Возможности применения ингибиторов АПФ у больных метаболическим синдромом

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 19.02.2007 стр. 272
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Маколкин В.И. Возможности применения ингибиторов АПФ у больных метаболическим синдромом // РМЖ. 2007. №4. С. 272

Частое сочетание сердечно–сосудистых заболеваний (в частности, артериальной гипертонии, а также ишемической болезни сердца) и различных метаболических расстройств давно привлекало внимание клиницистов. Так, еще в 1923 г. Kylin [1] описал сочетание АГ, гипергликемии и гиперурикемии. В последующем клиницисты не раз обращались к этой проблеме, описывая сочетание АГ и тех или иных расстройств метаболизма, однако термина, обозначавшего подобное сочетание, не было. В 1980 г. M. Henefeld и W. Leonhardt [2] предложили термин «метаболический синдром», однако подобное обозначение не сразу приобрело права гражданства. В последующем в 1988 г. в своей Бантингской лекции G. Reaven [3] говорил о синдроме «Х», имея в виду сочетание ожирения, АГ, изменений липидного и углеводного обмена, а в 1989 г. N. Caplan [4] выдвинул понятие о «смертельном квартете» (сочетание ожирения, АГ, гипертриглицеридемии и сахарного диабета 2 типа). В настоящее время термин «метаболический синдром» используется повсеместно и нет попыток изменить терминологию применительно к упоминаемой патологии.

Критерии метаболического синдрома (МС) неоднократно менялись. Достаточно упомянуть критерии ВОЗ 1999 г., критерии Европейской группы по изучению инсулинорезистентности (EGIR 1999 г.), критерии АТР III 2001 г. (Adult Treatment Panel III), модифицированные критерии АТР III (ГНИЦ профилактической кардиологии, Москва). В 2005 г. Международная диабетическая федерация (IDF) предложила критерии, принятые в настоящее время повсеместно. Согласно этим критериям диагноз МС может ставиться, если имеется абдоминальное ожирение (окружность талии у мужчин 94 см, у женщин 80 см) и любые два из четырех ниже перечисленных признаков:
• Триглицериды >155 мг/дл (1,7 ммоль/л) или же проводится гиполипидемическая терапия;
• Холестерин липопротеидов высокой плотности <39/50 мг/дл (1,03/1,29 ммоль/л) для мужчин/женщин соответственно;
• АД сист. >130 и/или АД диаст. >85 мм рт.ст.
• Уровень глюкозы в плазме >101 мг/дл (5,6 ммоль/л).
Связь МС и сахарного диабета 2 типа несомненна: при прогрессировании нарушения толерантности к глюкозе (что является составной частью МС) развивается СД 2 типа. Однако имеется некое различие между этими состояниями: МС при соответствующих лечебных мероприятиях может претерпеть обратное развитие, тогда как СД является необратимым состоянием. МС сопровождается нарушением жирового обмена, с другой стороны, выделяется «европейский вариант» МС, протекающий без ожирения (и как будто бы не укладывающийся в принятые критерии МС, но тем не менее существующий). Не следует забывать и о нарушениях липидного обмена у больных СД, а также то, что 80% больных СД 2 страдает АГ. В работе [5] приводятся подробные данные о взаимоотношениях МС и СД и делается вывод, что МС не только повышает риск развития СД, но и при наличии АГ, нарушений углеводного, липидного обмена и нарушений гемостаза приводит к повышению риска развития заболеваний сердечно–сосудистой системы. В этой связи вполне уместно предлагается новый термин – «кардиометаболический континуум» [6], по аналогии с «сердечно–сосудистым континуумом», уже получившим права гражданства.
Метаболический синдром в популяции встречается в 10–24% случаев, однако при его выявлении АГ присутствует более чем в половине случаев. В то же время вероятность развития АГ у лиц с избыточной массой тела на 50% выше, нежели у лиц с нормальной массой тела (данные Фрамингемского исследования). Сочетание АГ и метаболических нарушений несет в себе угрозу преждевременной инвалидизации и смерти от сердечно–сосудистых осложнений. Так, если при СД 2 типа без сопутствующей АГ риск развития ИБС и мозгового инсульта (МИ) повышается в 2–3 раза, хронической почечной недостаточности в 15–20 раз, полной потери зрения в 10–20 раз, то при присоединении АГ риск этих осложнений возрастает еще в 2–3 раза. Таким образом, коррекция АД становится первостепенной задачей в лечении больных МС и СД 2 типа.
Согласно современным представлениям в основе МС лежит инсулинорезистентность с последующим компенсаторным увеличением инсулина в крови (гиперинсулинемия), что вызывает повышение уровня АД посредством нескольких механизмов:
• инсулин повышает активность симпатической нервной системы (СНС);
• инсулин повышает реабсорбцию натрия и воды в проксимальных канальцах почек, что приводит к гиперволемии;
• будучи митогенным фактором, инсулин усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что сужает их просвет и приводит к повышению ОПСС;
• инсулин блокирует активность Na+–K+–АТФазы и Са2+–Mg2+–АТФазы, тем самым увеличивая внутриклеточное содержание Na+ и Са2+ и повышая чувствительность сосудов к действию вазоконстрикторов, что в еще большей степени повышает ОПСС.
Повышение ОПСС приводит к снижению почечного кровотока, что вызывает активацию ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС). РААС, по существу, играет исключительно важную роль в следующей цепи событий: повреждающие факторы ё оксидативный стресс ё эндотелиальная дисфункция ё активация РААС ё нарушение баланса оксид азота/АТ II ё усиление оксидативных реакций ё дальнейшее усугубление дисфункции эндотелия ё патологические процессы в органах–мишенях.
Связь гиперинсулинемии и повышения АД доказывалась еще и фактом большой вероятности развития АГ у здоровых лиц, имеющих гиперинсулинемию [7,8].
Несомненный вклад в прогрессирование АГ при МС вносит дисфункция эндотелия (ДЭ), развивающаяся в условиях инсулинорезистентности и выражающаяся в снижении секрекции оксида азота (NO) и повышении секреции мощнейшего вазоконстриктора – эндотелина–1. Придается также значение лептину – гормону, синтезируемому адипоцитами висцеральной жировой ткани. В настоящее время хорошо известно, что уровень лептина тесно коррелирует с величиной индекса массы тела, АД, содержанием ангиотензина и норадреналина плазмы крови.
АГ у больных МС имеет ряд особенностей, которые следует учитывать при назначении антигипертензивной терапии: отсутствие ночного снижения АД (non dippers); высокий уровень пульсового АД; АГ сопровождается тахикардией в покое; гипертрофия миокарда сопровождается концентрическим ремоделированием левого желудочка сердца; высокое ОПСС сочетается с нормальным сердечным выбросом. У больных МС с более выраженными изменениями углеводного обмена (вплоть до развития СД 2 типа) часто отмечаются поражения органов–мишеней в виде уже упоминавшегося ремоделирования левого желудочка, а также микроальбуминурии, поражения сосудов глазного дна, сниженной эластичности и увеличенной жесткости сосудов.
Нормализация АД при МС оправдана не только в связи с неблагоприятным воздействием АГ на органы–мишени, но еще и потому, что АГ, возможно, имеет прямое отношение к формированию МС (а возможно, и СД 2 типа), являясь пусковым моментом в развитии этих состояний. Антигипертензивная терапия, таким образом, может рассматриваться как патогенетическая терапия МС.
АГ у больных МС имеет ряд особенностей, которые следует учитывать при назначении антигипертензивной терапии:
• отсутствие ночного снижения АД (non dippers);
• высокий уровень пульсового АД;
• АГ сопровождается тахикардией в покое;
• гипертрофия миокарда сопровождается концентрическим ремоделированием левого желудочка сердца;
• высокое ОПСС сочетается с нормальным сердечным выбросом.
При развитии СД 2 типа часто отмечаются поражения органов–мишеней в виде уже упоминавшегося ремоделирования левого желудочка, а также микроальбуминурией, поражением сосудов глазного дна, сниженной эластичностью и увеличенной жесткостью сосудов. Целый ряд многоцентровых исследований с большой убедительностью демонстрирует целесообразность активной антигипертензивной терапии у таких больных. Было показано, что интенсивный контроль АД позволяет снизить частоту неблагоприятных исходов. Так, в исследовании SHEP [7] было показано, что при лечении 583 больных СД 2 типа диуретиками (хлорталидон) и b–адреноблокаторами (атенолол) или резерпином по сравнению с плацебо количество неблагоприятных исходов со стороны сердечно–сосудистой системы значительно снизилось. Аналогичные данные были получены при использовании антагонистов кальция в исследовании Syst–Eur [8]: так, в подгруппе пожилых лиц с СД терапия нитрендипином достоверно снижала не только риск смерти, зависящей от сердечно–сосудистых осложнений, но и вероятность развития нефатальных событий. В исследовании НОРЕ [9] у больных с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений (38%) имелся СД; ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) рамиприл достоверно уменьшал число неблагоприятных сердечно–сосудистых событий по сравнению с плацебо, достоверно снижал общую смертность и частоту микрососудистых осложнений. В исследовании НОТ [10] было показано. что наиболее низкое количество сердечно–сосудистых осложнений в группе больных, страдающих СД, было получено при наибольшем снижении АД. В исследовании ABCD [11] в группе с интенсивным снижением АД (ДАД – 75 мм рт.ст.) по сравнению с группой умеренного снижения АД (ДАД = 80–89 мм рт.ст.) общая смертность пациентов была ниже. Точно также в исследовании UKPDS [12] у больных с более «жестким» контролем АД (в среднем 144/82 мм рт.ст.) было достоверно меньше инсультов (на 44%) и сердечной недостаточности (на 66%), а также микрососудистых осложнений (на 37%), нежели в группе больных, где снижение АД было менее интенсивным (в среднем 154/87 мм рт.ст.). Все это привело к тому, что в современных международных и отечественных «Рекомендациях по диагностике, профилактике и лечению артериальной гипертонии» целевыми уровнями АД для больных СД считают значения АД не более 130/80 мм рт.ст, а при наличии протеинурии более 1 г/сут. – не выше 125/75 мм рт.ст.
Представляются весьма значимыми требования к антигипертензивному препарату у больных с МС и СД. Антигипертензивный препарат для таких больных должен отвечать определенным требованиям. Так,
• механизм их действия должен:
– уменьшать реабсорбцию Na+ и воды,
– не усиливать дисфункцию эндотелия,
– не активировать СНС;
• эффективно контролировать АД в течение суток, улучшая профиль АД;
• обеспечивать защиту органов–мишеней;
• не влиять отрицательно на липидный, углеводный, пуриновый обмены (быть метаболически нейтральным).
Такими свойствами обладают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). В настоящее время существует более 30 оригинальных иАПФ и их генериков. Совершенствование шло по пути создания препаратов с большей специфичностью к тканевому иАПФ и большей длительностью действия.
Суммируя многочисленные исследования, посвященные механизмам действия иАПФ, можно выделить несколько положений об их защитных свойствах в отношении сердечно–сосудистой системы [13].
Кардиопротективные эффекты:
• восстановление баланса между потребностью и обеспечением миокарда О2
• снижение пред– и постнагрузки левого желудочка
• уменьшение объемов и массы левого желудочка
• замедление (реверсия) ремоделирования левого желудочка
• уменьшение симпатической стимуляции
• антиаритмический эффект
Вазопротективные эффекты:
• потенциально прямой антиатерогенный эффект
• антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении гладкомышечных клеток, моноцитов, нейтрофилов
• улучшение функции эндотелия
• антитромбоцитарный эффект
• усиление эндогенного фибринолиза
• улучшение податливости артерий и их тонуса.
Нефропротективный эффект иАПФ связан со снижением внутриклубочковой гипертензии, увеличением скорости клубочковой фильтрации, уменьшением протеинурии, увеличением выделения натрия и снижением калийуреза, ростом общего диуреза [14]. В эксперименте дозы иАПФ, даже не являющиеся антигипертензивными, вызывают уменьшение внутриклубочкового матрикса, тормозят пролиферацию мезангиальных клеток и развитие склероза клубочков [15].
Многообразные органопротективные действия иАПФ дополняются также метаболическими эффектами: повышается чувствительность рецепторов к инсулину, что ведет к усилению потребления глюкозы, синтез липопротеидов высокой плотности увеличивается, тогда как синтез триглицеридов снижается и происходит усиленный распад липопротеидов очень низкой плотности.
Среди большого количества иАПФ особого внимания заслуживает лизиноприл, обладающий весьма оригинальными свойствами. Лизиноприл (Диротон®, выпускаемый фармацевтической компанией «Гедеон Рихтер») – ингибитор АПФ, спектр действия которого весьма широк, что позволяет применять его в самых различных ситуациях. Диротон – единственный гидрофильный ингибитор АПФ, не распределяющийся в жировой ткани с продолжительностью действия 24–30 ч. Эти свойства позволяют считать его препаратом выбора при лечении тучных пациентов с АГ. В этом плане большой интерес представляет многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование TROPHY [16], в котором сравнивалась эффективность 12–недельной терапии 232 больных с ожирением и АГ лизиноприлом и гидрохлортиазидом (под контролем суточного мониторирования АД). Больные с уровнем ДАД 90–109 мм рт.ст. были рандомизированы на лечение лизиноприлом (10, 20 или 40 мг 1 раз в день) и гидрохлортиазидом (12,5, 25 или 50 мг). Средний показатель индекса массы тела статистически достоверно не различался в разных группах больных. Данные СМАД показали, что лизиноприл и гидрохлортиазид эффективно снижали АД на протяжении суток по сравнению с плацебо (р<0,001). Однако отличный эффект (нормализация АД) при лечении лизиноприлом достигался чаще, чем при использовании гидрохлортиазида, кроме того, лизиноприл снижал лучше ДАД, чем гидрохлортиазид. Отмечено также, что большая часть больных (57%), принимавших лизиноприл, оставались на дозе 10 мг в течение всего периода лечения, в то время как большинству больных, получавших гидрохлортиазид (71%), необходимо было увеличение дозы до 25–50 мг в сутки (вследствие возникновения так называемого «эффекта ускользания»). Вполне естественно, что применение лизиноприла особенно оправдано также у больных с различными нарушениями углеводного обмена, в том числе в рамках метаболического синдрома.

Литература
1. Kylin E. Studien uber das Hypertonie–Hyperglykamie–Hyperurikamie syndrom. Zentralbl Inn Med 1923;44:105–127.
2. Henefeld V, Leonhardt W. Das metabolische Syndrome. Deutsch Ges Wes 1980;36:545–51.
3. Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595–1607.
4. Kaplan NM. The deadly quartet. Upper–body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. Arch Intern Med 1989;149:1514–1520.
5. Бритов А.Н., Уметов М.А. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме. Возможности антигипертензивной терапии. Русский медицинский журнал. 2005, №26, с.1713–1720.
6. Артериальная гипертензия: проблемы и решения. Международный медицинский бюллетень. 2003, №15.
7. Skarfors ET, Litbell HO, Selinus I. Risk factors for the development of hypertension: a 10–year longitudinal study in middle–aged men. J Hypertens 1991;9:217–23.
8. Lissner I, Bengtsson C, Lapidus L et al. Fasting insulin in relation to subsequent blood pressure changes and hypertension in women. Hypertension 1992;20:797–801.
9. Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitis: results of the HOPE study and Micro–Hope substudy. Lancet 2000;355:253–9.
10. Hansson L, Zanchetty A, Carrutbers Sg et al. Effect of intensive blood–pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351:1755–62.
11. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Diabetes Care 2000;23 (suppl.2):54–64.
12. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317:703–13.
13. Opie L.H.//Angiotensin Converting Enzyme Ihibitors. Third Edition.1999.
14. Hernandez D., Lacalzada J.,Salido E. Regression of left ventricular hypertrophy by lisinopril after renal transplantation.//Kidney Int., 2000; 58(2):889–897.
15. Medvedeva A.,Simonaviciene A.,Koch S. et al. Additive effect of ACE–inhibitors, A–II receptor antagonists and endotelin receptor. A specific blockers on incides of progression in renal damage model// 37 ERA–EDTA Congress Book,2000,p.169.
16. Reisin E., Weir M R, Falkner B. et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive petirnts: a multicenter placebo–controlled trial. Treatment in obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group.// Hyper. 1997; Jul. 30(1–Pt–1):140–148.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak