Возможности фелодипина в лечении артериальной гипертензии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 25.09.2008 стр. 1416
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Недогода С.В. Возможности фелодипина в лечении артериальной гипертензии // РМЖ. 2008. №21. С. 1416

В России в настоящее время фелодипин — представитель антагонистов кальция (АК) из подгруппы дигидропиридинов не вполне обоснованно ушел на второй план при лечении артериальной гипертензии (АГ) по сравнению с амлодипином, хотя во всем мире он продолжает прочно занимать лидирующие позиции среди большого числа антигипертензивных препаратов. Это обусловлено не только клинико–фармакологическими особенностями препарата [9,21,26], но и имеющейся в настоящее время большой доказательной базой его применения при АГ.

Представляется, что уход фелодипина в «тень» в нашей стране обусловлен двумя наиболее важными причинами. Во–первых, в России долгое время на фармацевтическом рынке отсутствовали качественные дженерики фелодипина. И, во–вторых, в последние годы завершился ряд крупных исследований по другому представителю этой группы антагонистов кальция – амлодипину, что, естественно, позволило ему оказаться в центре внимания.

В отличие от недигидропиридиновых АК — верапамила и дилтиазема — дигидропиридиновые антагонисты, в том числе и фелодипин, в незначительной степени влияют на сократимость миокарда и вообще не влияют на функцию синусового узла и атрио–вентри­ку­ляр­ную проводимость. Эти их свойства в значительной степени определяют особенности клинического применения [26]. Фелодипин является современным АК второго поколения из группы дигидропиридиновых производных. При этом фелодипин обладает сосудистой селективностью в 7–10 раз большей, чем нифедипин [26].

При пероральном приеме фелодипин быстро аб­сорбируется и максимум его концентрации наблюдается через 1 ч. Относительно низкая биодоступность (око­ло 15%) обусловлена высокой скоростью метаболизма препарата в печени. У больных циррозом печени вследствие высокой скорости пресистемной элиминации необходимо уменьшать суточную дозу препарата. Но по этой же причине при хронической почечной недостаточности необходимость в коррекции дозы фелодипина отсутствует. С белком связывается до 99% фелодипина. Период полувыведения (T1/2) фелодипина в среднем составляет около 14 часов, что гарантирует поддержание постоянного уровня его концентрации в крови. По этой же причине при его применении гораздо реже возникают побочные эффекты, типичные для короткодействующих АК. По своим фармакокинетическим параметрам (табл. 1) фелодипин «проигрывает» только амлодипину [2], а в клинических исследованиях так и не было выявлено «победителя» [4,7,16,20,22–25,28].

Гипотензивный эффект развивается через 15–45 мин. после приема внутрь и имеет дозозависимый характер, а его концентрация в плазме крови положительно коррелирует со снижением сосудистого периферического сопротивления и артериального давления (АД). В начале лечения снижение АД может сопровождаться транзиторным увеличением частоты сокращений сердца, но при длительном применении активации симпато–адреналовой системы не наблюдается [10,12,27]. Фелодипин оказывает также легкое диуретическое действие (26). Оптимальным режимом дозирования фелодипина при АГ считается его назначение по 5–10 мг 1–2 раза в сутки. Важно, что при терапии фелодипином отмечается достоверная регрессия гипертрофированного миокарда левого желудочка (ГЛЖ). После нескольких месяцев терапии уменьшается масса миокарда, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки этого желудочка (по данным эхокардиографии). Фелодипин является метаболически нейтральным препаратом, в том числе и у проблемных пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа [5,13]. После прекращения лечения фелодипином не наблюдается синдрома отмены [3].

К несомненным достоинствам фелодипина можно отнести наличие у него антиангинального эффекта [26].

Доказательная база применения фелодипина при АГ в настоящее время, безусловно, является одной из наиболее мощных.

Прежде всего необходимо вспомнить о том, что одно из основополагающих исследований в современной кардиологии HOT (Hypertension Optimal Treatment study) , в котором принимали участие 18790 пациентов, фелодипин использовался в качестве основного препарата. В этом исследовании изучали влияние степени снижения АД на риск развития сердечно–сосудистых заболеваний, а также на смертность пациентов с АГ. Результаты исследования НОТ [14] убедительно продемонстрировали, что эффективное лечение АГ может быть достигнуто при использовании фелодипина в качестве основного антигипертензивного препарата. Так, в конце исследования 78% больных продолжали принимать фелодипин в качестве основной терапии, причем только у 41% пациентов его использовали в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и у 28% – с b–адреноблокатором метопрололом. Следо­ва­тель­но, в течение около четырех лет почти у половины пациентов эффективной была антигипертензвная монотерапия, что, несомненно, весьма хороший показатель. Было показано, что хорошая антигипер­тен­зивная эф­фективность и переносимость фелодипина не зависели от возраста и сопутствующей патологии, а частота возникновения сердечно–сосудистых заболеваний и ослож­нений во время лечения, включающего фелодипин, была существенно ниже, чем в более ранних исследованиях с применением диуретика или b–адренобло­ка­тора, благодаря эффективному контролю АД в исследовании НОТ.

Исследование HOT продемонстрировало высокую эффективность комбинации фелодипина с метопрололом, иАПФ и ацетилсалициловой кислотой. Также была еще раз подтверждена целесообразность использования фелодипина при АГ у лиц пожилого возраста [8], которая ранее была показана в исследовании STOP–Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2).

К сожалению, в России практические врачи плохо ин­формированы о результатах относительно недавно за­вершившегося крупного исследования FEVER (Felo­di­pine EVEnt Reduction), хотя известнейший специалист в области АГ Prof. Alberto Zanchetti поставил его в ряд с такими исследованиями, как PROGRESS, ALLHAT и другими [17,18]. В этом рандомизированном двойном слепом плацебо–кон­тро­лируемом исследовании оценивалась возможность сни­жения риска развития сердечно–сосудистых осложнений на фелодипине или плацебо у почти 10 тыс. пациентов с АГ и с исходно высоким риском этих осложнений после того, как АД у них было существенно снижено на терапии гидрохлортиазидом в низкой дозе, а фелодипин использовался для достижения его целевого уровня.

В этом исследовании участвовали пациенты с АГ в возрасте 50–79 лет, обоих полов, с САД/ДАД <210/115 мм рт.ст., находящихся на терапии антигипертензивными препаратами или с САД 160–210 мм рт.ст. или ДАД 95–115 мм рт.ст. без антигипертензивной терапии. Пациенты 50–60 лет должны были иметь ≥2 факторов риска или клинических проявлений заболеваний, а пациенты 61–79 лет – ≥1 фактора риска или клинических проявлений заболеваний.

Основными факторами сердечно–сосудистого риска были мужской пол, курение, общий холестерин ≥240 мг/дл в течение последнего года или гиполипидемическая терапия, компенсированный СД, ГЛЖ, протеинурия и избыточная масса тела (ИМТ >27 кг/м2). К основным сердечно–сосудистыми событиям относились инфаркт миокарда, инсульт, стабильная стенокардия или клинические проявления ИБС, застойная сердечная недостаточность, нарушения периферического кровообращения и транзиторные ишемические атаки.

Сначала пациенты в течение 6 недель получали монотерапию гидрохлортиазидом (ГХТЗ) 12,5 мг в сутки (другие антигипертензивные средства были исключены у 89% пациентов, получавших ранее лечение), после чего 9800 пациентов с ДАД 90–100 мм рт.ст. и/или SBP 140–160 мм рт.ст. были рандомизированы на 2 группы: одни получали ГХТЗ плюс фелодипин 5 мг/сут., другие ГХТЗ плюс плацебо.

Добавление диуретика или других антигипертензивных средств допускалось по усмотрению врача–ис­сле­дователя. Наиболее часто назначались диуретики, иАПФ и АК, однако 66,1% пациентов в группе фелодипина и 57,7% в группе плацебо остались только на этих препаратах в течение всего периода исследования. Исследование завершилось, когда было зарегистрировано необходимое количество первичных конечных точек (400).

Среднее САД/ДАД на скрининге составляло 159/93 мм рт.ст. После 6 месяцев наблюдения среднее САД/ДАД составило 142,5/85 мм рт.ст. в группе плацебо против 137,3/82 мм рт.ст. в группе фелодипина. Эти различия в группах оставались постоянными в течение всего периода исследования для среднего снижения САД/ДАД 4/2 мм рт.ст. К концу наблюдения (60 мес.) больше пациентов из группы фелодипина + ГХТЗ достигли САД <140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст. по сравнению с группой плацебо + ГХТЗ (табл. 2).

Исследование FEVER показало, что количество ин­сультов (фатальных и нефатальных), было значительно ниже (–28%) в группе фелодипина (табл. 3). Необ­хо­ди­мо отметить, что такое снижение риска развития ин­сульта было выявлено на фоне приема диуретиков, которые считаются одними из наиболее эффективных средств в снижении риска развития инсульта.

Значительное снижение в группе фелодипина + ГХТЗ против плацебо было также выявлено во вторичных исходах кардиоваскулярных событий (–28%), всех кардиоваскулярных событий (–28%), всех кардиальных событий (–34%), общей смертности (–30%), сердечно–сосудистой смертности (–32%), коронарных событий (–32%), СН (–24%) и рака (–40%).

Все схемы лечения в исследовании хорошо переносились, хотя в группе фелодипина отмечались более частые приступы «приливов» (1,4% против 0,2%, p<0,001) и отек голеней (1,0% против 0,37%, p<0,001), но значительно реже отмечался симптом усталости (0,64% против 1,05%, p=0,037) по сравнению с группой плацебо. В двух группах не было различий в частоте возникновения головокружения, головной боли или сердцебиений.

Комментируя результаты исследования FEVER, prof. Alberto Zanchetti отметил, что даже различия в отношении САД/ДАД как 4/2 мм рт.ст. при сравнении группы антагонистов кальция против плацебо может сопровождаться дальнейшим снижением сердечно–сосудистых событий, даже у пациентов с низким кардиоваскулярным риском по сравнению с пациентами большинства последних исследований (Syst–Eur, Syst–China, HOPE, PATS, PROGRESS, ALLHAT, SCOPE, LIFE, VALUE, INVEST, EUROPA, ACTION), в которых у пациентов с АГ изначально имелся высокий риск развития сердечно–сосуди­стых осложнений. Также обращало на себя внимание значительное уменьшение частоты рака у пациентов группы фелодипина.

Представляется важным, что фелодипин продемонстрировал усиление гипотензивного эффекта и снижение частоты побочных эффектом при его сочетании с эналаприлом (Enalapril Felodipine ER Factorial Study), замедление хронических заболеваний почек у пациентов с АГ и недиабетической нефропатией при сочетании с рамиприлом (The Nephros Study), выраженное уменьшение ГЛЖ при комбинации с ирбесартаном (SILVER) и снижение АД у лиц с рефрактерной АГ, у которых терапия с использованием двух антигипертензивных средств была неэффективной (Cooperative Study Group) [6].

Сегодня несостоятельными представляются утверж­дения о том, что терапия амлодипином и другими антагонистами кальция фармакоэкономически более предпочтительна, чем лечение фелодипином [4,7,16,19, 22–25,28]. Так, после перевода 238 пациентов с 10 мг амлодипина на 10 мг фелодипина [20] наблюдалась тенденция к дальнейшему снижению АД и достоверное уменьшение числа сердечных сокращений (табл. 4). При этом сопутствующая антигипертензивная терапия не изменилась (табл. 5).

После появления в России качественного дженерика фелодипина – ФЕЛОДИПа (компании Тева) возможности уменьшения затрат на лечение существенно снижаются при том, что используется один из наиболее современных АК с большой доказательной базой и опытом клинического применения. Необходимо отметить, что по своим фармакокинетическим параметрам генерический ФЕЛОДИП практически не отличается от оригинального препарата, что подтверждено результатами рандомизированного перекрестного исследования 48 здоровых лиц. При этом отличие от оригинала по большинству фармакокинетических параметров не превышало 2% при допустимом уровне в 10%.

Таким образом, фелодипин существенно расширяет возможности моно– и комбинированной терапии с другими препаратами, прежде всего иАПФ [1,11] не только у больных, имеющих исключительно АГ, но и та­кие сопутствующие заболевания, как СД, ИБС, подагра, бронхообструктивный синдром, ХОБЛ. Кроме этого, имеются данные о высокой эффективности применения препарата для лечения АГ в педиатрической практике [15] и в профилактике нефропатии при проведении контрастных исследований [29].









Литература
1. Bainbridge A.D., Macfadyen R.J., Stark S. et al. The antihypertensive efficacy and tolerability of a low dose combination of ramipril and felodipine ER in mild to moderate essential hypertension // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1993. – Vol. 36. – P. 323–330.
2. Baranda A.B., Mueller C.A., Alonso R.M. et al. Quantitative determination of the calcium channel antagonists amlodipine, lercanidipine, nitrendipine, felodipine, and lacidipine in human plasma using liquid chromatography–tandem mass spectrometry // Ther. Drug Monit. – 2005. – Vol. 27. – P. 44–52.
3. Black H.R., Elliott W.J., Weber M.A. et al. One–year study of felodipine or placebo for stage 1 isolated systolic hypertension // Hypertension. – 2001. – Vol. 38. – P. 1118–1123.
4. Blivin S.J., Pippins J., Annis L.G., Lyons F. A comparative analysis of amlodipine and felodipine in a military outpatient population: efficacy, outcomes, and cost considerations // Mil. Med. – 2003. – Vol. 168. – P. 530–535.
5. Capewell S., Collier A., Matthews D. et al A trial of the calcium antagonist felodipine in hypertensive type 2 diabetic patients// Diabet–Med.– 1989. Vol. 6.– P. 809–12.
6. Cooperative Study Group. Felodipine vs hydralazine: a controlled trial as third line therapy in hypertension// Br J Clin Pharmacol. – 1986.– Vol. 21. P. 621–626.
7. Dimenas E, Dahlof C, Olofosson B, Wiklund I. An instrument for quantifying subjective symptoms among untreated and treated hypertensives: development and documentation// J Clin Res Pharmacoepidemiol. – 1990. –Vol. 4. P:205–17.
8. Ekbom T., Linjer E., Hedner T. et al. Cardiovascular events in elderly patients with isolated systolic hypertension. A subgroup analysis of treatment strategies in STOP–Hypertension–2 // Blood Press. – 2004. – Vol. 13. – P. 137–141.
9. Ernst ME, Dellsperger KC, Phillips BG. Comparison of amlodipine and felodipine on 24–hour ambulatory blood pressure in hypertensive patients [abstr] //Am J Hypertens. – 2001. – P.118A.
10. Ficek J., Kokot F., Chudek J. et al. Influence of antihypertensive treatment with perindopril, pindolol or felodipinon plasma leptin concentration in patients with essential hypertension // Horm. Metab. Res. – 2002. – Vol. 34. – P. 703–708.
11. Francischetti A., Ono H., Frohlich E.D. Renoprotective effects of felodipine and/or enalapril in spontaneously hypertensive rats with and without L–NAME // Hypertension. – 1998. – Vol. 31. – P. 795–801.
12. Grassi G., Seravalle G., Turri C. Short–versus long–term effects of different dihydropyridines on sympathetic and baroreflex function in hypertension // Hypertension. – 2003. – Vol. 41. – P. 558–562.
13. Hishikawa K., Luscher T. Felodipine inhibits free–radical production by cytokines and glucose in human smooth muscle cells // Hypertension. – 1998. – Vol. 32. – P. 1011–1015.
14. Jonsson B., Hansson L., Stalhammar N.O. Health economics in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study: costs and cost–effectiveness of intensive blood pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension // J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 253. – P. 472–480.
15. Kotchen T.A., Mansour G., Mansour A.J. Calcium channel blockers (felodipine) and pediatric essential hypertension // Curr. Hypertens. Rep. – 2003. – Vol. 5. – P. 484–485.
16. Krantz SR, Rase RS, Peipho RW. Retrospective analysis of formulary transition at large metropolitan HMO: nifedipine GITS to felodipine ER// J Managed Care Pharm. – 1996.–Vol.2.– P.642–6.
17. Lisheng L., Yuqing Z., Guozhang L et al. FEVER study: a trial further supporting the concept of a blood pressure–independent stroke protective effect by dihydropyridines// Journal of Hypertension. – 2006. – Vol. 24. P.1215–1216.
18. Liu L, Zhang Y, Liu G, Li W, Zhang X, Zanchetti A. The Felodipine EVEnt Reduction (FEVER) study: A randomized long–term placebo controlled trial in Chinese hypertensive patients – design and principal results// J Hypertens. – 2005. Vol. 23(suppl 2).– S118: Abstract P1.347.
19. Mamdani MM, Reisig CJ, Stevenson JG. Cost analysis of therapeutic interchange of calcium channel blockers for the treatment of hypertension: unexpected results from a conversion program// J Managed Care Pharm. – 2000. – Vol.6.–P.390–4.
20. Manzo B.A., Matalka M.S., Ravnan S.L. Evaluation of a therapeutic conversion from amlodipine to felodipine // Pharmacotherapy. – 2003. – Vol. 23. – P. 1508–1512.
21. Mayer O. Calcium channel blockers in the treatment of hypertension and ischemic coronary disease. Conflicts in their evaluation // Cas. Lek. Cesk. – 1998. – Vol. 6. – P. 216–219.
22. Menzin J., Lang K., Elliott W.J. et al. Adherence to calcium channel blocker therapy in older adults: a comparison of amlodipine and felodipine // J. Int. Med. Res. – 2004. – Vol. 32. – P. 233–239.
23. Oatis G, Stowers AD. Conversion from amlodipine to felodipine ER: did the change fulfill expectations? //Formulary.– 2000.Vol. 35.– P.435–42.
24. Ostergren J, Isaksson H, Brodin U, Schwan A, Ohman P. Effect of amlodipine versus felodipine extended release on 24–hour ambulatory blood pressure in hypertension// Am J Hypertens.– 1998.–Vol.11. – P.690–6.
25. Romito R., Pansini M.I., Perticone F. et al. Comparative effect of lercanidipine, felodipine, and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the lercanidipine in adults (LEAD) study // J. Clin. Hypertension (Greenwich). – 2003. – Vol. 5. – P. 249–253.
26. Scholze J.E. Differential therapy with calcium antagonists // Herz. – 2003. – Vol. 28. – P. 754–763.
27. Smith S.A., Mace P.J., Littler W.A. Felodipine, blood pressure, and cardiovascular reflexes in hypertensive humans // Hypertension. – 1986. – Vol. 8. – P. 1172–1178.
28. Walters J, Noel H, Folstad J, Kapadia V, White CM. Prospective evaluation of the therapeutic interchange of felodipine ER for amlodipine in patients with hypertension// Hosp Pharm.– 2000.– Vol.35. – P.48–51.
29. Wongand G. T. C., Irwin M. G. Contrast–induced Nephropathy// Br J Anaesth.– 2007.– Vol.99. P474–483.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak