Возможности применения коэнзима Q10 (Кудесан) в комплексной терапии ишемической болезни сердца (обзор литературы)

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 25.02.2011 стр. 244
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Перепонов Ю.П. Возможности применения коэнзима Q10 (Кудесан) в комплексной терапии ишемической болезни сердца (обзор литературы) // РМЖ. 2011. №4. С. 244

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является самым распространенным заболеванием сердца в мире после острого инфаркта миокарда и основной причиной смерти и утраты работоспособности. В связи с этим значительные усилия исследователей в области кардиологии направлены на поиски методов восстановления работы сердечной мышцы и снижения риска развития инфаркта миокарда. Вполне закономерно, что лечение ИБС и ее осложнений относится к числу важнейших задач современной медицины.

В 80–е годы прошлого века появилась тенденция к снижению смертности от ИБС, но тем не менее в развитых странах Европы она составила около половины общей смертности населения при сохранении значительной неравномерности распределения среди контингентов лиц разного пола и возраста. В США в 80–е гг. XX века смертность мужчин в возрасте 35–44 лет составляла около 60 на 100 тыс. населения, причем соотношение умерших мужчин и женщин в этом возрасте было примерно 5:1. К возрасту 65–74 лет общая смертность от ИБС лиц обоего пола достигла более 1600 на 100 тыс. населения, а соотношение между умершими мужчинами и женщинами этой возрастной группы снижалось до 2:1 [1].
Судьба больных ИБС, а это существенная часть контингента, наблюдаемого врачами, во многом зависит от адекватности проводимого амбулаторного лечения, от качества и своевременности диагностики тех клинических форм болезни, которые требуют оказания больному неотложной помощи или срочной госпитализации [1,2].
Реализация лечебных программ у больных ИБС сегодня не представляется возможной без учета состояния сосудистого эндотелия, степени его «компенсированности» и защищенности. Сосудистый эндотелий в современном прочтении представляет собой изолированный системный орган массой около 2 кг, решающий важнейшие задачи в системе гомеостаза, регулирующий центральную и периферическую гемодинамику, свертывающую систему, иммунный ответ, реакции воспаления и выполняющий целый ряд других функций. Именно изменения эндотелия и нарушения его функционирования являются основными механизмами в формировании сердечно–сосудистых патологий, в частности атеросклероза и ИБС.
По мнению ряда авторов, нарушение эндотелиальной функции не только ускоряет атеросклеротические процессы, но и снижает активность основных антиангинальных и гипотензивных препаратов [3–7].
При лечении пациентов c ИБС задачи стратегического плана решаются в рамках программы вторичной профилактики. К ним относятся предотвращение преждевременной смерти, торможение прогрессирования и достижение частичного регресса атеросклероза коронарных артерий, предупреждение клинических осложнений и обострений болезни, уменьшение количества случаев и сроков госпитализации, особенно срочной. Медикаментозная составляющая вторичной профилактики включает применение препаратов ацетилсалициловой кислоты; β–блокаторов – атенолол, метопролол, небиволол, соталол, тимолол; ингибиторов АПФ – каптоприл, эналаприл, квинаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, рамиприл, цилазаприл, фозиноприл и др.; гиполипидемических препаратов – статинов (ловастатин, симвастатин, аторвастатин кальция, правастатин, флувастатин, церивастатин натрия) [1,8].
Наряду с представленными выше известными антиангинальными препаратами сегодня все большее значение приобретают препараты, способные интенсифицировать метаболические процессы в клетках миокарда, повышать антиоксидантную защиту. Подавление активности свободнорадикальных процессов в организме, коррекция липидного спектра плазмы и восстановление функциональной активности эндотелия сосудов на сегодняшний день являются основополагающими факторами первичной и вторичной профилактики атеросклероза и ИБС [5–12].
Дело в том, что в случае умеренной ишемии миокарда аэробное окисление свободных жирных кислот (СЖК) и глюкозы снижается. Анаэробный гликолиз становится основным источником АТФ. В этих условиях запасы гликогена мобилизуются на поддержку гликолиза. При развитии тяжелой ишемии (окклюзия коронарной артерии) анаэробный гликолиз остается единственным источником образования АТФ. При восстановлении коронарного кровотока (реперфузии) избыточное количество СЖК ингибирует пируватдегидрогеназный комплекс, вследствие этого основной пул АТФ (около 95%) синтезируется за счет окисления СЖК. По данным ряда исследований, резкий дисбаланс между окислением глюкозы и СЖК в сторону последних, а также повышенная концентрация СЖК в ишемизированной зоне служат основными факторами реперфузионного повреждения и дисфункции миокарда, развития опасных нарушений ритма [11–13], что, в свою очередь, подтверждает необходимость включения в комплексную терапию больных ИБС препаратов, нормализующих метаболизм и энергообеспеченность клеток миокарда, одним из которых является КоQ10 (Кудесан).
Необходимо отметить и тот факт, что в механизме повреждений, возникающих после ишемии и реперфузии, ведущую роль играют активные формы кислорода (АФК). Они возникают из–за нарушенного использования кислорода во время реперфузии, в результате чего избыточное количество кислорода способствует образованию АФК. Дальнейшее выживание клеток и восстановление их функции зависит от активности системы антиоксидантной защиты клеток – ферментов и соединений, способных нейтрализовать АФК. Среди естественных антиоксидантов выделяют два гидрофильных (аскорбат и глутатион) и два липофильных (убихинон и α–токоферол). Убихинон (коэнзим Q10) занимает центральное место в антиоксидантной системе, его содержание в миокарде значительно выше, чем во всех остальных органах [4,11,13–15].
До настоящего времени надежды исследователей на предотвращение окисления ЛПНП и соответственно атеросклероза связывались с витаминами–антиоксидантами, особенно с токоферолом (знаменитый витамин Е). Однако по результатам крупных проспективных эпидемиологических и клинических исследований складывается отрицательное отношение к возможности применения витаминных антиоксидантов (включая α–токоферол) в целях профилактики атеросклероза [4,16]. Небезынте­ресны в данной связи результаты исследования Heart Protection Study, организованного Британским кардиологическим обществом (2003). Среди 20536 больных ИБС, получавших рандомизированно витаминные антиоксиданты (в том числе α–токоферол) или плацебо в течение 5,5 лет, у больных основной группы не было выявлено никаких преимуществ при учете основных конечных точек (смерть, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и некоторые другие клинические конечные точки). Результаты этого исследования подтвердили результаты прежних проспективных работ с витаминными антиоксидантами.
«Неуспех» антиоксидантов, вопреки теоретическим ожиданиям, отчасти может быть объяснен выявленными в последние годы группой соавторов доказательствами того, что при недостаточном содержании КоQ10 в циркулирующей крови α–токоферол в противовес своим антиоксидантным свойствам может выступать в качестве прооксидантного субстрата в отношении ЛПНП [17,18]. Eder и соавт. (2002) показали, что избыток в пище витамина Е снижает антиоксидативную активность соответствующих ферментов в эритроцитах крыс, которые вскармливаются антиатерогенным рыбьим жиром. В то же время сочетанное вскармливание трансгенных мышей, лишенных антиатерогенного гена апопротеина Е, токоферолом и КоQ10 существенно замедляло развитие атеросклероза [Thomas S.R. и соавт., 2001]. Таким образом, можно сделать заключение, что дополнительное поступление коэнзима Q10 экзогенным путем может служить фактором, ингибирующим атеросклероз, в данном случае – за счет подавления прооксидантных свойств α–токоферола. Исходя из этого, считается, что КоQ10 обладает двойным антиоксидантным потенциалом по отношению к ЛПНП – он, с одной стороны, сам обладает антиоксидантными свойствами, с другой – уменьшает прооксидантное действие витамина Е на ЛПНП [17].
КоQ10 (убихинон) синтезируется во всех клетках организма, является составной частью мембран митохондрий и обязательным компонентом дыхательной электрон–транспортной цепи митохондрий. По своей химической природе убихинон – жирорастворимое вещество. Однако хотелось бы отметить, что, по результатам исследований, в качестве дополнительного источника КоQ10 наиболее эффективными являются препараты, содержащие КоQ10 в солюбилизированной (водорастворимой) форме (Кудесан), благодаря повышенной биодоступности (более чем в 2 раза) по сравнению с его жирорастворимой формой [19].
Основная функция КоQ10 – участие в процессе образования энергии в форме молекул АТФ, которое происходит с поглощением кислорода. Второй, не менее значимой, является антиоксидантная функция КоQ10, которая заключается в предотвращении повреждения свободными радикалами протеинов, ДНК и биологических мембран [15]. В качестве антиоксиданта КоQ10 превосходит все остальные естественные антиоксиданты и поэтому считается наиболее перспективным для применения в широкой клинической практике [4]. В отличие от других антиоксидантов, которые окисляются безвозвратно, КоQ10 регенерируется ферментной системой организма.
Благодаря своим ключевым свойствам КоQ10 необходим для нормальной жизнедеятельности человека и прежде всего для нормального функционирования тканей с высоким уровнем энергетического обмена, в частности сердечной мышцы. Однако хотелось бы отметить: несмотря на то, что КоQ10 является эндогенным веществом и синтезируется в организме, с возрастом, а также вследствие различных заболеваний, при приеме некоторых препаратов (статинов) его содержание в тканях падает. Как результат – снижение энергообеспеченности и антиоксидантной защиты организма, что в конечном итоге приводит к развитию патологических состояний.
В соответствии с вышесказанным понятен интерес, который вызывает использование в клинической практике убихинона – коэнзима Q10, обладающего способностью оптимизировать процессы в дыхательной цепи, улучшая энергобаланс в ишемизированной ткани, а также проявляющего антиоксидантные свойства.
Многочисленные исследования по применению КоQ10 при различных кардиологических заболеваниях выявили достоверное улучшение состояния больных на фоне приема данного препарата. В частности, Choy K.J. и соавт. (2003) исследовали возможность использования КоQ10 для предупреждения гиперплазии интимы внутренней стенки артерии трансгенных новозеландских белых кроликов при баллонировании артерии [10]. Основная группа кроликов получала с пищей КоQ10. Исследуемый субстрат оказался не в состоянии преду­предить посттравматическую гиперплазию интимы, но было установлено, что у кроликов, получавших КоQ10, по сравнению с контрольными в тканях многих органов (включая сердечную мышцу, головной мозг) концентрация КоQ10 была достоверно выше, как и резистентность липидов плазмы к окислению in vitro.
Имеются доказательства того, что КоQ10 предотвращает реперфузионное повреждение миокарда, так же как и при непосредственной ишемии [2,20]. В одном из подобных исследований изучалось действие КоQ10 на степень восстановления функциональных, метаболических и ультраструктурных показателей сердца, подвергнутого периоду тотальной ишемии. КоQ10 (Кудесан) оказывал благоприятное действие на постишемические изменения ультраструктуры миокарда, степень восстановления сократительной функции, дыхания митохондрий и генерации свободных радикалов в них [6].
При остром инфаркте миокарда (ОИМ) выявлен один из возможных механизмов положительного действия КоQ10 – предотвращение развития синдрома удлиненного интервала QТ. Последний, как известно, сопряжен с более частой кардиальной смертью, особенно у больных с ИМ. Kuklinski B. и соавт. (1994) наблюдали в течение одного года 61 пациента с ОИМ [21]. Через 6 часов от начала ОИМ госпитализированные больные рандомизированно получали либо плацебо (n=29), либо КоQ10 (n=32) в дозе 100 мг/сут плюс селен (500 мг/сут) на фоне стандартного лечения, применяемого при ОИМ и в постинфарктном периоде. У 40% больных контрольной группы наблюдалось удлинение интервала QT > 440 мсек, в группе больных, получавших антиоксиданты (селен и КоQ10), удлинение интервала QT не наблюдалось (p<0,001). В течение 1 года умерло от повторных инфарктов 6 больных контрольной группы (20%) и ни одного из основной группы (за исключением одной смерти от некардиальной причины).
Установлено, что КоQ10 у больных с острым коронарным синдромом существенно снижает уровень ЛП(а) и повышает уровень ХС ЛПВП [22].
Влияние КоQ10 на эндотелиальную дисфункцию изучалось Watts G.F. и соавт. (2002) на примере больных дислипидемией и сахарным диабетом 2 типа, т.е. у лиц с наиболее выраженными факторами риска атеросклероза и ИБС [23]. У больных диабетом и гиперлипидемией была выявлена дисфункция эндотелия, выражающаяся в более слабом ответе на реактивную гиперемию. Вазодилатация, обусловленная потоком крови, у больных, получавших КоQ10, была более выраженной по сравнению с больными, получавшими плацебо.
В другой работе [Михин В.П. и др.] изучалась эффективность отечественного препарата КоQ10 (Кудесан) в качестве эндотелий–протективного средства у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса (ФК) на фоне базисной антиангинальной терапии [24]. Было показано, что применение КоQ10 (Кудесан) (60 мг/сут) в комплексной терапии таких больных приводит к увеличению диаметра плечевой артерии и чувствительности эндотелия к напряжению сдвига, а также к снижению линейной скорости кровотока в плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией. При этом исследователи пришли к выводу, что эффективность эндотелийпротективного воздействия КоQ10 (Кудесана) у больных стабильной стенокардией напряжения зависит от исходной выраженности эндотелиальной дисфункции.
В данной работе также было показано, что применение КоQ10 (Кудесана) в комплексной терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК способствует улучшению NO–синтезирующей функции эндотелия сосудов [24].
В различных зарубежных и отечественных исследованиях отмечены положительные результаты применения КоQ10 в комплексной терапии больных артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью [25–36].
Помимо эффективности, важной характеристикой препаратов, используемых в профилактических и терапевтических целях, является их безопасность. И здесь хотелось бы отметить, что препараты КоQ10 (Кудесан) практически лишены побочных эффектов. Встре­чающиеся в 0,75% случаев нежелательные явления не влияют на продолжение лечения и проходят самостоятельно.
Заключение
Резюмируя вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что КоQ10 (Кудесан), играющий важную роль в жизнедеятельности каждой клетки организма, может быть использован как эффективное средство для профилактики и в комплексной терапии целого ряда заболеваний, в патогенезе которых имеют место нарушения энергообмена и системы антиоксидантной защиты. При этом в первую очередь следует иметь в виду патологические расстройства сердечно–сосудистой системы, такие как атеросклероз и дислипидемии, острая и хроническая ИБС, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертония и др.
На основании анализа литературных данных, а также имеющегося опыта применения оптимальной дозировкой КоQ10 при лечении вышеупомянутых заболеваний можно считать 2 мг на 1 кг веса больного, хотя при начальных проявлениях болезни возможно применение и более низких доз препарата (1 мг/кг). Ожидаемые эффекты от приема препаратов КоQ10 (Кудесана) проявляются через 1 месяц, максимум эффекта ожидается при сроке приема от 6 месяцев. При прекращении приема препарата достигнутый эффект исчезает через 1 месяц или более, что подсказывает необходимость повторных курсов лечения в последующем [6].
Еще раз хотелось бы подчеркнуть, что препараты КоQ10 (Кудесан) безопасны. Не описано ни одного тяжелого побочного действия или смерти, связанных с применением КоQ10. 

Литература
1. Disease and injury country estimates / World Health Organization (2009).
2. Лакомкин В.Л., Коркина О.В. и др. Защитное действие убихинона (коэнзима Q10) при ишемии и реперфузии сердца // Кардиология. 2002, 12, 51–55.
3. Ланкин В.З., Капелько В.И., Рууге Э.К. и др. Коэнзим Q10: физиологическая функция и перспективы использования в комплексной терапии заболеваний сердечно–сосудистой системы: пособие для врачей. М.: Медпрактика–М, 2008.
4. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra // Кардиология, 2004, 2, 72–81.
5. Aejmelaeus R., Metsa–Ketela T. et al. Ubiquinol–10 and total peroxil radical trapping capacity of LDL lipoproteins during aging: the effects of Q–10 supplementation // Mol. Aspects Med. 1997, 18, 113–120.
6. Аронов Д.М. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике // РМЖ. 2004. Т. 12, № 15.
7. Baggio E., Gandini R. et al. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. CoQ10 Drug Surveillance Investigators // Mol. Aspects Med. 1994, 15, 287–294.
8. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения ИБС // Междунар. мед. журн. 2001, 3, 202–208.
9. Battino M., Giunta S., Galezzi L. et al. Coenzyme Q10, antioxidant status and ApoE isoforms // Biofactors. 2003, 18 (1–4), 299–305.
10. Choy R.J., Deng Y.M. et al. Coenzyme Q(10) supplementation inhibits aortic lipid oxidation but fails to attenuate intimal thickening in balloon–injured New Zealand white rabbits // Free. Radic. Biol. Med. 2003, 1, 35 (3), 300–309.
11. Crestanello J.A., Doliba N.M. et al. Effect of coenzyme Q10 supplementation on mitochondrial function after myocardial ischemia reperfusion // J. Surg. Res. 2002, 102 (2), 221–228.
12. Белая О.Л. и др. Опыт применения коэнзима Q10 в комплексной терапии ИБС с дислипидемией // Клиническая медицина. 2006. № 5.
13. Неart Protection study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high–risk individuals: a randomized placebo–controlled trial // Lancet. 2002, 360, 23–33.
14. Hodgson J.M., Watts G.F. et al. Coenzyme Q10 improves blood pressure and glycaemic control: a controlled trial in subjects with type 2 diabetes // Eur. Clin. Nutr. 2002, 56 (11), 1137–1142.
15. Ibrahim W.H., Bhagavan H.N., Chopra R.K., Chow C.K. Dietary coenzyme Q10 and vitamin E alter the status of these compounds in rat tissues and mitochondria // J. of Nutrition. 2000, 130, 2343–2348.
16. Parthasarathy A., Santanam N., Ramachandran S., Meilhac O. Oxidants and antioxidants in atherogenesis: an appraisal // Journal of Lipid Research. 1999, 40, 2143–2157.
17. Thomas S.R., Jifi N., Stocker R. Cosupplementation with coenzyme Q10 prevents the prooxidant effects of a–tocopherol and increases the resistance of LDL to transition metal–dependent oxidation initiation // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 1996, 16, 687–696.
18. Thomas S.R., Neuzil J., Stocker R. Inhibition of LDL oxidation by ubiquinol–10. A protective me­chanism for coenzyme Q10 in atherogenesis? // Mol. Aspects Med. 1997, 18, 85–103.
19. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Медведев О.С. Фармакокинетика коэнзима Q10 // РМЖ. 2008. Т. 16. № 5.
20. Kwong L.K., Kamzalov S., Rebrin I., Bayne A.S. et al. Effects of coenzyme Q10 administration on its tissue concentrations, mitochondrial oxidant generation, and oxidative stress in the rat // Free Radic. Biol. Med. 2002, 33 (5), 627–638.
21. Kuklinski B., Weissenbacher E., Fahnrich A. Coenzyme Q10 and antioxidants in acute myocardial infarction // Mol. Aspects Med. 1994, 15, 143–147.
22. Singh R.B., Niaz M.A. Serum concentration of lipoprotein(a) decreases on treatment with hydrsoluble coenzyme Q10 in patients with coronary artery disease: discovery of a new role // Int. J. Cardiol. 1999, 68 (1), 23–29.
23. Watts G.F., Playford D.A., Croft K.D. et al. Coenzyme Q10 improves endothelial dysfunction of the brachial artery in Type II diabetes mellitus // Diabetologia. 2002, 45 (3), 420–442.
24. Михин В.П. и др. Возможности коррекции состояния эндотелиальной функции у больных хронической ишемической болезнью сердца // Consilium Medicum. 2010. Т. 12, № 10.
25. Langsjoen P.H., Langsjoen P.H., Folkers K. Isolated diastolic dysfunction of the myocardium and its response to coenzyme Q10 treatment // Clin. Investig. 1993, 71, 140–144.
26. Langsjoen P.H., Langsjoen A., Willis R., Folkers K. Treatment of hypertrophic cardiomyopathy with coenzyme Q10 // Mol. Aspects Med. 1997, 18, 145–151.
27. Lenaz G., D’Aurelio M., Merlo Pich M. et al. Mitochondrial bioenergetics in aging // Biochim. Biophys. Acta. 2000, 1459 (2–3), 397–404.
28. Morisco C., Trimarco B., Condorelli M. Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long–term multicenter randomized study // Clin. Investig. 1993, 71 (8), 134–136.
29. Mortinsen S.A. Overview of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in chronic heart failure. Rationale, design and end–points of «Q–symbio» – a multinational trial // Biofactors. 2003, 18, 79–89.
30. Murad N., Takiuchi K. et al. Coenzyme Q10 exogenous administration attenuates cold stress cardiac injury // Jpn. Heart. J. 2001, 42 (3), 327–338.
31. Pignatti C., Cocchi M., Weiss H. Coenzyme Q10 levels in rat heart of different age // Biochem. Exp. Biol. 1980, 16 (1), 39–42.
32. Rosenfeldt F.L., Pepe S. et al. Coenzyme Q10 improves the tolerance of the senescent myocardium to aerobic and ischemic stress: studies in rats and in human atrial tissue // Biofactors. 1999, 9 (2–4), 291–299.
33. Rosenfeldt F.L., Pepe S., Linnane A. et al. The effects of ageing on the response to cardiac surgery: protective strategies for the ageing myocardium // Biogerontology. 2002, 3 (1–2), 37–40.
34. Rosenfeldt F.L., Pepe S., Linnane A., Nagley P. et al. Coenzyme Q10 protect the aging heart against stress: studies in rats, human tissues, and patients // Ann. N.N. Acad. Sci. 2002, 959, 355–359.
35. Сизова Ж.М. Возможности применения убихинона в лечении артериальной гипертонии // Российский кардиологический журнал. 2010. № 4 (84).
36. Сизова Ж.М. и др. Возможности применения различных доз коэнзима Q10 у больных хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. 2010. Т. 11, № 4 (60).
37. Singh R.B., Shinde S.N., Chopra R.K. et al. Effect of coenzyme Q10 on experimental athero­sclerosis and chemical composition and quality of atheroma in rabbits // Atherosclerosis. 2000, 148 (2), 275–282.
38. Singh R.B., Neki N.S. et al. Effect of coenzyme Q10 on risk of atherosclerosis in patients with recent myocardial infarction // Mol. Cll. Biochem. 2003, 264 (1–2), 75–82.
39. Taggart D.P., Jenkins M., Hooper J. et al. Effect of storm–term supplementation with coenzyme Q10 on myocardial protection during cardiac operations // Ann. Thorac. Surg. 1996, 62 (4), 1243–1244.
40. Judy W.V., Stogsdill W.W., Folkers K. Myocardial preservation by therapy with coenzyme Q10 during heart surgery // Clin. Investig. 1993, 71 (8), 155–161.
41. Keith U., Ingold, Vincent W. et al. Autoxidation of lipids and antioxidation by a–tocopherol and ubiquinol in homogeneous solution and in aqueous dispersions on lipids: Unrecognized consequences of lipid particle size as exemplified of oxidation of human low density lipoprotein // Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 45–49.
42. Kishimoto C., Tomioka N., Nakayama Y., Miyamoto M. Anti–oxidant effects of coenzyme Q10 on experimental viral myocarditis in mice // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2003, 42 (5), 588–592.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak