Возможности цитопротективной терапии в лечении ишемической болезни сердца

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №19 от 13.08.2013 стр. 953
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Оганезова Л.Г. Возможности цитопротективной терапии в лечении ишемической болезни сердца // РМЖ. 2013. №19. С. 953

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются важной проблемой здравоохранения, решение которой позволит существенно снизить смертность во всем мире. Лидирующее место по смертности среди разнообразных заболеваний сердечно-сосудистой системы занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС) [1]. Смертность от ИБС в России по сравнению со многими другими странами существенно выше: так, по сравнению с США она выше в 3 раза, а по сравнению с Японией – в 9 раз [2, 3].

Наиболее часто ИБС проявляется в виде стенокардии напряжения, которая в большинстве случаев манифестирует болевым синдромом в грудной клетке давящего или сжимающего характера. Как правило, приступ возникает внезапно и провоцируется физической нагрузкой или стрессом. Боль купируется после прекращения нагрузки или приема короткодействующих нитратов. Классической причиной развития стенокардии является наличие в коронарных артериях атеросклеротических бляшек, которые вызывают гемодинамически значимый стеноз. При этом тяжесть стенокардии зависит также от локализации и протяженности стенозов, их количества и числа пораженных артерий. Согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов (1976), стенокардия  по степени тяжести подразделяется на функциональные классы от I до IV. Для диагностики стенокардии используют методы, верифицирующие ишемию миокарда: нагрузочные тесты, в т.ч. с визуализацией левого желудочка, регистрацией ЭКГ. «Золотым стандартом» диагностики коронарного атеросклероза считается коронароангиография, к проведению которой имеются строгие показания.
Лечение ИБС стоит начинать с немедикаментозного комплекса мероприятий, включающего в себя соблюдение рационального режима физической активности, диетические рекомендации, поддержание оптимальной массы тела и отказ от вредных привычек. Что касается медикаментозной терапии стабильной стенокардии, то ее применение должно быть направлено на облегчение боли и предотвращение прогрессирования заболевания путем уменьшения числа сердечно-сосудистых осложнений. Однако главной целью в лечении больных со стабильной ИБС является снижение риска преждевременной сердечной смерти [4]. Такая терапия должна включать в себя длительный прием статинов, ацетилсалициловой кислоты и, по показаниям, прием β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или антагонистов рецепторов ангиотензина II.
В последнее время при ИБС в дополнение к стандартным классам препаратов, действие которых направлено на устранение спазма, неспецифического воспаления, снижение нагрузки на миокард за счет урежения частоты сердечных сокращений, уменьшение вероятности тромбоза (нитраты, β–адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов), что обеспечивает оптимизацию соотношения между потребностью сердечной мышцы в кислороде и его доставкой, к лечению могут быть добавлены другие препараты с различным механизмом действия (триметазидин, ивабрадин, ранолазин) [4].
Поиски принципиально новых путей в лечении ИБС в связи с пониманием сущности нарушений, происходящих в метаболизме кардиомиоцита при гипоксии, формирование новых представлений о патогенезе заболевания, описание новых адаптационных синдромов («оглушенность», гибернация и прекондиционирование миокарда) открыли возможности для нового направления воздействия на ишемизированный миокард – миокардиальной цитопротекции. Миокардиальная цитопротекция включает в себя стимуляцию внутриклеточного обмена глюкозы, а также подавление метаболизма свободных жирных кислот. Модификация метаболизма кардиомиоцитов используется для предотвращения ишемии миокарда и заключается в использовании меньшего количества кислорода на одну единицу образуемого аденозинтрифосфата (АТФ) [5].
В настоящее время имеется большое количество так называемых метаболических препаратов, или цитопротекторов. Однако наибольшей доказательной базой, в особенности при лечении стабильной стенокардии, обладает препарат триметазидин. Он улучшает метаболизм ишемизированного миокарда за счет частичного ингибирования фермента, необходимого для окисления жирных кислот – длинноцепочечной 3-кетоацил СоА-тиолазы, что приводит к частичному переключению окисления жирных кислот на окисление глюкозы и является менее кислородозатратным путем [5]. Также триметазидин увеличивает обмен фосфолипидов и их включение в мембрану, обеспечивая тем самым защиту клеточных мембран от повреждений. Таким образом, цитопротективный эффект триметазидина заключается в увеличении образования АТФ, уменьшении дефицита кислорода и защиты клеток миокарда от отрицательных последствий ишемии [6]. Триметазидин увеличивает коронарный резерв, хотя его антиангинальный эффект оказывается не за счет снижения частоты сердечных сокращений, сократимости миокарда или вазодилатации. При этом устранение или уменьшение выраженности ишемии происходит вне зависимости от причины, обусловившей проблему.
Эффективность триметазидина была подтверждена в различных рандомизированных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях, благодаря результатам которых применение данного препарата было одобрено как российскими, так и зарубежными кардиологическими обществами (Европейское и Американское) для лечения стабильной стенокардии
[4, 7, 8]. Так, в 2011 г. были опубликованы результаты метаанализа, в который были включены более 200 исследований и данные почти 20 тыс. пациентов. Было показано, что нет существенных различий в выраженности антиангинального эффекта триметазидина и других антиангинальных препаратов, включая нитраты, антагонисты кальция и относительно новые препараты, такие как ранолазин и никорандил. В другом метаанализе было показано, что триметазидин в сравнении с плацебо значительно сокращает количество приступов стенокардии, потребление нитратов и время до наступления депрессии сегмента ST при нагрузочных пробах. Антиангинальная и антиишемическая эффективность триметазидина, принимаемого в сочетании с β-адреноблокаторами, превосходит таковое действие пролонгированных нитратов и антагонистов кальция. При этом выраженность положительного эффекта триметазидина возрастает по мере увеличения продолжительности лечения [9].
Рассмотрим подробнее некоторые клинические исследования применения триметазидина при ССЗ. При анализе эффективности применения данного препарата при стабильной стенокардии напряжения в качестве дополнения к стандартной терапии антиангинальными препаратами было показано, что присоединение триметазидина при неэффективности терапии нитратами, антагонистами кальция или β-адерноблокаторами приводило к положительному антиангинальному эффекту, снижению частоты приступов стенокардии и уменьшению потребления короткодействующих нитратов
[10, 11]. Аналогичный эффект был получен и в исследовании TRIMPOL I, где у пациентов с положительной ЭКГ-пробой с физической нагрузкой без значительного эффекта от лечения пролонгированными нитратами или антагонистами кальция добавление триметазидина привело к статистически достоверному снижению частоты приступов стенокардии [12]. А в исследовании TRIMPOL II у больных стенокардией присоединение триметазидина к лечению метопрололом через 12 нед. привело к статистически достоверному (на 28,5%) увеличению продолжительности пробы с физической нагрузкой до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм или до начала возникновения приступа стенокардии на 27,4% (р<0,01) [13]. Эти данные были подтверждены и в российских исследованиях, где при помощи тестов с физической нагрузкой было также продемонстрировано положительное влияние триметазидина, назначенного в дополнение к стандартной антиангинальной терапии [14, 15].
Также имеются результаты работ, в которых напрямую сравнивается эффективность различных метаболических препаратов при лечении ИБС. Так, в исследовании César et al. было показано, что из используемых при ИБС корректоров метаболизма только триметазидин достоверно снижает частоту приступов стенокардии и в большей степени, чем другие препараты, улучшает качество жизни больных [16].
С целью определения тактики комбинированной терапии у пациентов со стабильной стенокардией проводилось проспективное рандомизированное исследо­вание ПАРАЛЛЕЛЬ, в котором пациенты лечились
β-адреноблокаторами, но после титрации доз были разделены на 2 группы. В исследовании приняли участие 903 пациента, средний возраст которых составил 61 год, среди них было 49,5% женщин. У 65,1% пациентов диагноз ИБС был верифицирован пробой с физической нагрузкой, у 16,1% − данными коронароангиографии; 49,6% пациентов ранее перенесли инфаркт миокарда. Количество приступов стенокардии на момент включения в исследование составляло в среднем 11 в неделю. Части больных к назначенной терапии был добавлен триметазидин, другим – изосорбида динитрат. Длительность наблюдения составила 3 мес. В результате было показано, что добавление триметазидина к терапии β-адреноблокаторами при длительном лечении в большей степени, чем добавление изосорбида динитрата, снижало частоту приступов стенокардии и уменьшало необходимость приема короткодействующих нитратов. Можно полагать, что длительное лечение метаболическим цитопротектором увеличивает эффективность терапии, а длительное применение пролонгированных нитратов, наоборот, способствует развитию толерантности к назначенной терапии [17]. Аналогичные результаты были получены и в российском исследовании TRIMER [18].
Другим аспектом применения триметазидина является наличие хронической сердечной недостаточности (ХСН). Предпосылками к применению триметазидина при ХСН стали такие эффекты данного препарата, как уменьшение окислительного повреждения, ингибирование воспаления и апоптоза и улучшение функции эндотелия и коронарной микроциркуляции. Так, в исследовании ПРИМА, в котором приняли участие 876 пациентов со стабильной стенокардией II–III функционального класса в возрасте от 31 до 82 лет, перенесших инфаркт миокарда не менее чем за 12 мес. до включения в исследование, была продемонстрирована положительная эффективность применения триметазидина в подгруппе больных с наличием ХСН. Пациенты были разделены на 2 группы: группа лечения триметазидином и контрольная. ХСН была диагностирована у 77% больных в группе триметазидина. В результате данного исследования было показано, что в группе триметазидина существенно уменьшились общее число больных с ХСН и тяжесть заболевания. По сравнению с контрольной группой произошло статистически достоверное уменьшение таких симптомов ХСН, как повышенная утомляемость, одышка и отеки нижних конечностей. Таким образом, лечение ХСН при помощи триметазидина может иметь свою дополнительную эффективность [19]. Схожие результаты были получены и в других работах, где дополнительное применение триметазидина при лечении пациентов c ХСН снижало частоту госпитализаций, улучшало функцию сердца, уменьшало выраженность клинических симптомов и структурное ремоделирование левого желудочка [20].
Таким образом, в клинических исследованиях было доказано, что триметазидин уменьшает выраженность ишемии миокарда при стабильной стенокардии и улучшает функцию левого желудочка при ХСН. В экспериментальных работах было подтверждено, что триметазидин обладает следующими свойствами: поддерживает энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных тканей во время ишемии; уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и изменений трансмембранного ионного потока, возникающих при ишемии; понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов в ишемизированных и реперфузированных тканях сердца; уменьшает размер повреждения миокарда, не влияя при этом на показатели гемодинамики.
После приема внутрь триметазидин быстро абсорбируется и достигает максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 5 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Триметазидин выводится в основном почками, главным образом в неизмененном виде. Период полувыведения у молодых здоровых добровольцев составляет около 7 ч, у пациентов старше 65 лет – около 12 ч. Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с клиренсом креатинина, печеночный клиренс снижается с возрастом пациента. Было показано, что у пациентов пожилого возраста при приеме суточной дозы (2 таблетки) триметазидина в 2 приема увеличение экспозиции в плазме крови не приводит к каким-либо более выраженным эффектам по сравнению с плацебо.
Препарат триметазидин является важной составляющей комплексной терапии ССЗ, в особенности стабильной стенокардии, оказывает прямое цитопротективное воздействие на ишемизированный миокард, приводящее к более рациональному использованию поступающего кислорода. Триметазидин сопоставим по антиангинальному эффекту с β-адреноблокаторами, нитратами и блокаторами кальциевых каналов.
На российском фармацевтическом рынке представлен препарат триметазидина – Предизин (фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер», Венгрия), который выгодно отличается от оригинального препарата по фармакоэкономическому профилю и сопоставим по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам с оригинальным препаратом. Препарат Предизин, выпускаемый в пролонгированной форме по 35 мг, применяется 2 р./сут и является уникальным цитопротектором с антиангинальным эффектом, может быть рекомендован широкому кругу пациентов с ССЗ.

Литература
1. Ощепкова Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2001–2006 гг. и пути по ее снижению // Кардиология. 2009. № 2. С. 62–72.
2. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M. et al. Heart disease and stroke statistics – 2011 Update: A report from the American Heart Association // Circulation. 2011. Vol. 123. Р. 18–209.
3. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В и соавт. Смертность от болезней системы кровообращения в России и в экономически развитых странах // Российский кардиологический журнал. 2005. № 2. С. 5–18.
4. Fihn S.D., Cardin J.M., Abrams J. et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/FCP/ AATS/PCNA/SCAI/SNS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 60. № 24. P. 44–164.
5. Katzung, B. Basic & clinical pharmacology // 10th Ed. McGGraw Hill. 2007.
6. Аронов Д.М., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. и др. Согласованное мнение экспертов о целесообразности использования миокардиального цитопротектора триметазидина (Предуктала МВ) в комплексной терапии больных с хроническими формами ишемической болезни сердца // Кардиосоматика. 2012. T. 3. № 2. C. 58–60.
7. ВНОК. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии. Пересмотр 2008 // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. № 7(6). Приложение 4.
8. Fox K. Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology / P. Fox [et al.] // Eur Heart J. 2006. Vol. 27. № 11. P. 1341–1381.
9. Сiapponi A., Pizarro R., Harrison J. Trimetazidine for stable angina // Cochrane Database Syst. Rev. 2005: CD003614.
10. Michaelides A.P., Spiropoulos K., Dimopoulos R. et al. Antianginal efficacy of the combination of the trimetazidine − propranolol compared with isosorbide dinitrate − propranolol in patients with stable angina // Clin Drug Invest. 1997. Vol. 13. Р. 8–14.
11. McClellan K.J., Plosker G.L. Trimetazidine. A review of its use in stable angina pectoris and other coronary conditions // Drug. 1999. Vol. 58 (1). Р. 143–157.
12. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL 1 // Cardiovasc Drugs Ther. 1999. Vol. 13 (3). Р. 217–222.
13. Szwed H., Sadowski Z., Elikowski W. et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double–blind, multicentre study (TRIMPOL II). TRIMetazidin in POLand // Eur Heart J. 2001. Vol. 22 (24). Р. 2267–2274.
14. Бутина Е.К., Кокурина Е.В., Дмитриева Н.А., Бочкарева Е.В. Сниженная чувствительность к антиишемическому эффекту пропранолола и возможность ее коррекции у больных стабильной стенокардией // Тер. архив. 2002. № 9. С. 16–21.
15. Орлова Е.М., Миронова И.Ю.. Матвеева М.А., Лупанов В.П. и др. Оценка антиангинального и антиишемического эффекта триметазидина и его влияния на перфузию миокарда у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2004. № 9. С. 23–28.
16. César L. The metabolic treatment of patients with coronary artery disease: effects on quality of life and effort angina / L. César, L. Gowdak, A. Mansur // Curr Pharm Des. 2009. Vol. 15. № 8. P. 841–849.
17. Оганов Р.Г., Глезер М.Г., Деев А.Д. (от имени участников исследования). Результаты российского исследования ПАРАЛЛЕЛЬ: ПрограммА по выявлению пациентов с неэффективной терапией β–адреноблокаторами и сРАвнитеЛьной оценке эффективности добавЛЕния к терапии триметизидина при стабиЛЬной стенокардии // Кардиология. 2007. № 3. С. 4–13.
18. Сыркин А.Л., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет. Исследование TRIMER (Trimetazidine in Elderly People) // Кардиология. 2002. № 6. С. 24–31.
19. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г. и др. Влияние терапии Предукталом МВ на течение ХСН у больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших острый инфаркт миокарда. Результаты исследования ПРИМА // Сердечная недостаточность. 2009. Т. 10. № 1. С. 34–36.
20. Zhang L., Lu Y., Jiang H. et al. Дополнительная терапия триметазидином у больных хронической сердечной недостаточностью. Метаанализ // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. № 8 (2). С. 242–250.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak