого была оценка влияния амлодипина (длительность лечения 3 года) на прогрессирование атеросклероза в сонных и коронарных артериях у 825 больных ИБС. Оказалось, что амлодипин достоверно замедлил развитие атеросклеротического процесса в сонных артериях по сравнению с группой плацебо. Влияние препарата на динамику поражений коронарных артерий было недостоверным по данным количественной коронарной ангиографии. При сопоставлении клинических результатов такие показатели, как общая смертность, фатальные и нефатальные ИМ, общее число всех осложнений ИБС было на 31% ниже (р=0,01), что доказывает благоприятные клинические эффекты амлодипина. Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности (61 в группе амлодипина и 88 в группе плацебо). Также при применении амлодипина наблюдалось уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в сравнении с 85 в группе плацебо) вне зависимости от применения b–блокаторов, нитратов или липидснижающей терапии. Частота ангинозных приступов уменьшилась с 85 до 60.
Амлодипин при сердечной
недостаточности (СН)
Получен благоприятный эффект амлодипина у больных хронической СН. В двойном слепом плаце­бо–кон­тролирумом исследовании PRAISE [22] показаны безопасность и эффективность амлодипина у больных АГ в сочетании с тяжелой СН. Продол­жительность исследования составила от 6 до 33 мес. (в среднем 13,6 мес.). В него было включено 1153 пациента (фракция выброса менее 30%). У 732 из них СН сочеталась с ИБС и у 421 – с неишемической кардиомиопатией. Все больные были рандомизированы в группы, получавшие плацебо или амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут. в течение 2 нед. в добавление к стандартному лечению СН; затем дозу увеличивали (при хорошей переносимости) до 10 мг/сут. Добавление амлодипина приводило к незначительному уменьшению смертности (относительный риск 0,84, 95% ДИ 0,69–1,02). Отмечено увеличение выживаемости больных с неишемической дилатационной кардиопатией. Благо­приятный эффект объяс­няется тем, что гипотензивный эффект препарата наступает медленно, он не стимулирует ни симпатическую, ни ренин–ангиотензин–альдостероновую систему, не оказывает отрицательного инотропного действия, но замедляет прогрессирование гипертрофии миокарда.
Влияние амлодипина
на прогрессирование атеросклероза сосудов
В связи с наличием ряда сообщений о возможном благоприятном влиянии антагонистов кальция на состояние эндотелия сосудов было проведено многоцентровое проспективное, рандомизированное двойное слепое, плацебо–контролируемое исследование PREVENT [23]. В ходе этого исследования оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимо–медиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. Иссле­дование проводилось на 825 пациентах с наличием подтвержденной с помощью коронарографии ИБС. Пациенты получали амлодипин в дозе 5 мг, которая при хорошей переносимости увеличивалась до 10 мг. В результате исследования не было получено достоверного различия в обеих исследуемых группах – активного лече­ния и контроля – в отношении прогрессирования атеросклеротического стенозирования коронарных сосудов. Напротив, отмечалось выраженное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия интимо–медиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля – утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция степени утолщения интимо–медиального слоя сонных артерий с частотой развития ИМ и мозгового инсульта. Также в исследовании PREVENT [23] показана хорошая переносимость препарата, что отмечалось ранее другими исследователями, при этом частота побочных реакций была сопоставима с группой плацебо (79% для амлодипина и 83% для плацебо). Дополнительное назначение ингибиторов ангиотензин–конвертирующего фермента в группе амлодипина наблюдалось в два раза реже, чем в группе плацебо.
Несомненным достоинством амлодипина является широкий спектр фармакологических эффектов, направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности – антиангинальный, гипотензивный, антиишемический. Благоприятно сказывается терапия этим препаратом и на течении атеросклероза.
Амлодипин имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов, практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость, что определяет его преимущество перед другими препаратами в клинической практике. Выгодным отличием амлодипина от более ранних антагонистов кальция считается отсутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии. Кроме того, препарат хорошо переносится больными.
Блокаторы кальциевых каналов могут применяться при вазоспастической стенокардии, сопутствующих обструктивных легочных заболеваниях. Дополнитель¬ным показанием к назначению антагонистов кальция является синдром Рейно.
Среди побочных эффектов – возможность развития отека голеней и гиперемии, что свойственно всем препаратам дигидропиридинового ряда. При внезапном прекращении приема амлодипина не наблюдается синдрома отмены.
Таким образом, амлодипин относят к числу основных препаратов при лечении АГ и стенокардии. Препа­рат достаточно эффективен и хорошо переносится больными. Антагонисты кальция дигидропиридиновой группы пролонгированного действия показаны больным стабильной стенокардией и пожилым пациентам. Дру­ги­ми благоприятными эффектами АК у больных ИБС в сочетании с АГ являются: антиатерогенный, антипролиферативный, антиагрегационный. Амлодипин при однократном приеме обеспечивает равномерный контроль АД и хорошо переносится больными. Для длительного лечения стенокардии из производных дигидропиридина рекомендуется использовать лекарственные формы АК длительного действия.
Предметом исследования в последние годы стали эффективность и безопасность длительного применения АК, а также оценка их влияния на смертность и риск наступления различных ССО (ИМ, нарушение мозгового кровообращения и др.) у больных ИБС и АГ. Длительный, регулярный прием современных препаратов АК больными АГ и стабильной стенокардией уменьшает смертность и риск ССО (в первую очередь мозговых инсультов). Препараты обладают доказанным антиатерогенным эффектом. У больных среднего возраста с мягкой АГ и без тяжелых сопутствующих заболеваний применение амлодипина в качестве препаратов 1–го ряда вполне оправдано [20].
Принципиальным является вопрос терапевтической эквивалентности дженерика оригинальному препарату: например, способность достигать целевого уровня АД при применении в тех же дозах, что и оригинальный препарат. В частности, сравнительные фармакологические исследования оригинального эналаприла и дженериков показали, что для достижения целевого АД необходима суточная доза дженерика, в 1,5–2 раза и более превышающая дозу оригинального препарата [26]. Поэтому некоторые врачи в РФ назначают пациенту заведомо большую дозу дженерика в сравнении с оригинальным препаратом. При выборе между дженериком и оригинальным препаратом нужно учитывать соотношение стоимости, эффективности и безопасности. Часто низкая цена упаковки дженерика выливается в высокую стоимость лечения: и за счет высоких доз препарата, и за счет затрат на коррекцию побочных эффектов, и за счет добавления других препаратов [17].
Оригинальный препарат амлодипина бесилата Норваск® компании Pfizer – один из наиболее часто используемых сердечно–сосудистых препаратов в мире. Он имеет доказанную эффективность при стабильной и вазоспастической стенокардии. Препарат обеспечивал выраженный дополнительный антиангинальный эффект, если терапия b–блокатором оказывалась недостаточной, что было подтверждено увеличением времени физической нагрузки до появления симптомов стенокардии [17].
В заключение следует отметить, что врачи часто сталкиваются с проблемой выбора специфического препарата в пределах одной фармакологической группы. В отсутствие сравнительных данных о частоте осложнений и смертности любое суждение о взаимозаменяемости препаратов основывается на суррогатных данных об эффективности. Поскольку эффективные дозы для достоверного уменьшения числа неблагоприятных событий могут быть определены только в ходе длительных, объемных исследований, должны быть проведены новые испытания для подтверждения этого предположения. К сожалению, небольшие и кратковременные исследования эффективности не могут служить основанием для оценки безопасности при приеме в течение длительного времени. К тому же в настоящее время имеется мало достоверных данных о безопасности дженериков в случае их длительного применения.
Многолетний опыт использования в клинической практике оригинального амлодипина (Норваск®, компания Pfizer) в РФ и за рубежом позволяет говорить о его ведущем месте при фармакотерапии АГ и ИБС и положительно оценивать его перспективы в кардиологической практике.

Литература
1. Белоусов Ю.Б., Грацианский Н.А. Клиническая фармакология амлодипина (норваска). Univers Publ, 1998.
2. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК (второй пересмотр). Москва, 2008. 40 с.
3. Добровольский А.В. Блокаторы кальциевых каналов – производные дигидропиридина в терапии заболеваний сердечно–сосудистой системы. Русский мед. журнал, 2005; т. 13, № 27: 1850–1857
4. Карпов Ю.А. Стабильная ишемическая болезнь сердца: новые исследования и перспективы клинического применения антагонистов кальция. Фарматека, 2003; № 12: 6–9.
5. Лупанов В.П. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. Русский мед. журнал, 2005; т. 13, № 19: 1282–1286.
6. Лупанов В.П. Антагонисты кальция в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца. Лечащий врач, 2006; № 9: 76–82. 1–3.
7. Полосьянц О.Б., Силина Е.Г. Амлодипин как новый взгляд на антагонисты кальция. Русский мед. журнал, 2010; т.18, № 9: 570–574.
8. Преображенский В.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин – антагонист кальция третьего поколения. Кардиология, 1998; № 2: 66–73
9. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. М.: АОЗТ Информатик, 1999. 176 с.
10. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Блокаторы кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца. Consilium med, 2004; т. 6, №5: 272– 276.
11. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. Амлодипин: обзор клинических исследований. Качест­венная клиническая практика 2002; 2: 1–8.
12. Dahlof B., Sever P.S, Poulter N.R. et al. for the ASCOT Investigatоrs. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet, 2005; 366: 895–906.
13. Detry J.M Amlodipine and the total ischemic burden: Circadian Anti–Ischemia Program in Europe (CAPE) trial. Methodology, safety and toleration. Cardiology, 1994; 85, Suppl 2: 24–30.
14. Grossman E.I.Messerli F.H. Calcium antagonists. Progress in Cardiovascular Dis 2004; vol. 47. № 1: 34–57.
15. Guidelines on the management of stable angina pectoris – executive summary. The Task Force on the Management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology (Fox K. et al.) Eur Heart J, 2006; 27: 1341–1381.
16. Jordensen B., Simonsen S., Endresen K. et al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol, 2002; 35: 592–599.
17. Laroche ML, Merle L. Generic and brand–name drugs. Are different criteria 3sufficiently taken into account before granting market authorisation? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1):48–50.
18. Lichtlen P.R., Fisher L.D. Analysis of arrhythmias in the Circadian Antiischemia Program in Europe (CAPE) study. J Cardiovasc Pharmacol 1999 33(1) 135–9.
19. Mignini F, Tomassoni D, Traini E, et al. Single–dose, randomized, crossover bioequivalence study of amlodipine maleate versus amlodipine besylate in healthy volunteers. Clin Exp Hypertens 2007;29:539–52.
20. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ, et al. Treatment of Mild Hypertension Study. Final results. JAMA 1993;270:713–24.
21. Nissen S., Tuzcu E., Libby P., et al. Влияние антигипертензивных препаратов на сердечно–сосудистые события у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормальным артериальным давлением. Рандомизированное контролируемое исследование CAMELOT. Артериальная гипертензия, 2005; № 2: 2–7.
22. Packer M. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1996 335 1107–14.
23. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. eal. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurence of clinical events. PREVENT Investigatiors. Circulation, 2000; 102: 1503–1510.
24. Terpstra W.F., May J.F., Smith A.J. et al. Long–term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial. J Hypertens, 2001; 19: 300–309.
25. Terpstra W.F., May J.F., Smith A.J. et al. Effects of amlodipine and lisinopril on intima–media thickness in previously untreated, elderly hypertensive patients (the ELVERA trial). J Hypertens, 2004; 22 (7): 1309–1316.
26. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Therapeutic equivalence of generic drugs: Letter to health practitioners, January 1998. Available at: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
27. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Orange Book – Approved drug products with therapeutic equivalence evaluations, 28th edn, 2008. Available at: http://www.fda.gov/cder/orange/obannual.pdf.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak