Возможности применения эплеренона при сердечной недостаточности с позиций доказательной медицины

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Возможности применения эплеренона при сердечной недостаточности с позиций доказательной медицины

string(5) "47081"

Кардиология

7862

29 марта 2019

Ларина В.Н. 1

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

В статье в реферативной форме рассматриваются возможности коррекции отечного синдрома при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и высокой активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Освещены вопросы синтеза альдостерона, его физиологического действия и роль в развитии гиперволемии, застоя жидкости и кардиального фиброза — одного из важнейших элементов ремоделирования сердца и прогрессирования ХСН. Описаны эффекты антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР), включая уменьшение интерстициального и периваскулярного фиброза и патологического ремоделирования миокарда, гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), улучшение эндотелиальной функции. Представлены результаты рандомизированных клинических исследований (EPHESUS и EMPHASIS-HF) по изучению высокоселективного АМКР — эплеренона и их последующий анализ. Показано, что применение эплеренона у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ и сердечной недостаточностью способствовало снижению общей смертности, сердечно-сосудистой смертности, вероятности внезапной сердечной смерти и частоты госпитализаций. Обсуждаются клинические эффекты эплеренона в сравнении с эффектами неселективного АМКР — спиронолактона, основные побочные проявления их приема и методы коррекции, а также возможности и перспективы применения эплеренона при ХСН как с низкой, так и с сохраненной фракцией выброса ЛЖ.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, систолическая дисфункция, альдостерон, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, эплеренон.

V.N. Larina

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

The article discusses opportunities for edema syndrome correction in chronic heart failure (CHF) and high activity of renin-angiotensin-aldosterone system in the abstract form. The following issues are highlighted: aldosterone synthesis, its physiological action and its role in the development of hypervolemia, fluid retention, and formation of cardiac fibrosis (one of the most important elements of cardiac remodeling and CHF progression). The mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs) effects are described, including reduction of myocardial interstitial and perivascular fibrosis and its pathological remodeling, left ventricular (LV) hypertrophy, and endothelial function improvement. The data on highly selective MRA eplerenone (EPHESUS and EMPHASIS-HF) is presented in the randomized clinical study results and their subsequent analysis. It was shown that eplerenone administration in patients with systolic LV dysfunction and heart failure contributed to a reduction in overall mortality, cardiovascular mortality, the likelihood of sudden cardiac death, and hospital admission rate. A comparison between the eplerenone clinical effects and the nonselective MRA spironolactone effects, the main adverse events of their use and correction methods, as well as the possibilities and prospects of eplerenone administration in CHF with both low and preserved LV EF are considered in this article.

Keywords: chronic heart failure, systolic dysfunction, aldosterone, mineralocorticoid receptor antagonists, eplerenone.
For citation: Larina V.N. Eplerenone administration opportunities in heart failure from the standpoint of evidence-based medicine. RMJ. Medical Review. 2019;1(II):87–92.

В статье рассмотрена возможность применения эплеренона при сердечной недостаточности с позиций доказательной медицины.

Классическими симптомами хронической сердечной недостаточности (ХСН) являются одышка, отеки, утомляемость/усталость. Задержка жидкости в организме, перегрузка объемом и формирование отечного синдрома в большинстве случаев приводят к госпитализации и летальным исходам у пациентов с ХСН (рис. 1) [1, 2].

Рис. 1. Механизмы задержки жидкости в организме при сердечной недостаточности

Рис. 1. Механизмы задержки жидкости в организме при сердечной недостаточности

Одышка является проявлением высокого давления в левом желудочке (ЛЖ), застоя крови в венозном русле малого круга кровообращения, приводящего к уменьшению газообмена в легких и раздражению дыхательного центра. Появлению одышки также способствует накопление избыточного количества жидкости в серозных полостях (брюшной, плевральной), что затрудняет экскурсию легких. У некоторых больных одышка может носить приступообразный характер, переходя в приступ удушья, особенно по ночам (пароксизмальная ночная одышка). Причинами ее возникновения служат быстрое и выраженное ухудшение сократительной функции миокарда ЛЖ, увеличение венозного притока крови к сердцу и выраженный застой в малом круге кровообращения. Одышка при наклоне туловища вперед (бендопноэ) в течение первых 30 с (обычно при снятии или надевании обуви) является проявлением увеличения венозного возврата и наполнения левых отделов сердца, правого предсердия, заклинивания легочных капилляров, особенно у лиц с исходно высоким давлением наполнения камер сердца [3, 4].
Наряду с одышкой нередко больных c ХСН беспокоит непродуктивный кашель, возникающий в горизонтальном положении, в основном в ночное время или после физической нагрузки. Его возникновение объясняется длительным застоем крови в легких, отеком слизистой оболочки бронхов и раздражением соответствующих кашлевых рецепторов. Периферические отеки на ранних этапах заболевания локализуются в области стоп, лодыжек и появляются во второй половине дня после продолжительного пребывания в вертикальном положении, а по мере прогрессирования ХСН распространяются на область голеней, бедер, поясницы, крестца, увеличиваясь к вечеру.

Возможности коррекции отечного синдрома

С целью облегчения симптомов и снижения выраженности признаков застоя жидкости согласно отечественным и европейским рекомендациям необходимо назначать диуретики. Эти рекомендации распространяются абсолютно на все группы пациентов, независимо от фракции выброса ЛЖ (ФВЛЖ) [1, 5, 6].
При декомпенсации сердечной деятельности в комплексной диуретической терапии для увеличения диуреза и преодоления рефрактерности к тиазидным и петлевым диуретикам добавляют антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР), которые назначают в высоких дозах (150–300 мг/сут) в течение 1–3 нед. до достижения компенсации.
В период компенсации сердечной деятельности АМКР применяют в небольших дозах (12,5–50,0 мг/сут) в качестве нейрогуморальных модуляторов, которые более полно блокируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и тем самым улучшают течение заболевания и прогноз жизни больных с ХСН [1, 5, 7] (рис. 2).
Рис. 2. Локализация действия основных лекарственных препаратов на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и их эффекты.

Рис. 2. Локализация действия основных лекарственных препаратов на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и их эффекты.

Эффекты альдостерона

Альдостерон секретируется в клубочковой зоне надпочечников, стимулирует реабсорбцию натрия и экскрецию калия в почечных канальцах, что позволяет относить его к минералокортикоидным гормонам. За счет снижения перфузии почек, повышения активности ангиотензина II и адренокортикотропного гормона стимулируется высвобождение альдостерона. При ХСН уровень альдостерона в плазме крови может достигать 300 нг/дл, что в 60 раз выше показателей, наблюдаемых в норме (5–15 нг/дл) [8].
Альдостерон способствует задержке натрия и воды в организме, развитию гиперволемии и застою жидкости. К тому же альдостерон является фактором развития кардиального фиброза — одного из важнейших элементов ремоделирования сердца и прогрессирования ХСН. Эффекты альдостерона реализуются за счет модуляции экспрессии генов в клетке при связывании с минералокортикоидными рецепторами, расположенными в эпителиальных клетках канальцев почек и надпочечников, а также в неэпителиальных клетках гиппокампа, эндотелия и гладкомышечных клетках сердца. Взаимодействие альдостерона с минералокортикоидными рецепторами способствует эндотелиальной дисфункции, усилению тромбоза, снижению сосудистого комплаенса, барорецепторной функции, миокардиальному и сосудистому фиброзу [9, 10]. В эксперименте показано, что стимуляция минералокортикоидных рецепторов приводит к увеличению уровня матричного клеточного белка остеопонтина, усиливающего фиброз и диастолическую дисфункцию миокарда [11].
В последние годы все большее внимание привлекают патофизиологические механизмы, лежащие в основе ассоциации циркулирующего в крови альдостерона и концентрации липидов. Адипозная ткань стимулирует секрецию альдостерона, который, в свою очередь, опосредует дифференцировку адипоцитов, способствуя адипогенезу и воспалению [12]. Помимо этого, существуют исследования, свидетельствующие о повреждающем воздействии высокой концентрации альдостерона на функцию почек с дальнейшей протеинурией [13].
Накапливается все больше доказательств в пользу того, что альдостерон может опосредовать и усугублять повреждающее действие ангиотензина II. Поскольку ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) уменьшают концентрацию альдостерона в плазме, при их применении нередко наблюдается так называемый «эффект ускользания альдостерона» независимо от дозы иАПФ и АРА II. Возможно, что этот феномен объясняется синтезом альдостерона не только в клубочковой зоне надпочечников, но и клетками эндотелия и кардиомиоцитами, на которые не влияют эти группы лекарственных препаратов. В этой связи становится вполне очевидно, что необходима более полная блокада выработки альдостерона для уменьшения риска прогрессирования повреждения органов-мишеней у пациентов, в частности, с ХСН.

Эффекты АМКР

По данным последних исследований, АМКР уменьшают интерстициальный и периваскулярный фиброз миокарда и его патологическое ремоделирование, гипертрофию ЛЖ, оксидативный стресс и улучшают эндотелиальную функцию. Благоприятным эффектом АМКР является и снижение риска фатальных желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма, включая фибрилляцию предсердий. Возможно, этот эффект обусловлен как предотвращением гипокалиемии, так и антифибротическим действием [14].
Метаанализ 11 клинических исследований по оценке эффектов АМКР на структуру и функцию ЛЖ с участием 942 пациентов с ХСН, сохраненной ФВЛЖ и диастолической дисфункцией ЛЖ выявил значимое снижение сывороточной концентрации N-терминального пропептида общего проколлагена типа III (динамика составила -0,90 г/л, р<0,001). Аналогичное снижение концентрации С-терминального пропептида общего проколлагена типа I наблюдалось в целом по группе в обобщенном анализе (динамика составила -17,6 нг/мл, р=0,01). Спустя 6 мес. после начала лечения АМКР отмечено улучшение диастолической функции ЛЖ у пациентов, что выражалось в снижении показателя E/eʹ по сравнению с группой контроля (динамика составила -1,68, р<0,001) [15].
В другом метаанализе было подтверждено влияние АМКР на снижение частоты госпитализаций (отношение шансов 0,83) и улучшение диастолической функции ЛЖ у пациентов с ХСН и сохраненной ФВЛЖ, перенесших инфаркт миокарда [16].
Основные представители АМКР — спиронолактон и эплеренон (относятся к группе лекарственных препаратов для приема внутрь) были изучены в крупных контролируемых рандомизированных исследованиях.
Другой представитель АМКР, калия канреноат, вводится как парентерально, так и энтерально (в некоторых странах). Антиремоделирующие свойства калия канреноата оценивали у больных с легким течением ХСН после перенесенного инфаркта миокарда, но в крупных рандомизированных исследованиях этот препарат не изучали. В связи с этим калия канреноат, в отличие от спиронолактона и эплеренона, реже применяется при лечении больных с ХСН.
Представитель 3-го поколения нестероидных АМКР — финеренон в настоящее время изучается в исследовании FINESSE-HF (Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety to Eplerenone in Patients with Heart Failure) в сравнении с эплереноном у более чем 3600 пациентов с ХСН и низкой ФВЛЖ, сахарным диабетом (СД) 2 типа и/или с хронической болезнью почек [17, 18].
В настоящее время АМКР отнесены к основной группе лекарственных препаратов и применяются наряду с иАПФ и β-адреноблокаторами (БАБ) для лечения больных с ХСН II–IV функционального класса (ФК) с целью снижения риска госпитализаций и летального исхода (класс I, степень доказательности А).

Место селективного АМКР эплеренона при ХСН с низкой ФВЛЖ

В международное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование EPHESUS (Epleronone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [19], которое проводилось в 674 центрах 37 стран мира с участием 6632 пациентов (3319 — группа приема эплеренона, 3313 — группа стандартной терапии), перенесших инфаркт миокарда, c ФВЛЖ ≤40% и признаками застоя. Средний возраст 64 года, 71% — мужчины, средняя ФВЛЖ 33%, время от момента развития инфаркта миокарда 7,3 дня, средний период наблюдения за пациентами 16 мес. (от 0 до 33 мес.).
В исследование не включали пациентов с уровнем креатинина более 2,5 мг/дл или калия более 5 ммоль/л. К стандартной терапии на 3–14-е сут заболевания добавляли эплеренон в cредней суточной дозе 43 мг. Важным компонентом данного исследования было назначение исследуемого препарата на фоне оптимальной терапии, включавшей иАПФ или АРА II (87%), БАБ (75%), диуретики (60%) и, по возможности, реперфузионную терапию.
Исследование EPHESUS показало, что применение высокоселективного АМКР эплеренона у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ и ХСН после инфаркта миокарда способствовало снижению общей смертности на 15%, сердечно-сосудистой смертности на 17%, внезапной сердечной смерти на 21%. Было достигнуто снижение суммарного показателя сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых госпитализаций на 13%.
В двойном слепом рандомизированном исследовании EMPHASIS-HF [20] III фазы приняли участие 2737 больных в возрасте 55 лет и старше с ХСН II ФК (по NYHA) и ФВЛЖ не более 35%. Эплеренон рекомендовали в начальной дозе 25 мг/сут (1-я группа) с титрацией до 50 мг/сут через 4 нед. на фоне комплексной терапии с применением иАПФ, АРА II и БАБ в максимально переносимой дозе. Группу контроля составили больные, получавшие плацебо. Промежуточный анализ через 21 мес. от начала исследования показал значимое снижение летальности от сердечно-сосудистых причин и количества госпитализаций, что послужило основанием для преждевременного прекращения исследования (табл. 1).
Таблица 1. Результаты клинических исследований применения спиронолактона и эплеренона у больных с ХСН и низкой ФВЛЖ

Таблица 1. Результаты клинических исследований применения спиронолактона и эплеренона у больных с ХСН и низкой ФВЛЖ

Спиронолактон, в отличие от эплеренона, является неселективным антагонистом минералокортикоидных рецепторов (АМКР) и имеет высокую тропность к андрогенным и прогестероновым рецепторам, приводя к таким нежелательным эффектам, как гинекомастия и импотенция у мужчин, а также нарушение менструального цикла у женщин. К примеру, в исследовании RALES гинекомастия регистрировалась у 10% мужчин, принимавших спиронолактон.
Селективный АМКР эплеренон (например, препарат Эспиро) имеет большую тропность к альдостероновым рецепторам, а его аффинность к прогестероновым и андрогеновым рецепторам в 100 и 1000 раз ниже, чем у спиронолактона, в связи с чем побочные эффекты при применении этого препарата регистрируются значительно реже. Ряд препаратов, таких как кетоконазол, ритонавир, кларитромицин, эритромицин, верапамил, дигоксин, циклоспорин, а также грейпфрутовый сок могут увеличить концентрацию эплеренона в крови из-за подавления активности ферментов CYP3А4, что следует учитывать при назначении данного препарата (табл. 2).
Таблица 2. Фармакокинетические параметры антагонистов минералокортикоидных рецепторов

Таблица 2. Фармакокинетические параметры антагонистов минералокортикоидных рецепторов

Клинический эффект эплеренона объясняется благоприятными электролитными изменениями, уменьшением интерстициального фиброза миокарда, оксидативного стресса, улучшением эндотелиальной функции, снижением агрегации тромбоцитов, повышением активности металлопротеиназ и симпатоадреналовой системы. Важно иметь в виду, что альдостерон связывается не только со своими специфическими рецепторами в миокарде, макрофагах, но и с фибробластами. В результате этого взаимодействия усиливаются синтез и накопление коллагена типа III, что способствует повышению жесткости миокарда, развитию периваскулярного и интерстициального фиброза, ремоделированию миокарда и артериального русла. Ухудшение вазомоторного резерва коронарных сосудов, кровоснабжения миокарда приводит к гибели кардиомиоцитов, ускоряя процесс фиброза, диастолической и систолической дисфункции.
Раннее назначение АМКР особенно важно для пациентов с ХСН, перенесших инфаркт миокарда, т. к. АМКР обладают доказанной способностью замедлять ремоделирование миокарда ЛЖ. В этой ситуации предпочтительно применение эплеренона из-за менее выраженной вероятности возникновения побочных эффектов [21].
Наиболее частым побочным эффектом эплеренона является гиперкалиемия. По данным исследования EPHESUS, у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ после инфаркта миокарда, применявших эплеренон, гиперкалиемия (6 ммоль/л и более) выявлялась в 1,6% случаев, при этом частота гипокалиемии (3,5 ммоль/л и менее) снизилась на 4,9%.
Гиперкалиемия является наиболее частым побочным эффектом терапии блокаторами РААС, включая АМКР. Существенными факторами риска развития клинически выраженной гиперкалиемии являются расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <45 мл/мин/1,73м² и/или уровень калия >4,5 ммоль/л на фоне приема оптимальной для данной функции почек дозы диуретика [22]. В таких условиях гиперкалиемия действительно является нередким осложнением терапии блокаторами РААС и частой причиной прекращения лечения или же основанием для применения субоптимальных доз лекарственных препаратов. Ситуация осложняется тем, что именно блокаторы РААС доказали свое влияние на cнижение смертности (в частности, общей смертности на 15–30%), частоты госпитализаций и на замедление прогрессирования почечной дисфункции у пациентов с ХСН [23–25].
Не все пациенты с ХСН принимают иАПФ/АРА II и лишь около 25–45% из них принимают рекомендованные препараты в оптимальных целевых дозах, а 10% прекращают их прием. Пациенты с ХСН и низкой ФВЛЖ также не в полной мере применяют АМКР, а приверженность лечению достигает лишь 50%. По данным T. Thorvaldsen et al., в 2012 г. принимали АМКР 52% пациентов в отличие от 43% в 2002 г. (р<0,001), но, несмотря на положительную тенденцию, приверженность лечению остается недостаточной [26]. Низкая приверженность лечению объясняется развитием гиперкалиемии и сниженной функцией почек, особенно у пациентов с сопутствующим СД и хронической болезнью почек. Дополнительный анализ исследования EMPHASIS-HF показал, что АМКР, в частности эплеренон, сохраняют свою эффективность при уровне сывороточного калия до 5,5 ммоль/л. Возможно, польза терапии эплереноном перевешивает риск развития гиперкалиемии [27]. Эти данные легли в основу рекомендаций по уменьшению дозы АМКР у пациентов с СКФ<30 мл/мин/1,73 м² или уровнем калия >5,5 ммоль/л и прекращению приема АМКР при СКФ<20 мл/мин/1,73 м²или при уровне калия >6 ммоль/л [1]. Вышесказанное свидетельствует о необходимости контроля уровня калия в крови и функции почек при назначении АМКР в зависимости от клинического состояния, возраста пациента и сопутствующей патологии.
Анализ подгруппы пациентов с ХСН, низкой ФВЛЖ, II ФК (по NYHA) в исследовании EMPHASIS-HF выявил группу риска развития гиперкалиемии, которая включает пациентов в возрасте старше 75 лет с уровнем СКФ<60 мл/мин, СД и АД>123 мм рт. ст. У пациентов группы риска прием эплеренона способствовал увеличению уровня калия >5,5 ммоль/л, однако уровень калия >6,0 ммоль/л не наблюдался ни у одного из пациентов, включая госпитализированных по поводу гиперкалиемии, прекративших прием препарата из-за гиперкалиемии и госпитализированных по поводу нарушения функции почек [28]. Авторы сделали заключение, что эплеренон достаточно эффективно снижает частоту госпитализаций по поводу декомпенсированной ХСН и сердечно-сосудистой смертности не только в изучаемой популяции пациентов, но и в группе высокого риска развития гиперкалиемии.
В крупных рандомизированных исследованиях по изучению эплеренона (EPHESUS, EMPHASUS-HF) не было зарегистрировано летальных исходов в результате гиперкалиемии.
Так как эплеренон является высокоселективным АМКР, то гинекомастия возникает редко (менее чем у 1% пациентов). Согласно данным исследований EPHESUS и EMPHASIS-HF гинекомастия регистрировалась соответственно у 0,5 и у 0,7% принимавших эплеренон мужчин. Аффинность эплеренона к рецепторам андрогенов в 370 раз ниже, чем у спиронолактона, и даже при приеме высокой дозы препарат не связывается с рецепторами прогестерона и глюкокортикоидов.
При выявлении у пациента с ХСН гинекомастии следует помнить, что существует ряд заболеваний, повышающих риск ее развития, а большинство пациентов с ХСН — это коморбидные пациенты старшего возраста [29]. Инактивация стероидных гормонов происходит в основном в печени, почках и, реже, в кишечнике. Нарушение функционирования этих органов может способствовать нарушению метаболизма стероидных гормонов и повысить их концентрацию в крови. Помимо этого, повышение уровня эстрогенов может наблюдаться при приеме препаратов, содержащих эстрогены и обладающих эффектами эстрогенов или антиандрогенов: генистеина, 8-пренилнарингенина и др. Применение наркотических средств, амфетамина, противоопухолевых препаратов, блокаторов медленных кальциевых каналов, диазепама, наперстянки, хорионического гонадотропина, иАПФ, изониазида, кетоконазола, метилдопы, метронидазола, трициклических антидепрессантов также может вызвать развитие гинекомастии. Эти данные свидетельствуют в пользу выбора эплеренона у пациентов с комплексной сопутствующей патологией.

Место эплеренона при ХСН с сохраненной ФВЛЖ

Поскольку существуют доказательства высокой эффективности эплеренона у пациентов с ХСН и низкой ФВЛЖ, то закономерно возникает вопрос о возможности применения этого препарата у лиц с ХСН и сохраненной ФВЛЖ.
В современном представлении ХСН с сохраненной ФВЛЖ — это комплекс заболеваний, при котором зачастую затруднительно выделить ведущую причину прогрессирования и декомпенсации сердечной деятельности. Всевозможные факторы и заболевания могут формировать и менять клиническую картину, способствуя развитию разнообразных фенотипов.
В патогенезе ХСН с сохраненной ФВЛЖ задействовано несколько физиологических механизмов. Важная роль принадлежит системному воспалению, фиброзу и оксидативному стрессу. У многих пациентов нарушается диастолическая функция ЛЖ, повышается жесткость ЛЖ за счет увеличения отложения внеклеточного коллагена и изменения белков цитоскелета кардиомиоцитов, снижается степень релаксации миокарда и его энергетический резерв, повышается нейрогуморальная активность [30]. Поскольку альдостерон вовлечен во многие перечисленные процессы, применение эплеренона видится перспективным у этой категории пациентов, что подтверждает ряд исследований [31]. В течение 24 мес. наблюдались 303 пациента (249 мужчин) с сохраненной ФВЛЖ в возрасте 58±11 лет, у которых на 7-й день после инфаркта миокарда оценивали уровень матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9). Пациенты были разделены на 2 группы: принимавших эплеренон (n=201) в дозе 25 мг/сут и контрольную группу (n=102). Применение эплеренона не ассоциировалось с улучшением выживаемости в целом по группе (р=0,132), однако в группе пациентов с исходно более низким уровнем ММП-9 (р=0,005) прогноз был лучше, что позволило рассматривать низкий уровень ММП-9 у пациентов после инфаркта миокарда с сохраненной ФВЛЖ в качестве идентификатора той части пациентов, у которых прием эплеренона ассоциируется с благоприятным прогнозом [32–37].
Поскольку в настоящее время нет убедительных данных о высокой эффективности определенных классов лекарственных препаратов, применяемых при ХСН с сохраненной ФВЛЖ, можно надеяться, что воздействие на процесс фиброза поможет улучшить функцию кардиомиоцитов и клиническое состояние пациентов.

Заключение

Таким образом, высокая селективность эплеренона, хорошая переносимость и приверженность лечению, минимальное количество побочных эффектов, доказательная база, подтверждающая снижение частоты госпитализаций и смертности, позволяют рассматривать эплеренон (например, препарат Эспиро) в качестве препарата выбора у пациентов с ХСН, в т. ч. пациентов старшего возраста с множественной коморбидностью.
Применение эплеренона в составе комплексной терапии позволит спасти 0,5 жизни в год и 0,4 жизни — при условии высокого качества жизни, что показали результаты анализа Z. Ademi et al., которые изучили соотношение стоимости и эффективности лечения эплереноном (в сравнении с плацебо) пациентов с ХСН — участников исследования EMPHASIS-HF на протяжении 10 лет [38].

1. Ponikowski P., Anker S.D., AlHabib K.F. et al. Heart Failure: preventing disease and death worldwide. ESC Heart Fail. 2014;1:4–25. DOI: 10.1002/ehf2.12005.
2. Mullens W., Damman K., Harjola V.P. et al. The use of diuretics in heart failure with congestion — a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2019;21:137–155. DOI:10.1002/ejhf.1369.
3. Thibodeau J., Turer A., Gualano S. et al. Characterization of a novel symptom of advanced heart failure: bendopnea. JACC Heart Fail. 2014;2:24–31. DOI: 10.1016/j.jchf.2013.07.009.
4. Thibodeau J., Jenny B., Maduka J. et al. Bendopnea and risk of adverse clinical outcomes in ambulatory patients with systolic heart failure. Am Heart J. 2017;183:102–107. DOI: 10.1016/j.ahj.2016.09.011.
5. Марев В.Ю., Фомин И.В., Агев Ф.Т. и др. Клинические рекомендации ОССН — РКО — РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение. Кардиология. 2018;58(6):8–164. [Mareev V.Y., Fomin I.V., Ageev F.T. et al. Russian Heart Failure Society, Russian Society of Cardiology. Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine Guidelines for Heart failure: chronic (CHF) and acute decompensated (ADHF). Diagnosis, prevention and treatment. Cardiology. 2018;58(6):8–158 (in Russ.)]. https://doi.org/10.18087/cardio.2475.
6. Yancy C., Jessup M., Bozkurt B. et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. J of Am Coll Card. 2017;23682. DOI:10.1016/j.jacc.2017.04.025.
7. Zannad F., McMurray J., Krum H. et al. EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011;364:11–21. DOI: 10.1056/NEJMoa1009492.
8. Weber K. Aldosterone in congestive heart failure. N Engl J Med. 2001;345:1689–1697. DOI:10.1056/NEJMra000050.
9. Kassahn K., Ragan M., Funder J. Mineralocorticoid receptors: Evolutionary and pathophysiological considerations. Endocrinology. 2011;152:1883–1890. DOI.org/10.1210/en.2010–1444.
10. Chou C., Hung C., Liao C. et al. The TAIPAI Study Group; IL-6 trans-signalling contributes to aldosterone-induced cardiac fibrosis. Cardiovascular Research. 2018;114(5):690–702. DOI: 10.1093/cvr/cvy013.
11. Vizzardi E., Regazzoni V., Caretta G. et al. Mineralocorticoid receptor antagonist in heart failure: Past, present and future perspectives. IJC Heart and Vessels. 2014;3:6–14. DOI: 10.1016/j.ijchv.2014.03.005.
12. Hannich M., Wallaschofski H., Nauck M. et al. Physiological Aldosterone Concentrations Are Associated with Alterations of Lipid Metabolism: Observations from the General Population. Int J Endocrinol. 2018;2018:4128174. DOI:10.1155/2018/4128174.
13. Vaziri N.D. Disorders of lipid metabolism in nephrotic syndrome: mechanisms and consequences. Kidney International. 2016;90(1):41–52. DOI: 10.1016/j.kint.2016.02.026.
14. Danjuma M., Mukherjee I., Makaronidis J., Osula S. Converging indications of aldosterone antagonists (spironolactone and eplerenone): a narrative review of safety profiles. Curr Hypertens Rep. 2014;16:414. DOI: 10.1007/s11906-013-0414-8.
15. Pandey A., Garg S., Matulevicius S. Effect of Mineralocorticoid Receptor Antagonists on Cardiac Structure and Function in Patients With Diastolic Dysfunction and Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Meta-Analysis and Systematic Review. J Am Heart Assoc. 2015;4:e002137. DOI: 10.1161/JAHA.115.002137.
16. Chen Y., Wang H., Lu Y. et al. Effects of mineralocorticoid receptor antagonists in patients with preserved ejection fraction: a meta-analysis of randomized clinical trials. BMC Medicine. 2015;13:10. DOI: 10.1186/s12916-014-0261-8.
17. Gilpin T., Laird A. Cardiorenal medicine: challenges for the decade ahead. Br J Cardiol. 2016;23:1. DOI:10.5837/bjc.2016.005.
18. Pei H., Wang W., Zhao D. et al. The use of a novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist finerenone for the treatment of chronic heart failure: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(16):e0254. DOI: 10.1097/MD.0000000000010254.
19. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al. for the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348:1309–1321. DOI:10.1056/NEJMoa030207.
20. Collier T., Pocock S., McMurray J. et al. The impact of eplerenone at different levels of risk in patients with systolic heart failure and mild symptoms: insight from a novel risk score for prognosis derived from the EMPHASIS-HF trial. Eur. Heart. J. 2013;34:2823–2829. DOI: 10.1093/eurheartj/eht247.
21. Lainscak M., Pelliccia F., Rozano G. et al. Safety profile of mineralocorticoid receptor antagonists: Spironolactone and eplerenone. International Journal of Cardiology. 2015;200:25–29. DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.05.127.
22. Lazich I., Bakris G.L. Prediction and management of hyperkalemia across the spectrum of chronic kidney disease. Semin Nephrol. 2014;34:333–339. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2014.04.008.
23. McMurray J. Improving outcomes in heart failure: a personal perspective. Eur Heart J. 2015;36:3467–3470. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv565.
24. Burnett H., Earley A., Voors A. et al. Thirty years of evidence on the efficacy of drug treatments for chronic heart failure with reduced ejection fraction: a network meta-analysis. Circ Heart Fail. 2017;10:e003529. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003529.
25. Ko B., Bakris G. The renin-angiotensin-aldosterone system and the kidney. A.K. Singh, G.H. Williams, eds. Textbook of Nephro-Endocrinology. 2nd ed. New York: Elsevier Press. 2018. DOI: 10.1038/jhh.2014.125.
26. Thorvaldsen T., Benson L., Dahlstrom U. et al. Use of evidence-based therapy and survival in heart failure in Sweden 2003–2012. Eur J Heart Fail 2016;18:503–511. DOI: 10.1002/ejhf.496.
27. Rossignol P., Dobre D., McMurray J. et al. Incidence, determinants, and prognostic significance of hyperkalemia and worsening renal function in patients with heart failure receiving the mineralocorticoid receptor antagonist eplerenone or placebo in addition to optimal medical therapy: results from the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF). Circ Heart Fail. 2014;7:51–58. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.113.000792.
28. Eschalier R., McMurray J., Swedberg K. et al. Safety and efficacy of eplerenone in patients at high risk for hyperkalemia and/or worsening renal function: analyses of the EMPHASIS-HF Study Subgroups (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure). J Am Coll Cardiol. 2013;62:1585–1593. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.04.086.
29. Mamas M., Sperrin M., Watson M. et al. Do patients have worse outcomes in heart failure than in cancer? A primary care-based cоhort study with 10-year follow-up in Scotland. Eur J Heart Fail. 2017;19:1095–1104.
30. Borlaug B., Paulus W. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Eur Heart J. 2011;32:670–679. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq426.
31. Mach G., Ledwidge M., Watson C. et al. Natural history of markers of collagen turnover in patients with early diastolic dysfunction and impact of eplerenone. J Am Coll Cardiol. 2009;54:1674–1682. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.08.021.
32. Kampourides N., Tziakas D., Chalikias G. et al. Usefulness of matrix metalloproteinase-9 plasma levels to identify patients with preserved left ventricular systolic function after acute myocardial infarction who could benefit from eplerenone. Am J Cardiol. 2012;110:1085–1091. DOI: 10.1016/j.amjcard.2012.05.049.
33. Скворцов А.А. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда: современный взгляд на старую проблему. РМЖ. 2017;4:257–264. [Skvortsov A.A. Mineralocorticoid receptor antagonists in the treatment of patients with chronic heart failure and myocardial infarction: a modern view on the old problem. RMJ. 2017;4:257–264 (in Russ.)].
34. Овчинников А.Г. Роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов в лечении хронической сердечной недостаточности. РМЖ. 2017;20:1444–1451. [Ovchinnikov A.G. The role of angiotensin receptor blockers in the treatment of chronic heart failure. RMJ. 2017;20:1444–1451 (in Russ.)].
35. Галявич А.С. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности сегодня. РМЖ. 2014;12:867. [Galyavich A.S. Diagnosis and treatment of chronic heart failure today. RMJ. 2014;12:867 (in Russ.)].
36. Ахметзянова Э.Х., Гайнитдинова В.В., Шарафутдинова Л.А. Ведение пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохранной систолической функцией на фоне тяжелого течения ХОБЛ в фазе обострения. РМЖ. 2014;2:138. [Akhmetzyanova E.Kh., Gainitdinova V.V., Sharafutdinova L.A. Maintaining patients with chronic heart failure with intact systolic function on the background of severe COPD in the acute phase. RMJ. 2014;2:138 (in Russ.)].
37. Давыдова С.С. Петлевые диуретики и резистентная к терапии хроническая сердечная недостаточность. РМЖ. 2014;12:934. [Davydova S.S. Loop diuretics and chronic heart failure resistant to therapy. RMJ. 2014;12:934 (in Russ.)].
38. Ademi Z., Pasupathi K., Krum H., Liew D. Cost effectiveness of eplerenone in patients with chronic heart failure. Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14:209–216. DOI: 10.1007/s40256-014-0066-3.