Выбор β–блокатора – залог успеха лечения больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №29 от 25.12.2008 стр. 1916
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Красницкий В.Б. Выбор β–блокатора – залог успеха лечения больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией // РМЖ. 2008. №29. С. 1916

 

Блокаторы β–адренорецепторов (β–АБ) – довольно обширная по числу представителей группа препаратов, которые сегодня эффективно применяются при различных заболеваниях сердечно–сосудистой системы. История их клинического использования начинается с 60–х годов XX века, когда они стали применяться при лечении стабильной стенокардии [1]. Современная терапевтическая кардиология немыслима без этого класса препаратов, более того, β–АБ совершенно объек­тивно можно назвать фундаментальной составляющей лекарственной терапии при таких тяжелых и социально значимых заболеваниях, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертония (АГ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Их эффективность доказана результатами многочисленных, в том числе крупных международных исследований, что нашло свое отражение в соответствующих врачебных рекомендациях. Однако выбор препарата и применение его в силу разных (объективных и субъективных) обстоятельств не всегда оказывается простым делом для практикующего врача.

Основным полезным действием β–АБ является то, что вызывая конкурентный и обратимый антагонистический эффект в отношении β–адренергической стимуляции, они снижают ЧСС и АД, работу сердца и его потребность в кислороде, а также препятствуют реализации повреждающего действия катехоламинов. Важнейшими характеристиками β–АБ с клинической точки зрения являются селективность и продолжительность действия. В зависимости от способности блокировать β1– или β1– и β2–адрено­рецепторы β–АБ делятся на селективные и неселективные. Причем способность к подобной избирательности действия у разных препаратов неодинакова. Индекс селективности, определяющий эту способность, составляет для неселективного пропранолола 1,8:1, а для селективных метопролола – 1:20, атенолола и бетаксолола – 1:35, бисопролола – 1:75 [2]. Препараты с высоким индексом избирательности (бисопролол) иногда называют высокоселективными. Однако этот эффект является дозозависимым: наиболее он проявляется при небольших концентрациях препарата в крови и, наоборот, если кардиоселективный β–АБ назначают в большой дозе, то указанный эффект может снижаться или полностью исчезать [3]. Селективность действия β–АБ обеспечивает снижение риска развития побочных действий и расширяет возможности их применения при некоторых сопутствующих заболеваниях и состояниях, например, при бронхоспастических заболеваниях, поскольку в небольших дозах, как уже было сказано, они не блокируют β2–адрено­ре­цепторы (в основном расположенные в легких). Преимущества применения селективных β–АБ перед неселективными проявляются и в других аспектах, о чем подробнее будет сказано ниже.

Некоторые β–АБ (бисопролол, бетаксолол, надолол, метопролол CR/XL) обладают весьма полезным свойством – большой продолжительностью действия и, соответственно, плавным изменением кривой концентрации препарата. Это позволяет назначать их 1 раз в сутки и при комбинированной терапии составлять простые и понятные больным схемы лечения, которые легче выполнять.

Применение и эффективность β–блокаторов

Основными показаниями к применению β–АБ являются АГ, ИБС, тахиаритмии и СН. Целесо­образ­ность использования β–АБ при этих заболеваниях нашла отражение в соответствующих российских рекомендациях [4–6]. Они могут назначаться также при других заболеваниях и состояниях, сопровождающихся сердечно–сосудистыми симптомами (тахикардия, желудочковая экстрасистолия, повышение АД), если последние требуют лекарственной коррекции.

ИБС: стенокардия напряжения стабильная

β–АБ обладают выраженным антиангинальным или антиишемическим действием, сравнимым с таковым у нитратов и антагонистов кальция, поэтому они вместе с последними входят в группу препаратов первого ряда у больных ИБС, страдающих стабильной стенокардией [7]. Назначение β–АБ приводит к уменьшению числа приступов стенокардии, потребности в приеме нитроглицерина и нитратов среднего и длительного действия, что бывает весьма полезным (например, у пожилых больных). Они уменьшают гемодинамическую реакцию (за счет снижения ЧСС и АД) и потребление миокардом кислорода при физической нагрузке. Это приводит к тому, что у больных улучшается переносимость физической нагрузки и снижается выраженность ишемии при ней. Вместе с тем β–АБ обладают свойствами, которые выделяют их в названной группе средств, и при необходимости усиления антиангинального эффекта желательно назначать β–АБ в качестве первого препарата.

Хорошо известно, что хронический стресс и острые стрессовые ситуации имеют прямое отношение к формированию АГ и манифестированной ИБС, а также являются одной из причин нестабильности их течения. Снижая реактивность симпато–адреналовой системы (САС) и предохраняя сердце от повреждающего действия дополнительного выброса катехоламинов, β–АБ защищают больного от стресса и его последствий. Эта уникальная способность делает их незаменимыми в лечении стенокардии, инфаркта миокарда и профилактике сердечно–сосудистых осложнений. В понимании кардиологов это свойство обозначается как кардиопротекция, хотя оно имеет, конечно, более широкое значение.

По данным нескольких крупных эпидемиологических исследований, выявлена прямая корреляционная связь между ЧСС в покое и смертностью: общей, от сердечно–сосудистых и других причин [8–10]. При изучении роли ЧСС в прогнозе ряда заболеваний обнаружено, что ее повышенный уровень коррелирует с повышенным риском внезапной смерти (ВС) [11], а также (при ЧСС>80) с вероятностью разрыва атероматозной бляшки [12]. В целом утверждается, что у больных ИБС высокая ЧСС является независимым фактором риска общей и сердечно–сосудистой смертности, а также предиктором нефатальных сердечно–сосудистых событий. Все это делает необходимым использование лекарственных средств, способных эффективно снижать ЧСС, среди которых β–АБ по праву занимают лидирующую позицию.

Назначая β–АБ, необходимо добиваться отчетливой блокады β–адренорецепторов или уменьшения ЧСС до оптимального уровня 55–60 в мин. Более того, по рекомендациям Американской ассоциации кардиологов у больных тяжелой стенокардией при назначении β–АБ можно добиваться ЧСС <50 в мин., если при этом не возникает неприятных ощущений и не развивается АВ–бло­када [7]. Поскольку чувствительность к β–АБ у разных больных не одинакова, необходимый эффект может достигаться при разных дозах препарата. Однако если у больного нет СН, лечение препаратом можно начать сразу в средней эффективной и, как правило, безопасной дозе (например, 100 мг метопролола, 5 мг бисопролола и т.д.), а затем в зависимости от реакции ЧСС уменьшить или увеличить ее. Каких–то определенных критериев выбора β–АБ нет, но большое значение имеет доказанная эффективность и хорошая переносимость препарата, а также удобство его приема, например, 1 раз (не чаще 2 раз) в сутки. Одним из таких препаратов является бисопролол. Его анти­анги­нальное действие продемонстрировано в исследовании TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study). Было показано, что назначение бисопролола бо­лее эффективно в устранении эпизодов ишемии миокарда, чем использование нифедипина пролонгированного действия [13].

Инфаркт миокарда

При отсутствии противопоказаний β–АБ в таблетках назначают при остром ИМ с первого дня от начала заболевания (или сразу при поступлении) с целью: а) купирования болевого синдрома; б) ограничения размеров инфаркта и в) предупреждения развития тяжелых аритмий. Этому способствуют наблюдающиеся при их применении такие эффекты, как уменьшение ЧСС, АД, напряжения стенки левого желудочка и, соответственно, потребности миокарда в кислороде, а также подавление гиперактивности САС и электрической нестабильности миокарда. При упорном болевом синдроме, не поддающемся действию наркотических средств, повторных эпизодах ишемии миокарда, неконтролируемой АГ, тахикардии и аритмиях (особенно в первые часы–сутки ИМ) показано внутривенное применение β–АБ [14].

Артериальная гипертония

В списке основных антигипертензивных прапаратов, применяемых при лечении АГ, β–АБ занимают одно из главных мест, пропуская вперед по частоте назначения, может быть, только ингибиторы АПФ. Однако по способности снижать АД они не уступают другим препаратам основного ряда. Также отсутствуют убедительные доказательства, что β–АБ менее эффективны в плане первичной профилактики инсультов. По результатам ряда рандомизированных исследований, именно терапия β–АБ (± диуретики) снижает вероятность возникновения инсульта в среднем на 40% (табл. 1) [15].

При лечении АГ предпочтение следует отдавать пролонгированным (действующим 24 часа и предотвращающим утренние подъемы АД) и высокоселективным β–АБ, таким как бисопролол, бетаксолол, пролонгированный метопролол. Согласно Рекомен­дациям по лечению АГ Европейского общества кардиологов дополнительными показаниями к назначению β–АБ, т.е. делающими их выбор оптимальным, являются наличие стенокардии, перенесенного ИМ, застойной СН, тахиаритмий. Их можно назначать также при АГ у беременных, однако в этом случае речь идет только о селективных β–АБ [16]. Исходя из особенностей патогенеза АГ, а именно участия САС в формировании гипертонии, и действия, которое оказывают β–АБ на ее активность, следует сделать вывод, что их целесообразно применять также и на ранних стадиях АГ, в особенности когда имеются симптомы гиперсимпатикотонии.

Немаловажным для практикующего врача является и вопрос: какой β–АБ выбрать – оригинальный препарат или дженерик? Существует распространенное мнение, что такие препараты приблизительно одинаково эффективны (чаще на том основании, что действующее начало у них одно и то же), но последние дешевле, и по соотношению цена/эффективность, по мнению врача, они, таким образом, выигрывают соревнование. В одном сравнительном исследовании [С.Ю. Марцевич и соавт., 2007 г.] у больных мягкой и умеренной АГ изучались эффективность и стоимость антигипертензивного лечения с применением оригинального бисопролола и дженерика. При анализе стоимости лечения с учетом средних доз препаратов бисопролола и диуретика в обеих группах оказалось, что стоимость лечения, обеспечивающего одинаковое снижение АД, для одного больного в месяц составила для бисопролола – 170 руб. и для дженерика – 202 руб. [17]. В целом же в этом исследовании была подтверждена эффективность бисопролола как при монотерапии, так и в сочетании с диуретиком при лечении мягкой и умеренной АГ. Гипотензивный эффект β–АБ дозозависимый. Так, в другом сравнительном исследовании у больных мягкой и умеренной АГ применялись две пролонгированные формы метопролола: оригинальный препарат метопролола сукцината и метопролола тартрат. Эффективность монотерапии этими препаратами при дозе 50 мг/сут. составила соответственно 28 и 24%, а при дозе 100 мг/сут. – 49 и 56% (различия между группами недостоверны) [18].

Сердечная недостаточность

Одним из тяжелых последствий ИБС, АГ и других ССЗ является ХСН. По данным исследования ЭПОХА–ХСН, распространенность клинически выраженной ХСН среди населения России достигает 5,5%, что в 3–10 раз больше, чем в европейских странах. Если добавить пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка, то этот показатель возрастет до 11,7%, что соответствует 16 млн. человек [19].

В сознании врачей (особенно старших поколений), возможно, «не умещается» мысль, что β–АБ наряду с ингибиторами АПФ и диуретиками на сегодняшний день являются обязательными при лечении ХСН. Их польза становится очевидной, если проанализировать характер воздействия на патогенетические механизмы сердечной декомпенсации и результаты крупных международных исследований, посвященных лечению ХСН.

Хроническая гиперактивация САС и ренин–ан­ги­о­тензин–альдостероновой систем (РААС) служит причиной наиболее важных нейрогуморальных сдвигов, приводящих к неуклонному прогрессированию ХСН. Поначалу активация САС в ответ на снижение функции сердца носит компенсаторный характер, обеспечивая кратковременный гемодинамический эффект за счет увеличения ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса. Однако в дальнейшем в условиях длительной гиперактивации САС этот процесс приобретает не­управ­ляемый характер, т.к. положительные эффекты ни­ве­лируются и начинают преобладать процессы, которые приводят к ремоделированию сердца и прогрессированию ХСН [20,21]. Предупреждая эффекты β–адре­нергической стимуляции, β–АБ препятствуют реализации кардиотоксических эффектов катехоламинов, улучшают структурно–функциональное со­стояние миокарда, оказывают антиаритмическое и антиишемическое действие, предотвращают дальнейшую нейрогуморальную активацию и ремоделирование сердечно–сосу­ди­стой системы [21,22].

Многочисленные плацебо–контролируемые ис­сле­дования с использованием β–АБ доказали их клиническую эффективность и способность снижать риск смерти у больных ХСН. Прежде всего следует выделить наиболее крупные исследования с использованием карведилола (US Carvedilol HF, COPERNICUS, CAPRICORN), бисопролола (CIBIS II), метопролола–сукцината (MERIT HF), которые показали, что добавление β–АБ к стандартной терапии приводит к значительному (более 30%) снижению риска смерти от всех причин и от ССЗ, что даже превосходит эффект ингибиторов АПФ [23]. Терапия β–АБ снижает частоту госпитализаций, улучшает функциональный класс (ФК) ХСН и замедляет ее прогрессирование по сравнению с плацебо. Снижение риска смерти от прогрессирования ХСН, по данным вышеперечисленных исследований, составило от 31% (COPERNICUS) до 49% (MERIT HF) [24–27]. Также достоверно снижается риск ВС, на фоне терапии бисопрололом (CIBIS II) это снижение достигло 44%. В данном исследовании было показано, что добавление бисопролола к стандартному лечению больных тяжелой СН III ФК (NYHA) значительно снижало общую смертность (–34,3%) и смертность от ХСН (–36%), причем положительный эффект бисопролола не зависел от степени выраженности СН и ее этиологии [26]. Обнадежи­вающие результаты были получены и у наиболее тяжелых больных. В исследовании COPERNICUS, в котором участвовали более 2 тыс. больных ХСН III–IV ФК NYHA и ФВ ≤25% (с симптомами ХСН в покое и при минимальной физической нагрузке), назначение карведилола снижало общий риск смерти на 35%, а риск ВС – на 67%, причем расхождение кривых смертности происходило уже через 3–4 месяца от начала терапии [28,29].

На практике у больных ХСН следует пользоваться именно этими тремя препаратами – пролонгированным метопрололом, бисопрололом и карведилолом, эффективность которых у данного контингента больных достаточно высока. В Российских рекомендациях в качестве препарата выбора у пациентов с ХСН официально рекомендован бисопролол [6]. При назначении любого из перечисленных выше препаратов нужно стремиться к достижению целевой дозы препарата (или той дозы, при которой еще не развивается побочный эффект). Эффек­тивность такого подхода также была доказана в крупных рандомизированных исследованиях (табл. 2) [30]. Однако наиболее ответственный момент – это начало терапии β–АБ при ХСН. При этом главными условиями безопасности их применения являются: стабильное состояние больного (отсутствие симптомов декомпенсации и тяжелой СН), использование β–АБ в минимальной начальной дозе (табл. 2) и постепенное ее титрование с периодичностью 1 раз в 2 недели в течение от 1 до 1,5 мес. При этом не рекомендуется их сочетание с верапамилом, дилтиаземом, антиаритмическими и противоспалительными нестероидными средствами [31].

В одном коротком сравнительном исследовании изучалась эффективность бисопролола (в средней дозе 5,7 мг/сут.) и карведилола (32,6 мг/сут.) у пожилых больных ХСН после перенесенного ИМ [32]. При этом не было выявлено существенных различий по влиянию этих препаратов на функцию сердца: в обеих группах достоверно увеличились переносимость физической нагрузки и фракция выброса левого желудочка, уменьшились частота приступов стенокардии и функциональный класс ХСН, улучшилось качество жизни. Но при этом, как утверждают авторы, карведилол обладал более выраженными нефропротективными свойствами. Возможно, это и так, однако к подобным данным нужно относиться все–таки с осторожностью. В любом случае правильным будет руководствоваться международными и национальными рекомендациями, основанными на принципах доказательной медицины и результатах крупных международных исследований. Именно при наличии сопутствующих СД 2 типа нетяжелой почечной недостаточности, дислипидемии и периферическом атеросклерозе возможно применение бисопролола в невысоких дозах, при которых сохраняется его селективность. С другой стороны, в подобных случаях возможно применение и карведилола, учитывая его активность в отношении α–адренорецепторов.

Важным является и вопрос стоимости или, точнее, отношения стоимость/эффективность лечения. Как показало одно из исследований, посвященное этой проблеме, при сравнении групп больных ХСН, находящихся на обычной терапии и при добавлении к ней бисопролола, стоимость лечения в целом (включая стационарное лечение) оказалась сравнимой, тогда как необходимость в госпитализации в связи с ухудшением клинического состояния в группе бисопролола возникала реже [33].

Нарушения ритма сердца

В настоящее время при неопасных тахиаритмиях и экстрасистолии практические врачи достаточно часто назначают β–АБ. Для них важным является то, что β–АБ, относящиеся к антиаритмическим препаратам (ААП) II класса, эффективно снижают ЧСС (и препятствуют тем самым прогрессированию СН, например, при та­хи–фор­ме фибрилляции предсердий) и не обладают непредсказуемым проаритмогенным эффектом. β–АБ эффективны для предупреждения различных видов пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии. Однако их не рекомендуют назначать с этой целью у больных с синдромом ВПВ, так как они способны улучшать проведение по дополнительным проводящим путям, что может привести к резкому увеличению ЧСС, артериальной гипотонии и даже ВС.

Доказана их эффективность при профилактике па­рок­сизмов фибрилляции предсердий или катехоламин–чувствительной форме рецидивирующей мерцательной аритмии. С этой целью могут назначаться соталол, пропранолол, атенолол, метопролол, бисопролол, в т.ч. в комбинации с ААП I класса и амиодароном [34,35]. β–АБ позволяют эффективно контролировать ЧСС при постоянной форме фибрилляции предсердий, и их успешно применяют при лечении желудочковых нарушений ритма, в т.ч. желудочковой тахикардии. Дока­за­но, что они снижают риск ВС, в связи с чем их назначение является обязательным у больных с высоким риском этого осложнения [30].

Комбинированное лечение

Необходимость в комбинированной терапии с использованием β–АБ при АГ, ИБС и ХСН возникает достаточно часто. Это связано с тем, что лечение указанных заболеваний должно приводить не только к стабильному клиническому улучшению, но и к снижению риска сердечно–сосудистых осложнений и смертности.

Так, при вторичной профилактике ИБС риск общей смертности существенно и достоверно снижается при использовании β–АБ в составе следующих комбинаций [36]:

(2 препарата)

        + статин (–54%),

        + ингибитор АПФ (–36%),

        + ацетилсалициловая кислота (АСК) (–62%);

(3 препарата)

        + статин + АСК (–83%),

        + ингибитор АПФ + АСК (–66%),

(4 препарата)

        + статин + АСК + ингибитор АПФ (–75%).

β–АБ совместимы и хорошо сочетаются с большинством кардиологических препаратов. У больных стенокардией в комбинации с нитратами они усиливают антиангинальный эффект и уменьшают ЧСС (в противоположность действию нитратов).

При сочетании с дигидропиридиновыми антагонистами кальция (АК) β–АБ препятствуют развитию выраженных сосудистых эффектов и рефлекторной тахикардии (побочный эффект дигидропиридинов), которая, с одной стороны, снижает гипотензивный эффект, а с другой – увеличивает потребность миокарда в кислороде. Со своей стороны, дигидропиридины нивелируют негативное действие неселективных β–АБ на обмен липидов и глюкозы, а также препятствуют повышению периферического сопротивления сосудов. Таким образом, при этом, во–первых, наблюдается взаимное усиление положительного действия и, во–вторых, ослабляются побочные эффекты каждого из препаратов [37]. Данная комбинация эффективна при АГ в сочетании с ИБС, а также при АГ, рефрактерной к монотерапии. Напротив, нежелательной является комбинация β–АБ с недигидропиридиновыми АК (верапамил, в меньшей степени дилтиазем) в связи возможным развитием таких эффектов, как взаимное усиление отрицательного инотропного и хронотропного действий, а также замедление проводимости сердца.

β–АБ хорошо сочетаются с диуретиками, что весьма актуально при лечении АГ и СН. Назначение диуретиков, гипотензивное действие которых связано с мочегонным и вазодилатирующим действием, позволяет усилить действие β–АБ, а также предотвратить или, по крайней мере, уменьшить негативные реакции, наблюдающиеся при назначении последних. β–АБ, в свою очередь, подавляя активность САС и РААС, усиливают действие диуретиков и уменьшают выраженность нежелательных побочных реакций, связанных с их действием. Имеются сообщения, что применение β–АБ препятствует развитию гипокалиемий, возникающих при применении мочегонных. К достоинствам этой комбинации следует отнести и ее невысокую стоимость. Основным ее недостатком является то, что оба компонента – β–АБ и диуретики – оказывают негативное действие на липидный и углеводный обмен, а также снижают потенцию. Чтобы уменьшить неблагоприятное влияние этой комбинации, рекомендуется использование небольших дозировок мочегонных препаратов – эквивалентных не более 6,25–12,5 мг гидрохлортиазида [38].

«Трудности» терапии β–блокаторами

Факторы, влияющие
на эффективность терапии β–АБ

Рассчитывая на определенный эффект при назначении лечения β–АБ, следует помнить, что существуют факторы, снижающие их эффективность. В литературе имеются сведения о снижении эффективности антигипертензивной терапии у курящих пациентов с АГ. По результатам исследования [Bang L.E. и соавт., 1994] с применением суточного мониторирования АД у больных АГ было обнаружено, что у курящих пациентов уровни систолического давления (САД) и диастолического (ДАД) достоверно выше, чем у некурящих больных [39]. По результатам анализа национальной выборки лиц с АГ в Швеции (4424 пациентов) было отмечено снижение эффективности антигипертензивной терапии у курящих пациентов: процент неадекватно леченных лиц по уровню ДАД (≥90 мм рт.ст.) у курильщиков составил 32,7%, у некурящих – 25% (р<0,01), и по САД (≥140 мм рт.ст.), соответственно – 72,8 и 68,9% (р<0,01) [40]. Эти данные были подтверждены и в российском многоцентровом исследовании ПРОЛОГ (ПРОфилактика и Лечение Осложнений Гипертонии): в группе основного лечения величина снижения АД у курящих была достоверно меньше, чем у некурящих [41]. В другом исследовании применение β–АБ позволило уменьшить число коронарных эпизодов у некурящих гипертоников, в то время как у курящих такой эффект отсутствовал [42].

Как полагают, в основе этого негативного эффекта у курящих пациентов лежат две причины: активация САС и развитие эндотелиальной дисфункции, приводящей к спазму периферических сосудов и ухудшению микроциркуляции с последующей ишемией органа. Все это поддерживает повышенный уровень АД и ЧСС [43]. Преодоление этого эффекта достигается увеличением дозировки антигипертензивных препаратов. Однако имеется и другая возможность – выбор более эффективного препарата у этого контингента пациентов.

В этом отношении интересно исследование, в котором была продемонстрирована эффективность бисопролола у курящих пациентов с АГ. В двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 94 больных АГ с уровнем ДАД 100–120 мм рт.ст. эффективность бисопролола сравнивали с атенололом. Частота реакции на терапию составила для бисопролола 68%, для атенолола 56%. Эффективность бисопролола особенно была выражена у курящих пациентов [44]. В открытом исследовании у 25 больных мягкой и умеренной АГ [Небиеридзе Д.В. и соавт., 2007] изучалось влияние бисопролола (10 мг/сут.) на микроциркуляцию (МЦ) у пациентов с разными типами ее нарушения. После лечения бисопрололом в группе пациентов со спастическим гемодинамическим типом отмечалось достоверное снижение резерва капиллярного кровотока (на 28,8%, р<0,001), что свидетельствует об улучшении притока в микроциркуляторное русло. Эти изменения указывают на уменьшение спастических явлений, повышение числа функционирующих капилляров и улучшение перфузии тканей. У пациентов с гиперемическим типом нарушения МЦ, напротив, отмечалось увеличение резерва капиллярного кровотока при исходно сниженном его значении (на 32,8%, р<0,001). Это может быть связано с уменьшением избыточного кровенаполнения в артериолярном звене микроциркуляторного русла. Таким образом, применение бисопролола в целом улучшило МЦ у пациентов с АГ. Как полагают авторы, вероятно, именно этим можно объяснить эффективность бисопролола у курящих больных АГ [43].

Побочные действия β–АБ

Хорошо известно, что β–АБ могут оказывать неблагоприятное влияние на углеводный [45] и липидный обмен [46,47]. При их применении возможно также развитие депрессии и сексуальной дисфункции. Однако указанные и другие хорошо известные побочные эффекты в большей степени присущи неселективным β–АБ. Возможность применения β–АБ у больных с метаболическим синдромом и СД 2 типа является темой непрекращающейся врачебной дискуссии, поскольку именно эти состояния достаточно часто сопутствуют АГ и ИБС и ухудшают их прогноз.

Как показали результаты многочисленных исследований, селективные β–АБ, если они применяются в невысоких дозах, вполне безопасны в этом отношении и хорошо переносятся больными. Одним из таких препаратов является бисопролол. Метаболическая нейтральность бисопролола была продемонстрирована в нескольких исследованиях у больных с дислипидемией, компенсированным СД 2 типа и нарушением толерантности к глюкозе [48–50]. Это свойство бисопролола позволяет рекомендовать его назначение больным с сопутствующими нарушениями углеводного и липидного обмена.

В литературе приводятся данные исследований, установивших безопасность применения бисопролола у больных стенокардией напряжения и инфарктом миокарда с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких [51,52]. По результатам одного недавнего сравнительного исследования, при лечении бисопрололом в дозе 5–10 мг/сут. у курящих и некурящих больных со стабильной стенокардией не было выявлено ухудшения параметров проходимости бронхов (форсированная жизненная емкость легких – ФЖЕЛ, объем форсированного выдоха за 1 сек. – ОФВ1 и др.), тогда как при лечении пропранололом (160–320 мг/сут.) отмечалось их ухудшение и различия между группами (по ФЖЕЛ) были достоверными [53].

При назначении β–АБ нужно помнить о том, что возможно развитие или усиление имеющейся у пациента эректильной дисфункции (ЭД). И хотя вероятность ее не столь значительна, этой опасностью нельзя пренебрегать. С другой стороны, если ЭД возникает, она, как правило, бывает обратимой, т.е. нарушенная функция постепенно восстанавливается после отмены препарата. Следует также учитывать, что информирование (предостережение) пациентов о возможности ЭД у части из них может вызвать тревогу и вторичную (психогенную) ЭД [54]. Для того чтобы предупредить развитие этого побочного эффекта, при лечении β–АБ полезно: 1) избегать их сочетания с некоторыми препаратами (например, с диуретиками или клонидином) и 2) применять их в комбинации с лекарствами, которые, наоборот, обладают положительным в этом отношении действием или нейтральны – блокаторами АТ1 рецепторов и дигидропиридиновыми АК. С другой стороны, риск можно минимизировать, используя высокоселективные β–АБ (бисопролол) или β–АБ с α–блокирующим действием (карведилол) [55]. Более того, имеются сведения, что бисопролол не влияет на половую функцию, а по ряду показателей способен ее повышать [56].

Об истинной частоте побочных эффектов дает представление выполненный сравнительно недавно ме­та–анализ, включающий 15 крупных исследований [57]. При этом было выявлено, что применение β–АБ достоверно не влияло на появление симптомов депрессии, но достоверно, хотя и незначительно (18 на 1 тыс. пролеченных больных в год) увеличивало частоту появления усталости, а также сексуальной дисфункции (5 на 1 тыс. пролеченных больных в год). Кроме того, было показано, что селективные β–АБ существенно реже вызывают побочные эффекты, чем неселективные.

Таким образом, чтобы предупредить развитие описанных выше побочных эффектов, на первых порах достаточно сделать правильный выбор β–АБ, т.е. использовать высокоселективные β–АБ, например, бисопролол, который во многих исследованиях продемонстрировали хорошую эффективность и безопасность.

Что мешает применять β–АБ так часто,
как это необходимо?

В 90–х годах прошлого века в странах Запада у пациентов, перенесших ИМ, β–АБ использовались у 58% больных, причем в эффективных дозах их получали только 11% [58]. В настоящее время ситуация с применением β–АБ у больных ИБС улучшилась. Так, в исследовании CURAGE (2287 больных) прием β–АБ в начале исследования и через 5 лет наблюдения в среднем составил уже 87% [36]. В российском исследовании по физическим тренировкам у больных ИБС после острых коронарных инцидентов (в основном после ИМ) β–АБ на протяжении 1 года наблюдения получали 90% [59]. Иная картина складывается при анализе современной антигипертензивной терапии у больных АГ. Так, по данным российского исследования ПРОЛОГ β–АБ применяются у 17,6% больных мягкой и умеренной АГ [60], а по данным Андреевой Г.Ф. и соавт. (2005 г.), в Московском регионе препараты этой группы получают только 12% больных стабильной АГ [61]. Несмотря на то, что β–АБ являются препаратами, рекомендованными для лечения ХСН, о чем указано в европейских и отечественных рекомендациях [6], удельный вес назначений этих лекарственных средств при ХСН за рубежом не превышает 37% [62]. По–видимому, в российской практике эта цифра еще ниже.

Несмотря на доказанную эффективность β–АБ, как это ни парадоксально, имеется ряд субъективных обстоятельств, сдерживающих их применение (учитывая частоту назначения и недостаточность применяемых доз) в широкой клинической практике. Во–первых, со стороны врача – это опасение развития побочных эффектов β–АБ. При этом на выбор лечения влияет и то, что в арсенале кардиологических лекарственных средств имеются эффективные препараты других групп. Во–вторых, со стороны пациентов – это низкая информированность и приверженность к выполнению врачебных рекомендаций.

Однако опасение развития побочных эффектов β–АБ часто бывает необоснованным, решение принимается при отсутствии у пациентов сопутствующих заболеваний или состояний, при которых применение β–АБ противопоказано или ограничено. Важным при этом является то обстоятельство, что в подобных и других случаях (например, при ХСН или у пожилых больных) показано титрование дозы β–АБ, что требует повторных визитов к врачу. В известных условиях работы поликлинических врачей такой подход может показаться нерациональным. Хотя как раз именно такая тактика – применение β–АБ в эффективных дозировках и комбинациях позволяет надежно контролировать АД и существенно снизить число повторных госпитализаций и, следовательно, повторных обращений к врачу в связи с прогрессированием и ухудшением клинического течения ИБС и СН. Так, например, на фоне терапии бисопрололом в исследовании CIBIS–II число госпитализаций в связи с обострением ХСН снизилось на 36% [26], а в исследовании COPERNICUS при лечении карведилолом – на 31% [24].

Конечно, опасения развития побочных эффектов β–АБ бывают обоснованными, в особенности при ХСН в начале терапии, когда приходится особо тщательно ти­тровать их дозу. Однако в целом трудно предположить, что риск развития побочных эффектов настолько высок, насколько часто β–АБ не назначаются в составе базисной терапии кардиологических больных. Другими словами, такие опасения кажутся преувеличенными. Таким образом, следует признать, что риск развития побочных эффектов β–АБ со стороны врачей явно преувеличен и, по–видимому, соответствует частоте их неназначения при имеющихся показаниях. Однако этот «побочный эффект» применения принципа «non nocere» может быть нивелирован, если врачи при возникновении подобных сомнений станут чаще назначать высокоселективные β–АБ длительного действия, например, бисопролол или другие препараты этого класса. Тем более, что эффективность селективных β–АБ по клиническим результатам и влиянию на конечные точки, как об этом уже говорилось выше, была убедительно доказана в ряде крупных международных исследований.






Литература
1. С.Ю. Марцевич. Бета–адреноблокаторы. Принципы терапии в свете международных рекомендаций. Кардиоваск тер профил 2005; 4: 4–9.
2. Wellstein A, Palm D, Belz GG, et al. Concentration kinetics of propranolol, bisoprolol and atenolol in humans assessed with chemical detection and a subtype–selective beta–adrenoareceptor assay. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8, Suppl. 11:S41–S45.
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. М. Изд–во «Бином» – СПб.: Невский диалект 2002: 134–159.
4. Второй пересмотр рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Кардиоваск тер профил 2004; 3(3) часть 1: 105–20.
5. Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии. Приложение к Кардиоваск тер профил 2004.
6. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Серд недостат 2006; 8(2): 1–35.
7. ACC/AHA/ACP–ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2003; 41: 159–68.
8. Gillman M, Kannel W, Belanger A, et al. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: The Framingham study. Am Heart J 1993; 125: 1148–54.
9. Seccareccia F, Pannozzo F, Dima F, et al. Heart rate as predictor of mortality: the MATISS project. Am J Public Health 2001; 91: 1258–63.
10. Okamura T, Hayakawa T, Kadowaki T, et al. NIPPONDATA80 Research Group. Resting heart rate and cause–specific death in a 16,5–year cohort study of Japanese general population. Am Heart J 2004; 147: 1024–32.
11. Jouven X, Desnos M, Guerot C, et al. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study. Circulation 1999; 99: 1978–83.
12. Headland UE, Strauer BE, Left ventricular muscle mass end elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation 2001; 104(13): 1477–82.
13. von Arnim T, TIBBS Investigators. Medical treatment to reduce total ischemic burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. JACC 1995; 25: 231–8.
14. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST–Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2004; 110: e82–e292.
15. Yusuf S, Wittes ОБ Friedman I. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. JAMA 1988; 260: 2088–93.
16. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 1011–53.
17. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Шилова Е.В. и соавт. Препараты бисопролола в сравнительном исследовании эффективности и переносимости оригинального препарата и его дженерика у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 2007;6:15–21.
18. Ю.В. Лукина, А.Д. Деев, Н.А. Дмитриева, Н.Ю. Иваненкова, А.А. Серажим, Г.Ф. Андреева, С.Ю. Марцевич. Сравнительное изучение нового препарата метопролола тартрата пролонгированного действия – Эгилока ретард и оригинального препарата метопролола сукцината – Беталока ЗОК у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Рац Фармакотер Кардиолог 2005; 3: 35–40.
19. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА–ХСН. Серд недост 2006; 7(3): 112–5.
20. Лопатин Ю.М. Симпато–адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе и возможности коррекции. Серд недост 2003; 4(2): 105–6.
21. Скворцов А.А., Мареев В.Ю. Бета–блокаторы при хронической сердечной недостаточности: какой тип бета–адренергической блокады предпочесть? Con med 2001; 3(2): 79–82.
22. Lopez–Sendon J, Swedberg K, McMurray J, et al. Expert consensus document on b–adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta–Blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 1341–62.
23. Преображенский Д.В., Павлова А.В., Тарыкина Е.В. и др. Ингибиторы нейрогуморальных систем в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности. Cons med 2005; 7(11): 929–35.
24. Packer M, Coats AJS, Fowler MB, for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group (COPERNICUS). Effect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart Failure. NEJM 2001; 344 (22): 1651–8.
25. CAPRICORN investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left–ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial. Lancet 2001; 357(9266): 1385–90.
26. CIBIS–II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS–II): a randomized trial. Lancet 1999; 353 (9146): 9–13.
27. MERIT HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT HF). Lancet 1999; 353 (9169): 2001–7.
28. Рылова А.К., Розанов А.В. Терапия b–блокаторами в специальных группах пациентов, страдающих ХСН (обзор результатов анализа в подгруппах исследований CIBIS II, СОМЕТ, COPERNICUS и MERIT HF). Сердце 2003;2(4):193–6.
29. Patrianakos AP, Parthenakis FI, Mavrakis HE, et al. Effects of Nebivolol on left ventricular function and exercise capacity in patients with non–ischaemic dilated cardiomyopathy. A randomized placebo–controlled study. Hell J Cardiol 2005; 46(3): 199–207.
30. Task Force Members, Lopez–Sendon J, Swedberg K, et al. Expert consensus document on beta–blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 1341–62.
31. Арутюнов Г.П. Рылова А.К. b–блокаторы в клинической практике. Серд недостат 2001; 2(2): 92–4.
32. М.Е. Стаценко, О.Е. Спорова, С.В. Беленкова, Н.Н. Шилина. Кардиоренальные взаимоотношения и качество жизни у больных пожилого возраста с хронической сердечной недостаточностью при длительном лечении карведилолом и бисопрололом. Рац Фармакотер Кардиолог 2005; 3: 11–6.
33. Л.И. Ольбинская, Ж.М. Сизова, А.С. Лишута. Фармакоэкономические аспекты применения бета–адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензин–превращающего фермента при лечении хронической сердечной недостаточности. Кардиоваск тер профил 2003; 3: 58–63.
34. Blaauw Y, Van Gelder IC, Crijns HJGM. Treatment of atrial fibrillation. Heart 2002; 88: 432–7.
35. Бунин Ю.А., Федякин Л.Ф. Комбинированная профилактическая антиаритмическая фармакотерапия фибрилляции и трепетания предсердий. Российский кардиологический журнал 2006; 6: 35–45.
36. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Исследование CURAGE: обескураживают или воодушевляют его результаты? Кардиоваск тер профил 2007; 7:95–104.
37. Марцевич С.Ю. Лечение артериальной гипертонии дигидропиридиновыми антагонистами кальция в виде монотерапии и в комбинации с бета–адреноблокаторами. РКЖ 2002; 3(35): 72–5.
38. Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертензии. Cons. Med. 2001; 2: 22–6.
39. Bang LE, Buttenschon L, Kristensen KS, et al. Do we undertreat hypertensive smokers? A comparison between smoking and nonsmoking hypertensives. Circulation 1994; 90(1): 248–53.
40. Journath G, Nilsson PM, Petersson U, et al. Hypertensive smokers have a worse cardiovascular risk profile than non–smokers in spite of treatment – a national study in Sweden. Blood Press 2005; 14(3): 144–50.
41. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Деев А.Д. и др. Исследование ПРОЛОГ: основные итоги и и руководство к действию. Кардиоваск тер профил 2006; 6: 23–6.
42. Heyden S, Schneider KA, Fodor JG. Smoking habits and antihypertensive treatment. Nephron 1987; 47(Supl. 1): 99–103.
43. Д.В. Небиеридзе, А. Мелия, Г.Р. Кулиева. Бета–адреноблокаторы в клинической практике: все ли они одинаковые? Кардиоваск тер профил 2007; 3: 90–93.
44. Buhler FR, Berglund G, Anderson OK, et al. Double–blind comparison of the cardioselective beta–blockers bisoprolol and atenolol in hypertension: the Bisoprolol International Multicenter Stady (BIMS). J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Supl. 11): S122–7.
45. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents: Propranolol or HCTZ alone for the initial treatment of hypertension. IV. Effect on plasma glucose and glucose tolerance. Hypertension 1985; 7: 1008–16.
46. Weidmann P, Feffier C, Saxenhofer H, et al. Serum lipoproteins during treatment with antihypertensive drugs. Drugs 1988; 35 (Suppl 6): 118–34.
47. Pool PE, Seagren SC, Salel AF. Metabolic consequences of treating hypertension. Am J Hypertens 1991; 4: 494–502.
48. Janka HU, Zшупдук AG, Disselhoff G, Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria and haemoglobin A1, in non–insulin–dependent diabetics. J Cardivasc Pharmacol 1986; 8(Suppl 11): S96–9.
49. Wang B, Song WH, Liu GZ. Multi–center Cooperation Group of Bisoprolol. The effect long–term administration of a selective beta 1 blocker bisoprolol on glucose metabolism in patients with essential hypertensive and type 2 diabetes mellitus. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2005; 44(7): 503–5.
50. В.Б. Мычка, Г.Х. Шарипова, Н.В. Флегонтова, И.Е. Чазова. Применение b–адрено­блокаторов у больных с метаболическим синдромом. Кардиоваск тер профил 2008; 2: 55–9.
51. Dorow P, Bethge H, Tonnesmann U. Effect of singl oral doses of bisoprolol and atenolol on airway function in nonasthmatic chronic obstruction lung disease and angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol 1986; 31: 143–7.
52. Терещенко С.Н., Павликова Е.П., Сивков В.И. и др. Применение селективного b–адре­ноблокатора бисопролола у больных острым инфарктом миокарда и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом. Кардиология 2000; 9: 42–4.
53. Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шальнова С.А., Вихирева О.В. Изменение показателей функции внешнего дыхания при лечении бета–адреноблокаторами у курящих и некурящих больных со стабильной стенокардией напряжения. Рос кардиолог ж 2004; 2: 41–4.
54. Silvestri A, Galetta P, Cerquetani E, et al. Report of erective dysfunction after therapy with beta–blockers is related to patient knowledge of side effects and reversed by placebo. Eur Heart J 2003; 24: 1928–32.
55. В.И. Хирманов. Эректильная дисфункция у больных сердечно–сосудистыми заболеваниями: от выяснения причин к лекарственной терапии. Фарматека 2004; 14: 26–31.
56. Верткин Ф.Л. Клиническая эффективностьи влияние b–адреноблокаторов на копулятивную функцию у больных артериальной гипертензией. Кардиология 2004; 3:102–5.
57. Ko DT, Hebert PR, Coffey CS, et al. b–Blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA 2002; 288: 351–7.
58. Viskin S, KitzisI, Lev E, et al. Treatment with beta–adrenergic blocking agents after myocardial infarction: from randomized trials to clinical practice. JACC 1995; 25: 1327–32.
59. Аронов Д.М., Красницкий В.Б. и соавт. «Физические тренировки в комплексной реабилитации и вторичной профилактике на амбулаторно–поликлиническом этапе у больных ишемической болезнью сердца после острых коронарных инцидентов» (Российское кооперативное исследование). Тер. Архив, 2006 г, №9; 33–38.
60. С.А. Шальнова, С.Ю. Марцевич, А.Д. Деев, Н.П. Кутишенко, Р.Г. Оганов. Артериальная гипертония в России: исследование «ПРОЛОГ» как способ доказательства возможностей современной терапии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2005; 1: 4–8.
61. Г.Ф. Андреева, В.М. Горбунов, С.Ю. Марцевич. Оценка уровня информированности о своем заболевании больных со стабильной артериальной гипертензией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2005; 1: 9–12.
62. Komajda M, Follath F, Swedberg K, et al. The Study Group of Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The EuroHeart Failure Survey programme – a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Eur Heart J 2003; 24(5): 464–74.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak