В последнее время появилось много новых положительных инотропных средств с различным механизмом действия и характерным электрофизиологическим профилем. В связи с этим предложены различные классификации этих средств [1, 2], приводим более развернутую:
   I класс - позитивная инотропия связана с усилением трансмембранного тока кальция внутри кардиомиоцитов с увеличением содержания в них цАМФ в результате:
   • IA - b-адренергической стимуляции, которая активирует G-протеин аденилатциклазы (добутамин);
   • IB - ингибиции фосфодиэстеразы (ФДЭ), которая снижает скорость катаболизма цАМФ. Достоинством ингибиторов ФДЭ является сочетание положительной инотропии с вазодилатацией. Отрицательное их качество состоит в том, что они вызывают склонность к аритмиям, увеличивая этим летальность при длительном применении (амринон, милринон);
   • IC - прямой активации аденилатциклазы. Эти препараты могут удлинять продолжительность потенциала действия, при этом частота сердечного ритма обычно увеличивается (форсколин);
   • ID - модуляции кальциевых каналов L-типа. Электрофизиологические эффекты BAY-K 8644 могут быть полностью устранены под влиянием нифедипина и других дигидропиридинов.
   II класс - эти препараты различными путями усиливают внутриклеточную активность натрия.
   • IIА - торможение натрий-калиевого насоса. К этой подгруппе относятся сердечные гликозиды. Они угнетают натрий-калиевую АТФазу, повышая уровень внутриклеточного натрия, и уменьшают натрий-кальциевый обмен с повышением внутриклеточного содержания кальция. Одновременно уменьшается содержание внутриклеточного калия. Гликозиды могут разнообразно влиять на реполяризацию (укорачивать, удлинять, не менять), что зависит от их концентрации и, соответственно, от влияния на различные токи ионов, участвующих в реполяризации.
   Результат токсического электрофизиологического действия гликозидов: индукция последеполяризации и угроза развития жизненно опасных аритмий в результате перегрузки кардиомиоцитов кальцием;
   • IIВ - усиление трансмембранного притока натрия через вольтаж-чувствительные натриевые каналы. Известные препараты этой группы не применяют клинически в связи с высокой общей токсичностью, хотя некоторые обладают рядом благоприятных для кровообращения эффектов (включая вазодилатацию), например DPJ201-106.
   III класс - в отличие от предыдущих средств, которые усиливают инотропную функцию в результате повышения внутриклеточного кальция, препараты этого класса усиливают чувствительность миофиламентов к кальцию. К ним, помимо новых препаратов (левосимендан, пимобендан, сульфамазол, адибендан), относятся также кофеин и теофиллин.
   Левосимендан усиливает афинность к кальцию тропонина С. Электрофизиологически этот механизм остается бессимптомным, т.е. не вызывает изменений трансмембранного градиента ионов. Обычно эти препараты обладают и другими свойствами (т.е. "нечисто" сенситизаторы кальция), например ингибиторов ФДЭ. Однако левосимендан повышает чувствительность к кальцию в малых дозах и угнетает ФДЭ в существенно больших концентрациях.
   Вероятность возникновения аритмий при их применении считается невысокой, не исключается даже их антиаритмический эффект.
   К достоинствам сенситизаторов кальция относят их экономичность, отсутствие повышения потребности в энергии. Однако одновременно в эксперименте наблюдалось некоторое ухудшение диастолической функции. Существенно то, что сенситизаторы кальция в эксперименте сохраняют свои инотропные свойства при ишемии миокарда. Сочетание сенситизации кальция и небольшого торможения ФДЭ у левосимендана, возможно будет приводить к вазодилатации и укорочению механической систолы, что должно быть показано клинически.
   IV класс - препараты (альмокалант, веснаринон, дофетилид), удлинняющие реполяризацию, усиливающие сократимость. При этом происходит накопление кальция в миокарде. Эти препараты также часто обладают комбинированным действием (включая ингибицию ФДЭ). Несмотря на эти эффекты, веснаринон урежает сердечный ритм. По предварительным данным, веснаринон уменьшает летальность у больных сердечной недостаточностью.
   Возможны и другие механизмы усиления инотропной функции миокарда: стимуляция a-адренорецепторов, модуляция афинности кальция к обменному механизму Nа-Ca, изменение скорости освобождения кальция из саркоплазматического ретикулума. Возможно, препараты, действующие этими путями, в будущем будут доступны клиницистам.
   Таким образом, одним из важных эффектов инотропных препаратов, обусловленным перемещением электролитов и накоплением кальция в клетках, является проаритмический эффект. Негативным аспектом применения активаторов кальциевых каналов (I класс) является вазоконстрикция и повреждение ЦНС.

Сердечные гликозиды

   История применения сердечных гликозидов в лечении больных с застойной недостаточностью кровообращения начинается с 1775 г., когда Э. Дарвин (дед знаменитого Чарльза Дарвина) опубликовал две работы, в которых описал 6 случаев успешного лечения "сердечной водянки" препаратом из "свежих стеблей" наперстянки. Через 10 лет опубликовал свою знаменитую работу английский ботаник, практикующий врач W.Withering (1785 г.), который рекомендовал назначать наперстянку при лечении отеков и обосновал действие листьев этого растения на сердечную мышцу [3]. Именно с этого времени и начинается блестящая "карьера" сердечных гликозидов в терапии недостаточности кровообращения.
   В дальнейшем и из других растений (ландыш, весенний горицвет, олеандр, морской лук и др.) были выделены вещества, оказывающие на сердце действие, подобное наперстянке. В настоящее время известно более 400 сердечных гликозидов. Несмотря на такое многообразие сердечных гликозидов, обладающих различными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами, а также определенными нюансами клинического и гемодинамического действия, все они имеют сходное химическое строение, обуславливающее сходный механизм их действия, прежде всего на сердце. Несмотря на огромное количество сердечных гликозидов, основное место в терапевтической практике занимают производные шерстистой и пурпурной наперстянки, а также препараты строфанта, майского ландыша, реже - морского лука.
   Длительное время сердечные гликозиды наряду с диуретиками были единственными средствами, которые позволяли облегчить жизнь больных с застойной сердечной недостаточностью. Однако на протяжении всего времени использования сердечных гликозидов врачи "балансировали" между терапевтическим эффектом и осложнениями, вызываемыми этой группой препаратов. Создавались правила и алгоритмы лечения, и некоторые врачи достигали виртуозного мастерства при использовании гликозидов в лечении больных с застойной недостаточностью кровообращения [3, 4].
   Новые взгляды на процесс развития застойной сердечной недостаточности с учетом значимости компенсаторных механизмов, появление новых средств лечения вызвали активную дискуссию по поводу использования сердечных гликозидов при этом патологическом процессе. Под сомнение были поставлены препараты, десятками лет бывшие единственным средством лечения сердечной недостаточности. Терапия сердечными гликозидами является опасной и непредсказуемой. До недавнего времени единственной группой больных с застойной сердечной недостаточностью, у которых использование гликозидов не вызывало сомнения, было высокоэффективным и хорошо контролировалось по динамике частоты сердечных сокращений (ЧСС), оставались пациенты с мерцательной аритмией.
   В ретроспективный анализ 10 контролируемых исследований по применению дигоксина у больных с застойной сердечной недостаточностью с синусовым ритмом было включено 719 больных [5]. Ухудшение течения недостаточности кровообращения отмечено у 10% больных, леченных дигоксином, и у 30% лиц, принимавших плацебо. При применении дигоксина повышалась толерантность к физической нагрузке. В начале 90-х годов в двух рандомизированных исследованиях была подтверждена эффективность дигоксина: после отмены препарата снижалась фракция выброса (ФВ), достоверно уменьшалась толерантность к физической нагрузке [6]. Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали хорошую эффективность дигоксина у больных с застойной сердечной недостаточностью с синусовым ритмом. По завершению многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования, проводящегося в США, в которое включено более 7000 пациентов с застойной сердечной недостаточностью, будет получен окончательный ответ о целесообразности длительного назначения дигоксина у больных с синусовым ритмом.
   Наиболее пристальному вниманию в последние годы подвергается "экстракардиальное" неинотропное действие дигоксина как нейрогуморального регулятора. Способность дигоксина снижать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы вне связи с инотропным действием была показана в ряде работ [7, 8], в которых также выявлена способность дигоксина снижать активность симпатико-адреналовой системы и увеличивать плотность b₂-рецепторов лимфоцитов у больных с застойной сердечной недостаточностью. Характерно, что эффекты дигоксина как нейрогуморального медиатора, снижающего активность ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатико-адреналовой систем, предсердного натрийуретического фактора и нормализующего барорефлекторную регуляцию, не изменялись при увеличении дозы препарата с 0,2 до 0,4 мг/сут, в то время как инотропное его действие существенно возрастало. По сведениям ряда авторов [7 - 9], применение малых доз дигоксина позволило уменьшить проаритмическое действие препарата. Все эти данные позволяют рекомендовать малые дозы дигоксина (0,25 мг/сут) в лечении больных с застойной сердечной недостаточностью.
   В последнее время вновь стали появляться работы, посвященные целесообразности использования сердечных гликозидов у больных с застойной сердечной недостаточностью, как с постоянной формой мерцательной аритмии, так и с синусовым ритмом. Однако каждое применение сердечных гликозидов у конкретного больного оставалось "клиническим экспериментом" [3] и во многих случаях не удавалось избежать интоксикации и достигнуть достаточного клинического эффекта. Особенно неблагоприятным было применение препаратов у больных с выраженной дилатацией левого желудочка и синусовой тахикардией, при которой инотропное действие дигиталиса было слабым, а проаритмическое действие проявлялось уже при малых дозах и концентрациях препарата в плазме крови [4].
   Таким образом, несмотря на ряд отрицательных моментов использования сердечных гликозидов, они остаются одними из основных средств лечения сердечной недостаточности. Целесообразно использовать невысокие дозы препаратов, при которых полностью проявляется нейрогуморальное действие гликозидов и не выражено проаритмическое действие. В настоящее время имеется рекомендация Европейской рабочей группы по недостаточности кровообращения (1997 г.), в которой показана целесообразность назначения сердечных гликозидов больным с III - IV функциональным классом сердечной недостаточности по NYHA с синусовым ритмом.

Негликозидные инотропные средства

   В настоящее время наиболее изучен механизм действия препаратов двух групп - ингибиторов фермента фосфодиэстеразы (амринон, милринон, эноксимон) и стимуляторов b-рецепторов (добутамин, ибопамин, ксамотерол). Эти препараты способны усиливать сократимость миокарда в гораздо большей степени, чем гликозиды. И те, и другие увеличивают внутриклеточное содержание цАМФ за счет повышения его синтеза или уменьшения разрушения (ингибирование фосфодиэстеразы III). Накопление цАМФ сопровождается увеличением концентрации кальция в клетках, которое, в свою очередь, ведет к увеличению сократимости миокарда в систолу и скорости его расслабления в диастолу. Таким образом, b₁-адреномиметики и ингибиторы фосфодиэстеразы увеличивают инотропную функцию сердца и улучшают его диастолическую функцию, нарушение которой играет важную роль в патогенезе сердечной недостаточности. Все симпатомиметики не только влияют на b₁-адренорецепторы, но и в той или иной степени стимулируют a- и b₂-адренорецепторы, расположенные в сосудах. Преобладающая активация a-адренорецепторов приводит к сужению сосудов и повышению общего периферического сосудистого сопротивления и АД [1, 2, 8].
   Наиболее перспективным представлялось использование ингибиторов фермента фосфодиэстеразы, оказывающих одновременно инотропное и сосудорасширяющее действие и при кратковременном использовании показывающих высокую клиническую и гемодинамическую эффективность.
   В 1990 г. в США было запланировано проведение многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования PROMISE, задачей которого была оценка воздействия наиболее эффективного инотропного препарата милринона на заболеваемость и смертность больных с застойной сердечной недостаточностью. В исследование было включено 1088 больных. Результаты оказались неожиданными: несмотря на мощное инотропное действие, милринон вызывал рост общей смертности на 28%, сердечно-сосудистой на 34%, а летальность в наиболее тяжелой группе больных с застойной сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA возросла на 53%.
   Это было первое исследование, заставившее усомниться в необходимости длительного применения стимуляторов сердечного выброса при лечении застойной сердечной недостаточности. Ретроспективный метаанализ 21 рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по использованию положительных инотропных препаратов негликозидного ряда продемонстрировал достоверное увеличение смертности в 1,58 (р < 0,01), а при использовании b-стимуляторов - в 2,07 (р < 0,001) раза [8].
   Таким образом, полученные данные заставляют с осторожностью длительно применять как b₁-адреномиметики, так и ингибиторы фосфодиэстеразы в лечении больных с застойной сердечной недостаточностью. Однако эти группы препаратов можно применять короткими курсами в тяжелых случаях, при рефрактерной сердечной недостаточности, у больных с брадикардией. В ряде работ [4, 6, 7, 10] продемонстрировано положительное влияние негликозидных инотропных препаратов на течение недостаточности кровообращения, выражающееся в увеличении фракции выброса, уменьшении отеков и одышки.
   Нами была изучена клиническая эффективность ибопамина, который является неселективным допаминовым агонистом (класс IA). Под наблюдением было 35 больных с застойной сердечной недостаточностью II - III функционального класса. Длительность применения препарата была 4 нед. На фоне терапии у 14 (40%) из 35 больных отмечалось уменьшение клинических симптомов сердечной недостаточности, в том числе у 6 больных - с переходом в меньший функциональный класс. Удовлетворительная эффективность наблюдалась у 8 (23%), отсутствие клинического эффекта - у 13 (37%) больных. Обращает на себя внимание то, что наиболее отчетливый положительный эффект был у больных с исходной брадикардией. На фоне применения ибопамина наблюдалась тенденция к увеличению ЧСС на 9,6% (р > 0,05) и фракции выброса на 19,2% (р < 0,05), при этом общее периферическое сопротивление уменьшилось на 38% (p < 0,01) [10].
   Наше исследование продемонстрировало отчетливое инотропное действие ибопамина. Учитывая выраженный положительный инотропный эффект препарата, его можно рекомендовать для кратковременного применения в период декомпенсации и/или при рефрактерной сердечной недостаточности у больных с выраженной брадикардией, когда сердечные гликозиды противопоказаны.
   В настоящее время возлагаются надежды на негликозидный инотропный препарат левосимендан (класс III). Он относится к сенситизаторам кальция. Левосимендан - дериват пиридазинон-динитрала. Он связывается тропонином С кальцийзависимым образом и повышает реакцию миофибрила на кальций, меняя физиологическую реакцию взаимодействия тропонин С - тропонин J. Полагают, что препарат стабилизирует вызванные кальцием изменения конформации тропонина С, необходимые для активации сократительных белков. Левосимендан в эксперименте усиливает сократительную силу миокарда, ослабленную патологическим процессом, одновременно нормализует диастолическую функцию без изменений концетрации внутриклеточного кальция. Препарат действовал лишь при достаточно высокой концентрации внутриклеточного кальция [9, 11].
   Левосимендан не увеличивает аффинность тропонина С к кальцию и обнаруживает также дополнительную активность в качестве ингибитора ФДЭ. Улучшению сократимости миокарда благоприятствовало также накопление в кардиомиоцитах цАМФ.
   Гемодинамика при введении левосимендана в эксперименте и у людей характеризуется не только положительным инотропным эффектом, но и вазодилатацией, расширением как артериол, так и венул. На изолированном сердце кролика препарат вызывал коронародилатацию и обладал антиишемическими свойствами, и при этом дополнительно уменьшал наклонность к аритмиям [11].
   В настоящее время проводятся клинические испытания эффективности препарата как у больных с острым инфарктом миокарда с левожелудочковой недостаточностью, так и у больных с хронической недостаточностью кровообращения.
   Таким образом, за последние годы значительно расширился спектр положительных инотропных средств, благоприятное действие которых на гемодинамику при сердечной недостаточности особенно отчетливо выражено при кратковременном лечении. Однако в отличие от ингибиторов АПФ эти препараты, хотя и улучшают гемодинамику и качество жизни больных с сердечной недостаточностью, при этом обычно не влияют на продолжительность их жизни (или даже укорачивают ее).

Литература:

   1. Feldman AM. Classification of positive inotropic agents. J Am Coll Cardiol 1993;22:1223-7.
   2. Sandell E.-P, Hayha M, Antila S, еt al. Pharmacokinetics of Levosimendan in Healthy Volunteers and Patients with Congestive Heart Failure. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26(Suppl.1):57-62.
   3. Вотчал Б.Е., Слуцкий М.Е. Сердечные гликозиды. - М.: Медицина. - 1973. - 198 с.
   4. Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостаточности. - М.: Медицина. - 1985. - 208 с.
   5. Gheorghiade M, Zarowitz BJ. Review of randomized Trials of digoxin therapy in patients with chronic heart failure. Amer J Cardiol 69;48-63.
   6. Yusuf S, Teo K. Inotropic agents increase mortality in patient with congestive heart falilure. Circulation 1990;82:111-97.
   7. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности: инотропная стимуляция или разгрузка сердца? // Кардиология. - 1993. - №12. - С. 6-14.
   8. Packer M. Development of positive inotropic drugs for chronic heart failure: Where we Have gone astray? J Heart Failre 1993;1(Abstract suppl. N 337).
   9. Remme WJ. Inotropic agents for heart failure: what if digoxin increases mortality? Br Heart J 1994;72:92-9.
   10. Терещенко С.Н., Моисеев С.В., Еремина О.Ю. и др. Ибопамин, негликозидный инотропный препарат, в лечении застойной сердечной недостаточности. // Клиническая фармакология и терапия. - 1995. - № 4. - С. 38-40.
   11. Lehtonen L, Millb-Owens P, Akkila J. Safety of Levosimendan and othe calcium sensitizers. J Cardiovasc Pharm 1995;26(Suppl. 1):70-6.