В настоящее время ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы (cтатины) являются неотъемлемым компонентом в первичной и вторичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ). Однако данные по их эффективности и безопасности при хронической сердечной недостаточности (ХСН) противоречивы и требуют уточнения, поскольку больные ХСН систематически исключались из большинства крупномасштабных исследований со статинами [1]. Несмотря на то, что до последнего времени проводились лишь небольшие и неконтролируемые исследования по использованию статинов у пациентов с ХСН, в зарубежной литературе обсуждаются теоретические предпосылки и экспериментальные данные, не позволяющие исключить возможность их отрицательного действия. Так, в ряде исследований отмечено, что у больных ХСН, в отличие от ИБС, высокий уровень холестерина ассоциируется с более благоприятным течением заболевания [2].
Холестерин и ХСН
Гиперхолестеринемия относится к общеизвестным факторам риска развития ИБС, а также заболеваемости и смертности от сердечно–сосудистой патологии. Однако традиционная взаимосвязь между высоким уровнем холестерина и повышением заболеваемости и смертности не обнаруживается у пожилых пациентов с тяжелыми острыми и хроническими заболеваниями. Более того, выявлена обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем холестерина и внутрибольничной смертностью пациентов с инфекционными заболеваниями и острыми воспалительными процессами, сопровождающимися кахексией [3–8].
По данным Фрамингемского исследования, дислипидемия является фактором риска развития ХСН [9], что подтверждается данными и других исследований [10–12]. Однако при детальном анализе результатов Фрамингемского исследования была выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем холестерина и общей смертностью у больных до 40 лет, незначимая – у пациентов в 50–70–летнем возрасте и отрицательная у больных 80 лет и старше [13]. При этом хорошо известно, что распространенность ХСН значительно увеличивается с возрастом. Вместе с тем доказано, что статины весьма эффективны у пожилых пациентов [14]. В некоторых исследованиях описана взаимосвязь между уровнем холестерина и исходом ХСН. В 1998 году D.I. Vredevoe с соавт. была обнаружена значимая зависимость между низким уровнем холестерина и высокой смертностью у больных тяжелой ХСН неишемического генеза [15]. По данным других исследований, напротив, высокий уровень холестерина ассоциировался с более низкой смертностью пациентов с ХСН как ишемической, так и неишемической этиологии [2,16–20]. По результатам ROC–анализа пороговое значение концентрации холестерина при оценке смертности больных ХСН в исследовании T.B. Horwich с соавт. составило 4,9 ммоль/л (с 70% чувствительностью предсказания смертности в течение 5 лет) [2], а в работе M. Rauchhaus с соавт. – 5,2 ммоль/л (с 80% чувствительностью и 63% специфичностью предсказания смертности в течение года) [16]. При снижении общего холестерина на 1 ммоль/л ниже порогового уровня смертность возрастала на 25%. С другой стороны, в исследовании M. Christ с соавт. у пациентов с дилатационной кардиомиопатией уровень холестерина не являлся независимым предиктором смертности, а служил лишь маркером тяжести сердечной недостаточности [21].
Подобное явление «перевернутой» эпидемиологии ХСН отмечается не только для холестерина, но и для таких показателей, как индекс массы тела и диастолическое АД [22]. Следует отметить, что вышеуказанные исследования по изучению роли холестерина в прогнозе ХСН являются обсервационными и не обладают значительной доказательной ценностью. Низкий уровень холестерина, как и кахексия, может быть маркером прогрессирования нарушенных метаболических возможностей организма и тяжелого общего состояния у больных ХСН [23]. Так, недавно была показана высокая степень корреляции между уровнем холестерина и чувствительным маркером нутритивного статуса – преальбумином у больных ХСН, не принимавших статины (r=0,84, p<0,001) [24]. С другой стороны, пациенты с повышенным уровнем холестерина при ХСН могут представлять собой отдельную подгруппу, имеющую генетические или приобретенные особенности, защищающие их от воздействия гиперхолестеринемии. Все вышеперечисленное не исключает того, что холестерин и при ХСН является проатерогенным фактором. Необходимо проведение дальнейших исследований для уточнения роли холестерина в патогенезе ХСН (маркер или причина/следствие). До завершения специально спланированных рандомизированных клинических исследований статинов у больных ХСН вопрос об их назначении остается открытым. Несмотря на благотворную взаимосвязь гиперхолестеринемии и клинического состояния больных ХСН, в настоящее время превалирует точка зрения, согласно которой назначение статинов таким пациентам оправдано и не приводит к отрицательному результату. А противоречивые данные относительно прогностического влияния статинов при ХСН могут объясняться различием между истинным и фармакологически индуцированным низким уровнем холестерина. Справедливость последнего утверждения подтверждается данными проспективного обсервационного исследования у 900 больных ХСН, в котором «перевернутая» взаимосвязь между уровнем холестерина и смертностью отмечалась только у пациентов, не получавших статины [25]. При этом на фоне терапии статинами прослеживалась прямая зависимость между уровнем холестерина и смертностью, как при ИБС (рис. 1).
Аналогичные результаты были получены при анализе исследования Val–HeFT, в котором было показано, что наибольшее снижение смертности при терапии статинами отмечалось в подгруппе больных с наименьшим исходным уровнем холестерина [26].
Возможные механизмы
отрицательного воздействия
статинов при ХСН
В настоящее время обсуждаются три основные гипотезы отрицательного действия статинов: эндотоксин – липопротеиновая, убихиноновая и селенопротеиновая.
У пациентов с ХСН выявляется повышенный уровень провоспалительных цитокинов, что может сопровождаться повышением уровня эндотоксинов [27]. Циркулирующие в крови липопротеиды, насыщенные холестерином и триглицеридами, являются естественными неспецифическими акцепторами эндотоксинов. Они обладают способностью связывать и нейтрализовать бактериальные липополисахариды (ЛПС). ЛПС являются мощными стимуляторами образования провоспалительных цитокинов циркулирующими иммуннокомпетентными клетками. Кроме того, они активируют образование провоспалительных кардиодепрессивных цитокинов при ХСН. M. Rauchaus с соавт. предположили, что в связи с иммуномодулирующим эффектом липопротеидов плазмы крови высокий уровень холестерина является признаком благоприятного течения ХСН [28]. У больных ХСН в стадии декомпенсации выявляется иммунная активация, сравнимая с таковой при сепсисе и циррозе печени [27]. У пациентов с ХСН отмечаются эпизоды эндотоксемии, а назначение гиполипидемической терапии может приводить к увеличению биологической активности бактериальных ЛПС [28]. Согласно данной гипотезе практика назначения статинов больным ИБС и ХСН ишемического генеза должна различаться.
В некоторых исследованиях было показано, что за счет подавления синтеза мевалоновой кислоты при терапии статинами снижается уровень убихинона [29,30]. Убихинон является важным звеном цепи переноса электронов и участвует в процессе образования АТФ. Убихинон также обладает антиоксидантными свойствами. Отчасти эта гипотеза подтверждается данными о дефиците убихинона у больных ХСН, нарастающем по мере прогрессирования заболевания [31]. Снижая уровень убихинона, статины теоретически могут оказывать отрицательное действие на течение ХСН. В настоящее время проходит клиническое исследование по оценке эффективности убихинона в составе комплексной терапии при ХСН [32].
Подавление синтеза мевалоновой кислоты также приводит к снижению образования изопентенил–пирофосфата, необходимого для активации селеноцистеиновой–тРНК, контролирующей образование всех селенопротеинов [33]. Значительное снижение образования селенопротеинов было продемонстрировано в эксперименте in vitro с ловастатином [34].
Положительные эффекты
статинов при лечении ХСН
Резерв коронарного кровотока значительно связан и обратно пропорционален уровню холестерина [35,36]. Кроме того, на фоне гиполипидемической терапии отмечено улучшение коронарного кровотока [37]. Помимо гиполипидемического действия, статины также влияют на изопреноидные продукты биосинтеза холестерина, что обусловливает их плейотропные эффекты.
Эндотелиальная дисфункция ассоциируется с повышенной смертностью больных ХСН [38]. При этом у пациентов с ХСН дисфункция эндотелия коронарных и периферических артерий развивается независимо от уровня холестерина [39]. Ключевым фактором развития дисфункции эндотелия при ХСН является снижение биодоступности оксида азота. Улучшение эндотелий–зависимой вазомоторной функции сосудов за счет активации эндотелиальной N0–синтазы (еNOS) является хорошо изученным эффектом статинов [40,41]. Статины увеличивают биодоступность NO за счет стабилизации мРНК eNOS, уменьшения продукции активных форм кислорода, снижения уровня кавеолина–1 и препятствования транслокации Rho–белка к клеточной мембране, где он оказывает отрицательное действие на активность eNOS [42]. Кроме того, статины увеличивают активность Akt–протеинкиназы и экспрессию белка теплового шока (HSP–90), таким образом увеличивая активность eNOS. В эксперименте и клинических исследованиях показана способность церивастатина, симвастатина, правастатина и аторвастатина улучшать функцию эндотелия при ХСН [43–47]. Воздействие статинов на ангиогенез тесно связано с активностью еNOS и отсутствует у мышей с дефицитом этого фермента [48]. Эти данные могут объяснить положительное влияние статинов на плотность капилляров и функцию сосудов у пациентов с ХСН. Помимо активации eNOS, статины снижают продукцию мощного вазоконстрикторного фактора эндотелина–1 [49].
Основными нейрогуморальными системами, участвующими в патогенезе ХСН, являются РААС и САС. При гиперхолестеринемии повышается экспрессия ангиотензиновых рецепторов I типа, что приводит к усилению биологических эффектов ангиотензина II (АТ II). У пациентов с коронарным атеросклерозом статины блокируют вазоконстрикторный эффект АТ II [50].
Помимо РААС, статины также регулируют активность САС. При дилатационной кардиомиопатии на фоне терапии статинами снижается активность САС и замедляется развитие декомпенсации. Статины ингибируют активацию ?–адренорецепторов и замедляют процессы апоптоза [51].
За счет блокирования синтеза мевалоновой кислоты статины уменьшают интенсивность процессов фиброза и гипертрофии миокарда [52,53]. В рандомизированном 6–месячном плацебо–контролируемом исследовании у пациентов с гиперлипидемией правастатин снижал массу миокарда ЛЖ на 13% [54].
Важную роль в развитии ремоделирования ЛЖ и прогрессировании ХСН играют матричные металлопротеиназы (ММП). В экспериментальных исследованиях статины ингибировали образование ММП, что приводило к замедлению фиброза миокарда и прогрессирования ХСН [55,56].
Статины замедляют прогрессирование атеросклероза коронарных артерий и за счет этого снижают частоту неблагоприятных сердечно–сосудистых событий. В ряде исследований было продемонстрировано уменьшение атеросклеротической бляшки на фоне приема высоких доз статинов [57]. Также показано, что статины уменьшают зону некроза при инфаркте миокарда и выраженность повреждения миокарда при ангиопластике [58].
Показано, что терапия статинами снижает частоту возникновения мерцательной аритмии, являющейся независимым отрицательным прогностическим фактором у пациентов с ХСН [59,60].
Сердечная недостаточность сопровождается повышением уровня маркеров воспаления, что ассоциируется с прогрессированием заболевания и высокой смертностью [61–63]. Показано, что назначение статинов пациентам с ХСН приводит к улучшению сократительной функции миокарда и угнетению воспаления [64,65].
Статины при сердечной недостаточности способны снижать уровень молекул адгезии ICAM–1 и VCAM–1, СРБ, ИЛ–6 и фактора некроза опухоли–a (ФНО–a) [66–68].
Хорошо известно, что для сердечной недостаточности характерно состояние гиперкоагуляции [69]. Показано, что розувастатин и аторвастатин способны снижать уровень активации тромбоцитов, антитромбина III и V фактора [46,70].
Исследования по оценке
эффективности статинов при ХСН
Экспериментальные исследования
В ряде исследований на животных были показаны положительные эффекты статинов при ХСН. На фоне терапии церивастатином отмечено значительное улучшение систолической и диастолической функции ЛЖ после экспериментального инфаркта миокарда [71]. В модели ХСН ишемического генеза назначение флувастатина в ранние сроки после инфаркта приводило к увеличению выживаемости [72]. Флувастатин не только замедлял развитие дилатации ЛЖ, но и снижал конечное диастолическое давление, а также увеличивал фракцию выброса (ФВ) ЛЖ.
Однако в исследовании у хомяков с наследственной кардиомиопатией ловастатин вызывал снижение медианы времени выживания с 89 до 30 дней [73].
В модели ХСН у собак терапия розувастатином в высоких дозах в течение трех месяцев сопровождалась обратным развитием ремоделирования ЛЖ на фоне снижения уровня ФНО–a и MMP–2 [74].
Ретроспективные анализы
Ввиду отсутствия данных специально спланированных крупномасштабных клинических исследований по оценке эффектов статинов при ХСН особый интерес представляют результаты ретроспективных анализов. В исследовании CARE правастатин значительно уменьшал количество сердечно–сосудистых осложнений у больных с низкой ФВ ЛЖ, однако в это исследование не включались пациенты с ХСН и ФВ ЛЖ<25% [75]. В исследовании ELITE II ретроспективный анализ выявил снижение смертности у больных с выраженной ХСН при дополнительном назначении статинов [76]. По данным исследования 4S назначение симвастатина пациентам с ХСН и инфарктом миокарда в анамнезе привело к значительному замедлению прогрессирования заболевания [77]. В исследовании PROSPER оценивались эффекты правастатина у пациентов пожилого возраста с высоким риском развития осложнений сердечно–сосудистых заболеваний. Поскольку из этого исследования исключались пациенты с ХСН III–IV ФК, количество госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН оказалось одинаковым как в группе больных, принимавших статины, так и в контрольной группе.
По данным ретроспективного анализа Heart Protection Study, в котором участвовало более 20 тыс. пациентов, принимавших симвастатин или плацебо, отмечалось недостоверное снижение общей смертности пациентов (RR 0,81, ДИ 0,59–1,1, р=0,2) и значительное уменьшение количества госпитализаций в связи с прогрессированием или последующим смертельным исходом ХСН (RR 0,86, ДИ 0,75–1, p=0,05) [78]. Однако важным ограничением Heart Protection Study являлось то, что при включении в это исследование у пациентов не было ХСН.
При дополнительном анализе исследования PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation), целью которого являлась оценка влияния терапии статинами на смертность 1153 пациентов с тяжелой ХСН (III–IV ФК, ФВ<30%) ишемической и неишемической этиологии отмечено, что cтатины принимали лишь 12% пациентов. Однако, по данным многофакторного анализа, прием статинов ассоциировался со снижением смертности на 62% [79].
Анализ исследования OPTIMAAL также продемонстрировал снижение смертности (на 26,1%) на фоне терапии статинами у пациентов с ХСН, развившейся после острого инфаркта миокарда [80].
В ретроспективном анализе исследования Val–HeFT, включавшем более 5000 пациентов с ХСН, было показано, что применение статинов ассоциируется со снижением общей смертности на 19% [81]. При этом в наибольшей степени эффект статинов проявлялся у больных с ишемической этиологией ХСН.
Совсем недавно были опубликованы результаты анализа исследования SCD–HeFT, проводившегося у 2521 пациента с ХСН и ФВ<35% [82]. При этом доля больных, принимавших статины, составила 47%. Длительный период наблюдения (медиана 45,5 месяцев) позволил продемонстрировать значительное снижение смертности у больных, принимавших статины (более 30%), независимо от этиологии ХСН. Благоприятное действие терапии статинами на показатели смертности прослеживалось даже у больных с имплантированными кардиовертерами–дефибрилляторами.
В 2006 г. опубликованы результаты анализа более 50 тыс. историй болезни пациентов старше 65 лет, госпитализированных с основным диагнозом ХСН. Терапия статинами сопровождалась снижением смертности пациентов после выписки на 20% в течение года и трех лет после коррекции по возрасту, полу, клиническим показателям и сопутствующей терапии [83]. Любопытно, что наибольший эффект при терапии статинами отмечался у пациентов с наименьшим уровнем холестерина (менее 200 мг/дл). Лечение статинами было эффективно у пациентов с ХСН независимо от ее этиологии.
В ретроспективном исследовании у 551 пациента с систолической дисфункцией ЛЖ терапия статинами ассоциировалась с лучшим прогнозом в течение года (91% по сравнению с 72%, р<0,001) [84]. Также получены данные о положительном влиянии терапии статинами на прогноз у пациентов с диастолической сердечной недостаточностью [85].
При анализе данных 126 пациентов с выраженной систолической сердечной недостаточностью (ФВ<20%) отмечено, что терапия статинами черев 2,5 года наблюдения привела к значительному улучшению прогноза у больных ИБС, в то время как у больных c неишемической этиологией сердечной недостаточности достоверного улучшения прогноза не произошло (рис. 2) [86].
Необходимо отметить, что все вышеприведенные результаты получены в ходе ретроспективных анализов, и это в определенной мере снижает их доказательную ценность. Учитывая обратную взаимосвязь между уровнем холестерина и смертностью больных ХСН, описанную у пациентов, не принимавших статины, можно предположить, что влияние статинов на смертность больных объясняется более выраженной гиперхолестеринемией до начала лечения (что во многих исследованиях не оценивалось). Кроме того, большинство пациентов, получавших статины во время исследования, принимали их и до его начала.
Проспективные клинические исследования
Данные проспективных исследований по эффективности статинов у больных ХСН немногочисленны. В одном из исследований участвовали больные с идиопатической дилатационной кардиомиопатией. 51 пациент получал либо симвастатин (10 мг в сутки), либо плацебо в течение 14 недель [64]. В группе симвастатина у 39,1% пациентов отмечено уменьшение ФК ХСН и у 4,3% увеличение, а в группе плацебо – у 16% уменьшение и у 12% увеличение (р<0,01 между группами). Клиническое улучшение сопровождалось увеличением ФВ ЛЖ в группе симвастатина (с 34 до 41%) в отличие от группы плацебо. Кроме того, терапия симвастатином привела к достоверному снижению уровня ФНО–?, ИЛ–6 и мозгового натрийуретического пептида (МНП).
В другом проспективном двойном слепом рандомизированном исследовании пациентам с дилатационной кардиомиопатией назначался церивастатин (0,4 мг) или плацебо [87]. В группе статина достоверно улучшилось качество жизни и функциональные возможности пациентов. Также отмечалась тенденция к увеличению ФВ ЛЖ и восстановлению функции эндотелия.
В открытом проспективном 12–недельном исследовании флувастатина у 40 пациентов с ХСН (20 с ИБС и 20 с ДКМП) было отмечено значительное улучшение клинического состояния и уменьшение среднего ФК ХСН (с 2,25±0,5 до 1,8±0,6, p=0,003 в группе ИБС и с 2,05±0,4 до 1,65±0,6, p=0,005 в группе ДКМП) [88]. Клиническое улучшение сопровождалось ростом ФВ ЛЖ (с 29±4% до 31±5%, p=0,001 в группе ИБС и с 30±5% до 33±5%, p=0,01 в группе ДКМП). Значимых изменений биохимических показателей, включая СРБ, МНП, ИЛ–6 и ФНО–?, не отмечалось за исключением достоверного снижения уровня последнего в группе ИБС.
Напротив, в 6–месячном плацебо–контролируемом исследовании у 40 пациентов с ХСН (88,5% с ДКМП) розувастатин не продемонстрировал благоприятного влияния не только на параметры ремоделирования ЛЖ, но и на уровень маркеров воспаления (ФНО–?, ИЛ–6, СРБ), норадреналина, эндотелина–1 и МНП [89]. Исследователи связывают недостаточную эффективность розувастатина как с этиологией заболевания, так и, возможно, со слишком высокими его дозами (40 мг). Любопытно, что также неуспешным оказалось 12–недельное исследование с аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов с ДКМП [90].
При этом плацебо–контролируемое 12–месячное исследование у 108 пациентов с ДКМП продемонстрировало положительное влияние аторвастатина в дозе 20 мг на ФВ ЛЖ (с 33±0,05 до 0,37±0,04 p=0,01) и линейных размеров ЛЖ, а также на снижение уровня провоспалительных цитокинов (СРБ, ФНО–?, ИЛ–6) [91].
В проспективном исследовании японских ученых оценивалась эффективность длительной терапии аторвастатином в дозе 10 мг у 38 пациентов с ХСН [92]. Терапия аторвастатином в течение трех лет привела к достоверному росту ФВ ЛЖ с 33,2±7,4% до 39,1±12,1% (p=0,01) наряду с уменьшением линейных размеров ЛЖ, а также достоверным уменьшением МНП. В контрольной группе отмечалась обратная динамика. Улучшение клинико–функционального состояния сопровождалось существенно меньшей частотой смертности и повторных госпитализаций в группе аторвастатина (16%) по сравнению с контрольной группой (42%).
В проспективном обсервационном исследовании у 900 больных ХСН было показано, что продолжение или начало терапии статинами приводит к значительному снижению смертности в течение двухлетнего наблюдения в сравнении с пациентами, не получавших статины (11,0, 11,9 и 22% соответственно, p<0,01) [25]. Однако наибольшая смертность была отмечена в группе больных, прекративших прием статинов (34,8%, p<0,05 в сравнении с группой без лечения статинами) (рис. 3).
В нашем исследовании, включавшем 88 больных ХСН ишемического генеза с ФВ<40%, в возрасте не старше 75 лет, назначение симвастатина в суточной дозе 20 мг в дополнение к оптимальной терапии ХСН в течение 6 месяцев сопровождалась достоверным улучшением клинико–функционального состояния и качества жизни больных ХСН независимо от стадии заболевания.
Терапия симвастатином привела к достоверному снижению уровня провоспалительных цитокинов и нейрогормонов, таких как интерлейкин–6 (с 16,0 (10,0–30,0) до 10,0 пг/мл (7,6–16,0), p<0,05) и ангиотензин II (с 10,0 (7,6–16,0) до 4,8 (3,8–6,0), p<0,05), что свидетельствует о влиянии препарата на выраженность иммунного воспаления и функцию эндотелия у больных ХСН.
Изменение лабораторных показателей сопровождалось снижением линейных и объемных показателей внутрисердечной гемодинамики (КДР, КСР, КДО, КСО, индекс сферичности), улучшением геометрии левого желудочка и его сократимости (ФВ ЛЖ с 38% (31–40%) до 42% (35–45%), p<0,05).
В недавно опубликованном исследовании TNT, включавшем 10001 пациента с ИБС, сравнивалась эффективность 80 мг и 10 мг аторвастатина. Назначение высоких доз аторвастатина привело к снижению госпитализаций по поводу ХСН на 26% (HR 0,74 [0,59–0,94], p=0,01) [93].
Несмотря на большое количество разрозненных данных, до недавнего времени еще не было проведено крупномасштабного рандомизированного контролируемого исследования по оценке эффективности статинов при ХСН. В декабре 2007 г. были опубликованы первые результаты исследования CORONA (Controlled Rosuvastain Multinational Trial in Heart Failure), включавшего 5011 пациентов с систолической ХСН ишемического генеза [94].
Конечной точкой исследования являлась смерть от сердечно–сосудистых заболеваний или нефатальный инфаркт миокарда/приступ стенокардии (время до первого события). Вопреки ожиданиям терапия розувастатином в течение 32,8 месяцев не привела к достоверному снижению как комбинированной конечной точки, так и ее составляющих [95]. При этом лечение розувастатином сопровождалось достоверным снижением числа госпитализаций по любым причинам, в том числе сердечно–сосудистым, а также вследствие декомпенсации ХСН (рис. 4).
Средний возраст пациентов составил 73 года, однако более 40% пациентов были в возрасте старше 75 лет. Данный факт и очень активная сопутствующая терапия ХСН (более 90% больных получали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов к ангиотензину II, антиагреганты и диуретики), по мнению ряда исследователей, не позволили в полной мере показать возможности статинов при ХСН.
В еще одно исследование GISSI, проходящее в настоящее время, включены около 7 тыс. пациентов, рандомизированных в группы, которые будут получать розувастатин или плацебо [96]. В отличие от CORONA в исследование GISSI включены пациенты как с ишемической, так и неишемической ХСН. Конечными точками этого исследования являются общая смертность или комбинация общей смертности с госпитализацией в связи с сердечно–сосудистой патологией.
Результаты этого исследования, а также детальный анализ исследования CORONA, возможно, предоставят более точный ответ на вопрос о необходимости назначения статинов больным ХСН.
Литература
1. van der Harst P., Voors A.A., van Gilst W.H., Bo?hm M., van Veldhuisen D.J. Statins in the treatment of chronic heart failure: A systematic review. PLoS Med, 2006, 3(8): e333. 1403–13.
2. Rauchhaus M., Clark A.L., Doehner W., Davos C., Bolger A., Sharma R., Coats A.J., Anker S.D. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003; 43:1933–40.
3. Iribarren C. Cohort study of serum total cholesterol and in–hospital incidence of infectious diseases. Epidemiol Infect 1998; 121:335–47.
4. Pacelli F. Prognosis in intra–abdominal infections. Multivariate analysis on 604 patients. Arch Surg 1996; 131:641–5.
5. Onder G., Landi F., Volpato S., Fellin R., Carbonin P., Gambassi G. et al. Serum cholesterol levels and in–hospital mortality in the elderly. Am J Med 2003; 115:265–71.
6. Weverling–Rijnsburger A.W.E., Blauw G.J., Lagaay A.M., Knook D.L., Meinders A.E., Westendorp R.G.J. Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old. Lancet 1997; 350:1119–23.
7. Corti M.C., Guralnik J.M., Salive M.E., Harris T., Ferrucci L., Glynn R.J. et al. Clarifying the Direct Relation between Total Cholesterol Levels and Death from Coronary Heart Disease in Older Persons. Ann Intern Med 1997; 126:753–60.
8. Schatz I.J., Masaki K., Yano K., Chen R., Rodriguez B.L., Curb J.D. Cholesterol and all–cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study. Lancet 2001; 358:351–5.
9. Kannel W.B. Epidemiology of heart failure. Am Heart J 1991; 121:951–7.
10. Hoffman R.M. Modifiable risk factors for incident heart failure in the coronary artery surgery study. Arch Intern Med 1994; 154:417–23.
11. Wilhelmsen L. Heart failure in the general population of men—morbidity, risk factors and prognosis. J Intern Med 2001; 249:253–61.
12. Coughlin S.S. Predictors of mortality from idiopathic dilated cardiomyopathy in 356,222 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol 1994; 139:166–72.
13. Kronmal R.A. Total serum cholesterol levels and mortality risk as a function of age. A report based on the Framingham data. Arch Intern Med 1993; 153:1065–73.
14. Mungall M.M., Gaw A. Statin therapy in the elderly. Curr Opin Lipidol, 2004, 15:453–457.
15. Vredevoe D.L., Woo M.A., Doering L.V., Brecht M.L., Hamilton M.A., Fonarow G.C. Skin test anergy in advanced heart failure secondary to either ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998; 82:323–8.
16. Horwich T.B., Hamilton M.A., Maclellan W.R., Fonarow G.C. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure. J Card Fail 2002; 8:216–24.
17. Mozaffarian D., Nye R., Levy W.C. Statin therapy is associated with lower mortality among patients with severe heart failure. Am J Cardiol 2004; 93:1124–9.
18. Rauchhaus M., Koloczek V., Volk H., Kemp M., Niebauer J., Francis D.P. et al. Inflammatory cytokines and the possible immunological role for lipoproteins in chronic heart failure. Int J Cardiol 2000; 76:125–33.
19. Richartz B.M., Radovancevic B., Frazier O.H., Vaughn W.K., Taegtmeyer H. Low serum cholesterol levels predict high perioperative mortality in patients supported by a left–ventricular assist system. Cardiology 1998; 89:184–8.
20. Rosolova H., Cech J., Simon J., Spinar J., Jandova R.,Widimsky sen J. et al. Short to long term mortality of patients hospitalised with heart failure in the Czech Republica report from the EuroHeart Failure Survey. Eur J Heart Fail 2005; 7:780–3.
21. Christ M., Klima T., Grimm W., Mueller H.H., Maisch B. Prognostic significance of serum cholesterol levels in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 2006; 27:691–9.
22. Kalantar–Zadeh K., Block G., Horwich T., Fonarow G.C. Reverse epidemiology of conventional cardiovascular risk factors in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1439–44.
23. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P., Harrington D., Swan J.W., Kox W.J. et al. Hormonal Changes and Catabolic/Anabolic Imbalance in Chronic Heart Failure and Their Importance for Cardiac Cachexia. Circulation 1997; 96:526–34.
24. Araujo J.P. et al. Cholesterol—A marker of nutritional status in mild to moderate heart failure. Int J Cardiol, 2007, doi:10.1016/j.ijcard.2007.05.026.
25. Loh P.H. et al. The effects of initiation or continuation of statin therapy on cholesterol level and all–cause mortality after the diagnosis of left ventricular systolic dysfunction Am Heart J 2007; 153:537–44.
26. Krum H. et al. Statins and symptomatic chronic systolic heart failure: A post–hoc analysis of 5010 patients enrolled in Val–HeFT. Int J Cardiol 2007, 119:48–53.
27. Niebauer J., Volk H.D., Kemp M., Dominguez M., Schumann R.R., Rauchhaus M. et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study. Lancet 1999; 353:1838–42.
28. Rauchhaus M., Coats A.J., Anker S.D. The endotoxin–lipoprotein hypothesis. Lancet 2000; 356:930–3.
29. Rundek T., Naini A., Sacco R., Coates K., DiMauro S. Atorvastatin decreases the coenzyme Q10 level in the blood of patients at risk for cardiovascular disease and stroke. Arch Neurol 2004; 61:889–92.
30. Watts G.F. Plasma coenzyme Q (ubiquinone) concentrations in patients treated with simvastatin. J Clin Pathol 1993; 46:1055–7
31. Pepe S. et al. Coenzyme Q10 in cardiovascular disease. Mitochondrion 2007; 7: 154–167.
32. Mortensen S.A. Overview on coenzyme Q10 as adjunctive therapy in chronic heart failure. Rationale, design and end–points of “Qsymbio”— a multinational trial. Biofactors 2003; 18:79–89.
33. Moosmann B., Behl C. Selenoprotein synthesis and side–effects of statins. Lancet 2004; 363:892–4.
34. Warner G.J., Berry M.J., Moustafa M.E., Carlson B.A., Hatfield D.L., Faust J.R. Inhibition of selenoprotein synthesis by selenocysteine tRNA [Ser]Sec lacking isopentenyladenosine. J Biol Chem 2000; 275:28110–9.
35. Yokoyama I., Ohtake T., Momomura S., Nishikawa J., Sasaki Y., Omata M. Reduced coronary flow reserve in hypercholesterolemic patients without overt coronary stenosis. Circulation 1996; 94:3232–8.
36. Kaufmann P.A., Gnecchi–Ruscone T., Schafers K.P., Luscher T.F., Camici P.G. Low density lipoprotein cholesterol and coronary microvascular dysfunction in hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2000; 36:103–9.
37. Baller D., Notohamiprodjo G., Gleichmann U., Holzinger J., Weise R., Lehmann J. Improvement in coronary flow reserve determined by positron emission tomography after 6 months of cholesterol–lowering therapy in patients with early stages of coronary atherosclerosis. Circulation 1999; 99:2871–5.
38. Katz S.D., Hryniewicz K., Hriljac I., Balidemaj K., Dimayuga C., Hudaihed A. et al. Vascular endothelial dysfunction and mortality risk in patients with chronic heart failure. Circulation. 2005; 111:310–314.
39. Chong A.Y., Blann A.D., Patel J., Freestone B., Hughes E., Lip G.Y. Endothelial dysfunction and damage in congestive heart failure: relation of flow–mediated dilation to circulating endothelial cells, plasma indexes of endothelial damage, and brain natriuretic peptide. Circulation 2004; 110:1794–8.
40. Rikitake Y., Liao J.K. Rho GTPases, statins, and nitric oxide. Circ Res 2005; 97:1232–5.
41. Asselbergs F.W., van der Harst P., Jessurun G.A.J., Tio R.A., van Gilst W.H. Clinical impact of vasomotor function assessment and the role of ACE–inhibitors and statins. Vascul Pharmacol 2005; 42:125–40.
42. Tousoulis D. et al. Statins in heart failure. Beyond the lipid lowering effect Int J Cardiol 2007; 115:144–150.
43. Bates K., Ruggeroli C.E., Goldman S., Gaballa M.A. Simvastatin restores endothelial NO–mediated vasorelaxation in large arteries after myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 283:H768–75.
44. Trochu J.N., Mital S., Zhang X. et al. Preservation of NO production by statins in the treatment of heart failure. Cardiovasc Res 2003; 60:250–8.
45. Takayama T., Wada A., Tsutamoto T. et al. Contribution of vascular NAD(P)H oxidase to endothelial dysfunction in heart failure and the therapeutic effects of HMG–CoA reductase inhibitor. Circ J 2004; 68: 1067–75.
46. Tousoulis D., Antoniades C., Bosinakou E. et al. Effects of atorvastatin on reactive hyperaemia and the thrombosis–fibrinolysis system in patients with heart failure. Heart 2005; 91:27–31.
47. Strey C.H., Young J.M., Molyneux S.L. et al. Endothelium–ameliorating effects of statin therapy and coenzyme Q10 reductions in chronic heart failure. Atherosclerosis 2005; 179:201–6.
48. Landmesser U., Engberding N., Bahlmann F.H., Schaefer A., Wiencke A., Heineke A. et al. Statin–induced improvement of endothelial progenitor cell mobilization, myocardial neovascularization, left ventricular function, and survival after experimental myocardial infarction requires endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2004; 110:1933–9.
49. Hernandez–Perera O., Perez–Sala D., Navarro–Antolin J. et al. Effects of the 3–hydroxy–3–methylglutaryl–CoA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin, on the expression of endothelin–1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J Clin Invest 1998; 101:2711–9.
50. van der Harst P., Wagenaar L.J., Buikema H., Voors A.A., Plokker H.W., Morshuis W.J. et al. Effect of intensive versus moderate lipid lowering on endothelial function and vascular responsiveness to angiotensin ii in stable coronary artery disease. Am J Cardiol 2005; 96:1361–4.
51. Ito M., Adachi T., Pimentel D.R., Ido Y., Colucci W.S. Statins inhibit {beta}–adrenergic receptor–stimulated apoptosis in adult rat ventricular myocytes via a Rac1–dependent mechanism. Circulation 2004; 110:412–8.
52. Liao J.K. Statin therapy for cardiac hypertrophy and heart failure. J Investig Med 2004; 52:248–53.
53. Delbosc S., Cristol J.P., Descomps B., Mimran A., Jover B. Simvastatin prevents angiotensin II–induced cardiac alteration and oxidative stress. Hypertension 2002; 40:142–7.
54. Lee T.M., Chou T.F., Tsai C.H. Association of pravastatin and left ventricular mass in hypercholesterolemic patients: role of 8–isoprostaglandin f2alpha formation. J Cardiovasc Pharmacol 2002; 40 (6):868–74.
55. Bellosta S., Via D., Canavesi M., Pfister P., Fumagalli R., Paoletti R. et al. HMG–CoA reductase inhibitors reduce MMP–9 secretion by macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18:1671–8.
56. Furman C., Copin C., Kandoussi M., Davidson R., Moreau M., McTaggiart F. et al. Rosuvastatin reduces MMP–7 secretion by human monocyte–derived macrophages: potential relevance to atherosclerotic plaque stability. Atherosclerosis 2004; 174:93–8.
57. Lima J.A., Desai M.Y., Steen H., Warren W.P., Gautam S., Lai S. Statininduced cholesterol lowering and plaque regression after 6 months of magnetic resonance imaging–monitored therapy. Circulation 2004; 110:2336–41.
58. Pasceri V., Patti G., Nusca A., Pristipino C., Richichi G., Di Sciascio G. ARMYDA Investigators. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation. 2004 Aug 10; 110(6): 674–8.
59. Young–Xu Y., Jabbour S., Goldberg R., Blatt C.M., Graboys T., Bilchik B., Ravid S. Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol. 2003; 92: 1379–1383.
60. Mosterd A., Cost B., Hoes A.W., de Bruijne M.C., Deckers J.W., Hofman A., Grobbee D.E. The prognosis of heart failure in the general population: the Rotterdam Study. Eur Heart J. 2001; 22:1318 –1327.
61. Feldman A.M., Combes A., Wagner D., Kadakomi T., Kubota T., You Li Y. et al. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 35:537–44.
62. Kapadia S. The role of cytokines in the failing human heart. Cardiol Clin 1998; 16:645.
63. Blum A., Miller H. Pathophysiological role of cytokines in congestive heart failure. Annu Rev Med 2001; 52:15–27.
64. Node K., Fujita M., Kitakaze M., Hori M., Liao J.K. Short–term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2003; 108:839–43.
65. van der Harst P., Voors A.A., Van Veldhuisen D.J. Short–term statin therapy and cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2004; 109:e34.
66. Rezaie–Majd A., Prager G.W., Bucek R.A. et al. Simvastatin reduces the expression of adhesion molecules in circulating monocytes from hypercholesterolemic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23 (3):397–403.
67. Zapolska–Downar D., Siennicka A., Kaczmarczyk M., Kolodziej B., Naruszewicz M. Simvastatin modulates TNFalpha–induced adhesion molecules expression in human endothelial cells. Life Sci 2004;75 (11):1287–302.
68. Tousoulis D., Antoniades C., Bosinakou E. et al. Effects of atorvastatin on reactive hyperemia and inflammatory process in patients with congestive heart failure. Atherosclerosis 2005;178(2):359–63.
69. Lip G.Y., Gibbs C.R. Does heart failure confer a hypercoagulable state? Virchow’s triad revisited. J Am Coll Cardiol. 1999 Apr;33(5):1424–6.
70. Schafer A., Fraccarollo D., Eigenthaler M. et al. Rosuvastatin reduces platelet activation in heart failure: role of NO bioavailability. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25(5):1071–7.
71. Bauersachs J., Galuppo P., Fraccarollo D., Christ M., Ertl G. Improvement of left ventricular remodeling and function by hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibition with cerivastatin in rats with heart failure after myocardial infarction. Circulation 2001;104:982–5.
72. Hayashidani S., Tsutsui H., Shiomi T., Suematsu N., Kinugawa S., Ide T. et al. Fluvastatin, a 3–hydroxy–3–methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor, attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction. Circulation 2002; 105: 868–73.
73. Marz W., Siekmeier R., Muller H.M., Wieland H., Gross W., Olbrich H.G. Effects of lovastatin and pravastatin on the survival of hamsters with inherited cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2000; 5:275–9.
74. Zaca V. et al. Chronic Monotherapy With Rosuvastatin Prevents Progressive Left Ventricular Dysfunction and Remodeling in Dogs With Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2007; 50:551–7.
75. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A., Rouleau J.L., Rutherford J.D., Cole T.G. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335:1001–9.
76. Segal R., Pitt B., Poole–Wilson P., Sharma D., Bradstreet D.C., Ikeda L.S. Effects of HMG–CoA reductase inhibitors (statins) in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2000; 2(Suppl 2): 96.
77. Kjekshus J., Pedersen T.R., Olsson A.G., Faergeman O., Pyorala K. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. J Card Fail 1997; 3:249–54.
78. The effects of cholesterol lowering with simvastatin on cause–specific mortality and on cancer incidence in 20,536 high–risk people: a randomised placebo–controlled trial BMC Med 2005, 3:6.
79. Mozaffarian D., Nye R., Levy W.C. Statin therapy is associated with lower mortality among patients with severe heart failure. Am J Cardiol 2004; 93:1124–9.
80. Hognestad A., Dickstein K., Myhre E., Snapinn S., Kjekshus J. Effect of combined statin and beta–blocker treatment on one–year morbidity and mortality after acute myocardial infarction associated with heart failure. Am J Cardiol 2004; 93:603–6.
81. Krum H. et al. Statins and symptomatic chronic systolic heart failure: A post–hoc analysis of 5010 patients enrolled in Val–HeFT. Int J Cardiol 2007, 119:48–53.
82. Dickinson M.G. Statin use was associated with reduced mortality in both ischemic and nonischemic cardiomyopathy and in patients with implantable defibrillators: Mortality data and mechanistic insights from the Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD–HeFT) Am Heart J 2007; 153:573–8
83. Foody J.M. Statins and Mortality Among Elderly Patients Hospitalized With Heart Failure Circulation. 2006;113:1086–1092.
84. Horwich T., MacLellan W., Fonarow G. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non–ischemic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004; 43:642–648.
85. Fukuta H., Sane D.C., Brucks S., Little W.C. Statin therapy may be associated with lower mortality in patients with diastolic heart failure. Circulation. 2005; 112:357–363.
86. Martinez–Selles M. Statin use and prognosis in patients with advanced heart failure Int J Cardiol, 2007; 118:135–137.
87. Laufs U., Wassmann S., Schackmann S., Heeschen C., Bohm M., Nickenig G. Beneficial effects of statins in patients with non–ischemic heart failure. Z Kardiol 2004; 93:103–8.
88. Gurgun C. et al. The effects of short term statin treatment on left ventricular function and inflammatory markers in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol 2007, [Epub ahead of print] doi:10.1016/j.ijcard.2006.11.152.
89. Krum H. et al. Double–Blind, Randomized, Placebo–Controlled Study of High–Dose HMG CoA Reductase Inhibitor Therapy on Ventricular Remodeling, Pro–Inflammatory Cytokines and Neurohormonal Parameters in Patients With Chronic Systolic Heart Failure J Cardiac Fail 2007;13:1–7.
90. Bleske B.E. et al. Neutral Effect on Markers of Heart Failure, Inflammation, Endothelial Activation and Function, and Vagal Tone After High–Dose HMG–CoA Reductase Inhibition in Non–Diabetic Patients With Non–Ischemic Cardiomyopathy and Average Low–Density Lipoprotein Level J Am Coll Cardiol 2006; 47:338–41.
91. Sola S. Atorvastatin Improves Left Ventricular Systolic Function and Serum Markers of Inflammation in Nonischemic Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 332–7.
92. Yamada T. et al. Long–term effect of atorvastatin on neurohumoral activation and cardiac function in patients with chronic heart failure: A prospective randomized controlled study Am Heart J 2007; 153:1055.e1–1055.e8.
93. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D., Shear C., Barter P., Fruchart J.C. et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352:1425–35.
94. Kjekshus J., Dunselman P., Blideskog M., Eskilson C., Hjalmarson A., McMurray J.V. et al. A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA): study design and baseline characteristics. Eur J Heart Fail 2005; 7:1059–69.
95. Kjekshus J. Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure. N Engl J Med 2007;357.
96. Tavazzi L., Tognoni G., Franzosi M.G., Latini R., Maggioni A.P., Marchioli R. et al. Rationale and design of the GISSI heart failure trial: a large trial to assess the effects of n–3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in symptomatic congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2004; 6:635–41.
