Возможности оптимизации антикоагулянтной терапии Варфарином

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 29.05.2008 стр. 1532
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Козлова Т.В., Таратута Т.В. Возможности оптимизации антикоагулянтной терапии Варфарином // РМЖ. 2008. №11. С. 1532

Оральные антикоагулянты–антивитамины К (ОАК–АВК) являются краеугольным камнем современной противотромботической терапии. Доказа­тель­ные исследования показали высокую эффективность ОАК–АВК для предупреждения и лечения венозного тромбоэмболизма, профилактики системных эмболий, ассоциированных с фибрилляцией предсердий или искусственными клапанами сердца, предотвращения инсульта и повторного инфаркта миокарда.

Терапия Варфарином в период ее проведения предупреждает возможность рецидива венозного тромбоза на 90–95%, снижает риск инсульта при неклапанном мерцании предсердий на 68%; назначение ОАК–АВК после пересадки механических клапанов уменьшает возникновение системных тромбоэмболий на 75%; у больных с заболеваниями периферических артерий и у лиц с наличием значительных факторов риска оральные антикоагулянты эффективны для предупреждения острого инфаркта миокарда [2,9,22]. Применение Варфарина в адекватной дозе позволяет снизить не только частоту инсульта, но и тяжесть его клинических проявлений и смертность [10]. По данным Gage B.F. и соавт., лечение больных с фибрилляцией предсердий (ФП) ОАК–АВК может предотвратить около 40000 инсультов в год и сохранить 600 миллионов долларов [6].
Варфарин является наиболее часто применяемым антикоагулянтом данной группы лекарственных препаратов (2 млн. назначений в год в США). Количество его назначений за последние 6 лет увеличилось на 45%. При этом тщательно анализируются все взаимодействия препарата с лекарствами и пищевыми продуктами; пересмотр инструкций по его применению осуществлялся с 1954 года более 20 раз.
Тем не менее терапия, направленная на профилактику вышеуказанных тромботических осложнений, да­ле­ко не оптимальна. Несмотря на то, что для предупреждения инсульта ацетилсалициловая кислота (АСК) менее эффективна, чем Варфарин, терапия АСК продолжает занимать лидирующие позиции, а многие пациенты вообще не получают никакой терапии. Так, более половины больных, госпитализированных в стационары Франции с нарушением мозгового кровообращения по причине ФП, никогда ранее не получали ни оральных антикоагулянтов, ни АСК. Stolberger C. и соавт., опросив 1500 больных с ФП, выписанных из стационаров Австрии, констатировали, что только 26% из них получали ОАК–АВК и 31% АСК. По данным Carlson J. и соавт., 78% пациентов с инсультом и транзиторной ишемической атакой и предшествующей ФП не получали Варфарин, и только 40% больным при выписке для вторичной профилактики инсульта назначались ОАК–АВК. К причинам неадекватного применения Варфарина относятся в первую очередь страх возникновения серьезных кровотечений, необходимость по­стоянного лабораторного мониторирования, незнание врачами особенностей подбора и регулирования дозы препарата, взаимодействия с сопутствующей медикаментозной терапией и пищевыми продуктами. В клинической практике Варфарин ограниченно назначается пациентам пожилого возраста с ФП, а ведь именно данный контингент населения и относится к группе вы­со­кого риска развития инсульта. По данным Фра­мин­гем­ского исследования, риск развития ишемического кардиоэмболического инсульта у лиц, «перешагнувших» рубеж пожилого возраста, составляет: у лиц 50–59 лет – 1,5% в год, в возрасте 80–89 лет – до 23,5% [26]. Практическими врачами нередко переоценивается риск кровотечения при длительном применении ОАК–АВК. Внедрение метода контроля за терапией ОАК–АВК с помощью международного нормализованного отношения (МНО) значительно снизило частоту возникновения геморрагических осложнений.
Следует отметить, что на сегодняшний день точная регистрация эпизодов и тяжести кровотечений осложняется различными систематическими подходами к их классификации. Взятые за основу в настоящее время шкалы кровотечений клинических исследований TIMI и GUSTO [16,21] были разработаны с целью контроля за безопасностью тромболитической терапии и не всегда приемлемы для оценки длительной терапии ОАК–АВК и антитромбоцитарными препаратами. Так, Serebruany V. L. и Atar D. считают, что более половины так называемых малых кровотечений в клинических исследованиях остаются незамеченными, так как нет метода их количественной оценки. А ведь именно малые кровотечения возникают гораздо чаще при проведении терапии Варфарином, а их рецидивирующий характер нередко указывает на скрытую патологию. Авторы предложили новую классификацию кровотечений, известную как BleedScore, суть которой заключается в том, чтобы фиксировать эпизоды кровоточивости на основе балльной системы (табл. 1) [18].
Регистрация и подсчет баллов тяжести кровотечения у пациента на протяжении проводимой антикоагулянтной терапии может составить представление о склонности каждого больного к кровоточивости, так как рецидивирующие «малые» или, по классификации Serebruany V. L. и Atar D., «поверхностные» кровотечения нередко бывают предикторами более серьезных геморрагий. Будущие клинические исследования покажут преимущества и недостатки данной градации кровоточивости. Fihn SD. с соавт. для оценки факторов риска длительной антикоагулянтной терапии использовали три категории кровотечения: малые (не требующие лечения и дополнительного обследования), большие (требующие переливания не менее 2 доз крови, дополнительного обследования), жизнеугрожающие (ведущие к хирургическому/ангиографическому вмешательству, необратимым осложнениям, остановке сердца) [4]. Другие исследователи разделяют кровотечения на «малые» и «большие», при этом в категорию больших осложнений включаются фатальные или угрожающие жизни кровотечения, например, внутричерепные или ретроперитонеальные, или кровотечения с установленным снижением гемоглобина, требующие трансфузии определенного числа доз крови или госпитализации [15].
Ежегодная частота больших кровотечений (в т.ч. и у онкологических больных) на фоне лечения ОАК–АВК составляет от 0,2 до 5,2%. В их структуре частота фатальных кровотечений колеблется от 0,07 до 0,7%. Малые кровотечения возникают гораздо чаще. Среди всех пациентов, принимающих Варфарин, около 15% испытали хотя бы один эпизод небольшого кровотечения в год [12,13].
Для практикующего врача чрезвычайно важным является знание факторов, способствующих возникновению кровотечений. Частота геморрагий в первую очередь зависит от интенсивности гипокоагуляции, которую отражают показатели МНО. Результаты исследований, основанных на принципах доказательной медицины, установили, что оптимальный диапазон значений МНО на фоне терапии Варфарином должен быть в пределах от 2,0 до 3,0 [11,14]. Поддержание МНО в «терапевтическом диапазоне» является важнейшим фактором предупреждения кровотечений. Так, результаты исследования SPIRIT [8] продемонстрировали, что при каждом увеличении значений МНО на 0,5 единицы выше данного терапевтического диапазона риск геморрагического инсульта возрастает в 1,37 раза.
Данные Saour JN и соавт. убедительно доказали, что снижение средних показателей МНО у лиц с протезированными клапанами с 9,0 до 2,65 позволило предупредить более чем 50% больших кровотечений [17]. Потенциально опасным для возникновения кровотечения считается уровень МНО более 4,0. По нашим данным, 57,7% из всех зарегистрированных эпизодов кровотечений отмечались на фоне предшествующего бессимптомного повышения уровня МНО>4. При применении Варфарина ежегодная частота геморрагических осложнений является наиболее высокой в первый год лечения (в особенности в первые 6 месяцев терапии). При этом на более поздних сроках лечения геморрагические эпизоды в основном отмечаются у тех больных, у которых они имели место и раньше, т.е. в структуре пациентов с геморрагическими осложнениями по мере увеличения продолжительности приема Варфарина преобладают пациенты с рецидивами кровотечений. Следует отметить, что не все кровотечения во время лечения Варфарином являются прямым следствием антикоагулянтной терапии. Среди лиц с геморрагиями на фоне нормальных значений МНО установить очевидную причину кровотечения удалось только у 36,4% больных [1].
Независимо от средних значений МНО потенциально опасным является широкий разброс его значений от измерения к измерению [17].
Отдельно следует отметить, что у трети пациентов с кровоточивостью на фоне нормальных значений МНО и у 20% пациентов с геморрагиями при аномальном возрастании МНО причины, вызвавшие такие осложнения, связывались с допускавшимися этими больными нарушениями в режиме предписанной терапии. Очевидно, что резервом для повышения безопасности антикоагулянтной терапии является предупреждение подобных случаев. Последнее зависит исключительно от степени ответственности самих пациентов при выполнении соответствующих предписаний, позволяющих минимизировать негативные эффекты антикоагулянтной терапии.
Следует отметить, что смертность по причине геморрагических осложнений, связанных с приемом Варфа­рина, за последние 10–15 лет значительно снизилась, что связано с улучшением качества гипокоагуляции на основе контроля МНО. По мнению Fitzmaurice D.A. и соавт., «Варфарин оказывается полезным и безопасным, если проводить тщательный терапевтический мониторинг антикоагулянтного лечения подобно тому, как мониторируется уровень глюкозы у пациентов с диабетом» [5].
Помимо интенсивности и стабильности гипокоагуляции, риск геморрагических осложнений зависит от так называемых немодифицируемых факторов риска – возраста, пола больных, генетически детерминированной чувствительности к Варфарину.
Учет фактора возраста особенно важен для проведения безопасной терапии Варфарином у больных с фибрилляцией предсердий. Мета–анализ более 25 ис­следований, включающих наблюдение более чем за 13800 пациентами, убедительно доказал, что при условии строгого удержания МНО в рекомендованных пределах (от 2 до 3), тщательного амбулаторного мониторинга длительная терапия Варфарином более эффективна, чем АСК для первичной и вторичной профилактики инсульта у пациентов с ФП [23], снижая риск возникновения этого грозного осложнения на 68%.
По мнению большинства исследователей, риск кровотечений возрастает у пациентов старше 75 лет, особенно при превышении терапевтического диапазона гипокоагуляции. Результаты исследования David Garcia продемонстрировали, что средняя эффективная и безопасная доза Варфарина тесно коррелирует с возрастом и полом пациентов [7]. Так, недельная доза препарата уменьшается с возрастом на 0,4 мг в год. Независимо от возраста средняя недельная доза Варфарина у женщин меньше таковой у мужчин на 4,5 мг. Для мужчин в возрасте до 60 лет средняя суточная доза Варфарина составляет 5,4 мг, для женщин старше 80 лет – 3,1 мг.
Выявлен генный полиморфизм, который определяет различную индивидуальную чувствительность пациентов к Варфарину. Повышенную чувствительность к Варфарину следует предполагать в тех случаях, когда при приеме 2 мг Варфарина регистрируются супратерапевтические (т.е. более 3–х) показатели МНО. Иден­тифицирован полиморфизм гена CYP2C9 и выявлены аллельные варианты – CYP2C9 *2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3(Ile359Leu), которые снижают каталитическую активность фермента по сравнению с обычной – CYP2C9*1(Arg144/Ile359). Необходимая ежедневная доза Варфарина у носителей аллелей CYP2C9 *2 и CYP2C9*3 бывает существенно ниже, а терапевтический эффект достигается значительно быстрее по сравнению с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов. В российской популяции полиморфизм гена CYP2C9 выявлен у 32% больных, получавших Варфарин. Для проведения эффективной и безопасной терапии Варфа­рином у больных с генотипом CYP2C9*1/*1 начальная доза препарата должна составлять 5,0 мг/сут., с генотипом CYP2C9*1/*2 – 3,75 мг/сут., у больных с генотипом CYP2C9*1/*3 – 2,5 мг/сут. Для аценокумарола аналогичные режимы дозирования к настоящему времени еще не разработаны. Иссле­дование полиморфизма гена CYP2C9 может дать информацию о чувствительности пациента к Варфа­рину. При этом возможно выявление кандидатов как для низкой дозы Варфарина, так и более высокой. Это позволит уже с самого начала лечения определить тактику лабораторного контроля.
На антикоагулянтный эффект Варфарина оказывают влияние и т.н. модифицируемые факторы риска кровотечения – особенности питания, сопутствующие болезни, медикаментозная и гомеопатическая терапия, функциональное состояние печени, почек, сердца.
Некоторые пищевые продукты, такие как клюквенный и грейпфрутовый соки, могут потенцировать антикоагулянтное действие Варфарина за счет взаимодействия с системой цитохрома Р 450. На фоне совместного длительного приема Варфарина и некоторых растений, таких как корень имбиря, папайя, чеснок, женьшень, гинкго, ананас, куркума, красный стручковый перец и некоторые другие, возможно появление кровоточивости за счет их влияния на различные механизмы гемокоагуляции. Прямое кумариноподобное действие оказывают конский каштан (Aesculus hippocastanum), ясменник душистый (Asperula odorata), подмаренник душистый (Galium odoratum), донник белый (Melilotus albus), клевер луговой (Trifolium pratense). Напротив, продукты и растения, богатые витамином К, могут вызывать определенную резистентность к проводимой терапии Варфарином. Значи­тельные количества витамина К содержатся в листьях свеклы (Beta vulgaris), листовой и кочанной капусте (Brassica oleracea v. Acephala, Brassica oleracea v. capita), капусте брюссельской (Brassica oleracea gemmifera), брокколи (Brassica oleracea v. gemmifera) и китайской (Brassica campestris v. pekinensis), в салате–латук (Lactuca sativa), в траве пастушьей сумки (Capsella bursa–pastoris), люцерне (Medicago sativa), листьях петрушки (Petroselinum crispum), подорожника (Plantago major), шпината (Spi­nacea oleracea), водяном перце (Polygonum hydropiper), жгучей крапиве (Urtica), кукурузных рыльцах (Zea mays). Тормозит гипокоагулянтную активность Варфа­рина и коэнзим Q10 [25]. Для того, чтобы избежать значительных колебаний поступления витамина К с пищей, пациентам не следует исключать из рациона привычные продукты, а рекомендуется употреблять их, по возможности, в одном и том же количестве. Сторонникам активной гомеопатической терапии необходимо проконсультироваться с врачом–гомеопатом о последействиях сочетания Варфарина с траволечением. Алко­голь способен усиливать противотромботическое действие ОАК–АВК, снижая в печени синтез факторов свертывания. При отсутствии сопутствующих заболеваний печени потребление небольшого количества алкоголя не оказывает существенного влияния на активность ОАК–АВК.
При заболеваниях печени, тяжелой застойной сердечной недостаточности возрастает чувствительность к Варфарину вследствие сниженного синтеза факторов свертывания крови, при лихорадочных состояниях и гипертиреозе – вследствие их ускоренного метаболизма.
Наиболее частой причиной неустойчивого антикоагулянтного ответа на прием Варфарина является его взаимодействие с другими лекарственными препаратами, т.к. многие медикаменты также метаболизируются системой цитохрома Р 450. Так, сочетание Варфарина с аллопуринолом, амиодароном, метронидазолом, би­септолом и др. приводит к его замедленному метаболизму и появлению в высоких концентрациях в крови при приеме в обычных дозах, что является причиной кровоточивости. И наоборот, следствием сочетания Варфарина с барбитуратами, холестирамином, оральными контрацептивами, рифампицином, карбамазепином является его слишком быстрый метаболизм в печени и отсутствие эффекта при приеме в обычных дозах (табл. 2). К аналогичному результату приводит взаимодействие Варфарина с препаратами гормональной заместительной терапии при лечении заболеваний щитовидной железы (левотироксин и др.). Совместное применение Варфарина с АСК и нестероидными противовоспалительными препаратами является фактором риска желудочно–кишечных эрозий за счет ингибирующего действия последних на активность тромбоцитов и простагландинов [3]. В связи с этим всем больным, которые принимают Варфарин или планируется его применение, мы рекомендуем проводить периодический эндоскопический контроль состояния слизистой оболочки желудка.
Проведение инвазивных процедур на фоне лечения Варфарином является существенным фактором риска кровотечений. Знание соотношения риска ретромбозов и кровотечений поможет врачу предупредить возможные осложнения. Пациентам группы низкого риска тромбоэмболий (венозный тромбоз более чем 3 месяца назад, не осложненная системными тромбоэмболиями мерцательная аритмия) терапия Варфарином прекращается за 3–4 дня до операции с достижением значений МНО менее 1,5. Если операция сопровождается риском тромбозов – показаны кратковременно низкие дозы нефракционированного гепарина в дозе 5000 ЕД подкожно или профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов, затем возобновление терапии Варфарином.
Пациентам группы среднего риска тромбоэмболий Варфарин отменяется за 4 дня до операции и при достижении показателя МНО менее 1,5. За 2 дня до операции назначаются либо низкие дозы нефракционированного гепарина (5000 ЕД подкожно), либо профилактические дозы гепаринов низкого молекулярного веса. После операции – низкие дозы нефракционированного гепарина (или гепаринов низкого молекулярного веса) и затем Варфарин.
Пациентам группы высокого риска тромбоэмболий (венозный тромбоз менее 3 месяцев назад, рецидивы венозного тромбоза в анамнезе, протезы клапанов сердца в митральной позиции) Варфарин отменяется за 4 дня до операции с доведением показателя МНО до цифр менее 1,5. За 2 дня до операции назначаются терапевтические дозы гепарина. Гепарин отменяется за 12–24 часа до операции.
Наиболее часто возникает вопрос о тактике ведения больных, получающих Варфарин, перед стоматологическими процедурами. По данным ученых, изучавших данную проблему [19,20,24], в большинстве случаев нет необходимости в снижении дозы препарата. Напротив, существует большое число подтверждений о развитии эмболических расстройств у пациентов, у которых перед стоматологическими вмешательствами терапия Варфа­ри­ном была прекращена [24]. До проведения любой манипуляции необходимо определить значения МНО. Если показатели в пределах терапевтических значений, то процедуру можно проводить без коррекции терапии. Если значения МНО более 3,5 – нужно пропустить 1–2 при­ема препарата. Не требуют коррекции дозы Вар­фа­рина следующие стоматологические процедуры: пломбировка, установка коронки, мостов, чистка канала, снятие зубного камня, удаление одного зуба. В случаях развития местных кровотечений стоматологами применяется полоскание рта местными гемостатическими препаратами [19].
Знание врачами особенностей фармакокинетики, фармакодинамики и фармакогенетики Варфарина, регулярный контроль МНО, тесное взаимодействие с пациентом могут обеспечить эффективную и безопасную антикоагулянтную терапию. Несмотря на то, что разрабатываются новые классы антитромботических препаратов, Варфарин по–прежнему остается незаменимым стандартом предупреждения внутрисосудистого тромбообразования.





Литература
1. Козлова Т.В. Эффективность и безопасность длительной антикоагулянтной терапии Варфарином у больных с венозными тромбозами// Научно–практическая ревматология, 2005;4:53–58.
2. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. //N Engl J Med., 1995; 333:11–17.
3. Demirkan K, Stephens MA, Newman KP. et al. Response to Warfarin and Other Oral Anticoagulants: Effects of Disease States.// South Med J., 2000; 93(5):448–455.
4. Fihn SD, McDonell M, Martin D, et al. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. a multi–center study; Warfarin Optimized Outpatient Follow–up Study Group. //Ann Intern Med., 1993; 118:511–520.
5. Fitzmaurice D.A., Blan A.D., Lip G.Y.H. Bleeding risk of antithrombotic therapy.//BMJ, 2002;325:828–831.
6. Gage BF, Cardinalli AB, Owens DK. The effect of stroke and stroke prophylaxis with aspirin or warfarin on quality of life.// Arch Intern Med., 1996; 156:1829–1836.
7. Garcia D, Regan S, Crowther M, et al. Warfarin Maintenance Dosing Patterns in Clinical Practice. Implications for Safer Anticoagulation in the Elderly Population.// Chest, 2005;127:2049–2056.
8. Gorter J.W. for the Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) and European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. «Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors» Neurology// 1999;53:1319–27.
9. Hart RG, Benavente O, McBride R, et al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta–analysis.// Ann Intern Med.,1999; 131:492–501.
10. Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al. Impact of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and stroke mortality in patients with non–valvular atrial fibrillation.// N Engl J Med., 2003; 349:1019–1026.
11. Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. //Ann Intern Med., 1994;120:897–902.
12. Krauth D, Holden A, Knapic N, et al. Safety and efficacy of long–term oral anticoagulation in cancer patients. // Cancer 1987;59:983–985.
13. Levine M, Raskob G, Landefeld CS, Kearon C. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment.// Chest 1998;114:511–523.
14. Levine MN, Raskob G, Landefeld S, et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment.// Chest 2001; 119:108–121.
15. Mhairi Copland, Walker I.D., Campbell R. Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation.// Arch Inter Med.,2001;161: 24.
16. Rao AK, Pratt C, Berke A., et al. Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) trial—phase I: hemorrhagic manifestations and changes in plasma fibrinogen and the fibrinolytic system in patients treated with recombinant tissue plasminogen activator and streptokinase.// J Am Coll Cardiol., 1988;11:1–11.
17. Saour JN, Sieck JO, Mamo LAR, et al. Trial of different intensities of anticoagulation in patients with prosthetic heart valves.// N Engl J Med., 1990; 322:428–432.
18. Serebruany V L., Atar D. Assessment of bleeding events in clinical trials–proposal of a new classification. //Am J Cardiol., 2007; 99:288–290.
19. Sindet–Pedersen S, Ramstrom G, Bernvil S, et al. Hemostatic effect of tranexamic mouthwash in anticoagulant–treated patients undergoing oral surgery. //N Engl J Med., 1989; 324:840 –843.
20. Souto JC, Oliver A, Zua Zu–Jausoro I, et al. Oral surgery in anticoagulated patients without reducing the dose of oral anticoagulant: a prospective randomized study.// J Oral Maxillofac Surg 1996.; 54:27–32
21. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction.// N Engl J Med., 1993;329:673–682.
22. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low–intensity oral anticoagulation with warfarin and low–dose aspirin in the primary prevention is ischaemic heart disease in men at increased risk. //Lancet,1998;351:233–41.
23. van Walraven C, Hart RG, Singer DE, et al. Oral anticoagulants vs. aspirin in nonvalvular atrial fibrillation–an individual patient meta–analysis.// JAMA 2002; 288:2441–2448.
24. Wahl MJ. Dental surgery in anticoagulated patients. //Arch Intern Med., 1998; 158:1610 –1616.
25. Warfarin food interactions. Pharmacist’s Letter/Prescriber’s Letter 2005;21(5):210507.
26. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly: the Framingham Heart Study.// Arch Intern Med., 1987; 147:1561–1564.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak