Выбор антигипертензивных препаратов у больных с сочетанием АГ и ИБС: фокус на ингибиторы АПФ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 28.02.2008 стр. 217
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Остроумова О.Д., Гусева Т.Ф., Жижина С.А., Фролова Л.И. Выбор антигипертензивных препаратов у больных с сочетанием АГ и ИБС: фокус на ингибиторы АПФ // РМЖ. 2008. №4. С. 217

Артериальная гипертензия (АГ) является наиболее распространенным заболеванием сердечно–сосу­ди­стой системы и одним из главных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Поэтому не случайно около 2/3 пациентов с ИБС имеют в качестве сопутствующего диагноза гипертоническую болезнь. На­ли­чие же сопутствующих заболеваний диктует необходимость особых подходов к выбору антигипертензивных пре­паратов. Согласно 2–й редакции Оте­че­ственных ре­комендаций по лечению АГ (ВНОК, 2004 г.), а также современным рекомендациям по лечению стабильных форм ИБС необходимо обязательное одно­вре­мен­ное на­­значение 2–х классов препаратов, относящихся к группе антигипертензивных средств – b–бло­каторов и ингибиторов АПФ. Именно эти классы про­де­мон­стрировали, с одной стороны, способ­ность сни­жать риск развития осложнений АГ (ин­фаркты мио­кар­да, ин­сульты, хроническая сердечная и почечная недостаточность), а с другой – улучшать прогноз у пациентов со стабильной формой ИБС (первичная и вторичная профилактика инфаркта миокарда, снижение сердечно–со­су­дистой смертности). Поэто­му на­зна­чение этих классов препаратов позволяет одновременно улучшить прогноз обоих сосуществующих заболеваний.

Что же касается класса b–блокаторов, то в плане влияния на прогноз в последние годы по данным ме­та–анализа выявлено отсутствие положительного влияния атенолола на риск сердечно–сосудистых осложнений АГ. Поэтому данный препарат в настоящее время не следует использовать для лечения пациентов c АГ, с АГ и ИБС, отдавая преимущество современным пролонгированным, высокоселективным, липофильным b–блока­то­рам. Использование высокоселективных b–бло­ка­торов по­зволяет также избежать большинства побочных эф­фектов, свойственных этому классу препаратов. Так, у больных с сопутствующим сахарным диабетом эти препараты не влияют на уровень сахара в крови, они также нейтральны в отношении показателей липидного обмена. При наличии сопутствующей бронхообструктивной бо­лез­ни легких высокоселективные b–блока­то­ры не вызывают бронхоспазма, а у пациентов с атеро­скле­ро­ти­ческим поражением периферических артерий – не приводят к ухудшению кровотока. Данные свойства современных высокоселективных b–блока­то­ров явля­ют­ся крайне важными для клинической практики, по­скольку больные с АГ и ИБС в подавляющем большинстве случаев – это лица пожилого возраста с большим количеством сопутствующих заболеваний. В отличие от гидро­филь­ного ате­нолола, ли­по­фильные b–блокаторы способны вы­зывать регресс ги­пер­трофии миокарда левого желудочка, то есть облада­ют органопротективным эффектом. Поэто­му b–блока­то­ры оста­ют­ся одним из главных классов препаратов как для ле­че­ния АГ, так и для лечения ИБС.
Антиишемический эффект этой группы препаратов обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде за счет влияния на b1–адренорецепторы и, как следствие, уменьшения частоты и силы сердечных со­кра­ще­ний (отрицательное хроно– и инотропное действие). Кроме того, возможными механизмами действия b–адре­нобло­ка­торов при ишемии миокарда является улучшение перфузии миокарда за счет уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке и, соответственно, увеличения градиента давления, обусловливающего коронар­ную перфузию во вре­мя диастолы; удлинения диастолы (отрицательное хронотропное действие).
При развитии острой ишемии миокарда на фоне АГ особое значение приобретают их гипотензивные свойства.
Преимущественный выбор ингибиторов АПФ для лечения данного контингента пациентов обусловлен результатами крупномасштабных исследований по использованию ингибиторов АПФ для лечения стабильных форм ИБС (в том числе в сочетании с АГ), в частности, исследований HOPE, EUROPE.
Сейчас имеется большой арсенал препаратов иАПФ, каждый из которых в равной степени может быть назначен больным с сердечно–сосудистой патологией. Ингибиторы АПФ согласно химической структуре части молекулы, связывающейся с АПФ, могут быть разделены на 3 группы:
1. Ингибиторы АПФ, содержащие сульфогидрильную группу (каптоприл, зофеноприл).
2. Ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу или карбоксалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл, трандолаприл, спираприл).
3. Ингибиторы АПФ, содержащие фосфорильную группу (фозиноприл).
Эксперты Европейского общества кардиологов (ЕОК) опубликовали документ, в котором была выражена согласованная позиция по значению ингибиторов АПФ в лечении сердечно–сосудистых заболеваний (2004). В этом документе в разделе «Фармакология. Механизм действия» подчеркивается, что механизм действия ингибиторов АПФ одинаков и их эффекты могут рассматриваться в целом как «класс–эффекты». Вместе с тем отмечено, что имеются важные различия в способности препаратов влиять на тканевую ре­нин–ан­гиотензиновую систему, а также в индивидуальных фармакокинетических свойствах отдельных препаратов, которые могут определять различия в тканевой концентрации ингибиторов АПФ и их разные клинические эффекты. При этом эксперты ЕОК подчеркнули, что выбор ингибитора АПФ и его дозы должен основываться на результатах тех клинических исследований, в которых были продемонстрированы преимущества ингибиторов АПФ.
Ингибиторы АПФ различаются по ряду фармакокинетических параметров: продолжительность действия, липофильность, способ выведения и т.д. (табл. 1).
Одним из недавно появившихся на фармацевтическом рынке иАПФ является зофеноприл (Зокардис, Бер­лин–Хеми/Менарини). Он отличается от других иАПФ высокой липофильностью, обусловливающей высокое сродство к тканевой РААС, выраженной кардиоселективностью благодаря тому (как вытекает из многочисленных экспериментальных и клинических исследований), что он содержит две SH–группы, обладающие прямым антиоксидантным действием. Наличие SH–групп представляется уникальным свойством зофеноприла, как иАПФ, сочетающего ингибирование АПФ и антиоксидантную активность в сердечной ткани. Эти качества зофеноприла и его уникальный антиишемический механизм действия могут объяснять ряд положительных эффектов, продемонстрированных в клинических испытаниях и имеющих важное значение в клинической практике.
Было продемонстрировано, что у структурно близких препаратов АПФ–ингибирующая активность in vivo увеличивается при увеличении липофильности. Именно поэтому в последнее время повышенное внимание уделяется иАПФ с высокой аффинностью к тканевому АПФ и продолжительным действием.
В недавно вышедшем совместном докладе о патофизиологической и терапевтической важности тканевого АПФ Рабочая группа по тканевому АПФ Между­на­род­ного общества кардиоваскулярной фармакотерапии предложила следующую последовательность иАПФ по выраженности тканевого сродства: квинаприлат = беназеприлат > рамиприлат > периндоприлат > лизиноприл > эналаприлат > фозиноприлат > каптоприл. Обоб­щен­ные результаты подобных исследований, как правило, подтверждают возможность иАПФ с высоким тканевым сродством ингибировать синтез АТ II de novo и усиливать биодоступность NO, подчеркивая возможную клиническую значимость последних. Это может объяснять тот факт, что за последние годы все крупные клинические испытания иАПФ были выполнены для препаратов с высоким тканевым сродством – например, PROGRESS с периндоприлом, HOPE с рамиприлом, EUROPA с периндоприлом, QUIET с квинаприлом, PEACE с трандолаприлом.
Появление зофеноприла привело к открытию новых возможностей в ингибировании тканевой АПФ, а следовательно, в антиишемическом и органопротективном эффектах ингибиторов АПФ. Сравнение коэффициентов распределения в среде октанол–вода при pH=8 различных ингибиторов АПФ показало, что самый высокий коэффициент имеет зофеноприл – 3,5 (рис. 1). А как известно, чем больше коэффициент, тем выше липофильность.
Что дает высокая липофильность? Выраженное и продолжительное ингибирование АПФ в периферических тканях и в сердце, а значит, продолжительный антиишемический эффект, а также органопротективный эф­фект (ре­гресс гипертрофии миокарда левого желудочка).
Однако уникальность зофеноприла этим не ограничивается. Наличие SH–группы обеспечивает ему дополнительно антиоксидантную активность, противоише­ми­ческое дей­ствие, препятствует повышению давления в левом же­лу­дочке в период ишемии, восстанавливает сократимость сердца при реперфузии. Именно SH–груп­па связывает сво­бодные радикалы, наличие которых в клетке ответственно за процесс ее старения и которые являются одним из главных повреждающих факторов, ведущих к развитию дисфункции эндотелия сосудов. По образному и меткому вы­ражению проф. Ф.Т. Агее­ва, SH–группа, имеющаяся у зо­феноприла, является своеобразным «мусорщиком», уда­ляющим из клетки свободные радикалы, тем самым обес­печивая антиоксидантный и антиишемический эф­фект.
Проект (The Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation) – это большая исследовательская программа, включающая ряд рандомизированных клинических испытаний, направленных на изучение эффективности и безопасности ингибитора АПФ зофеноприла в терапии больных ИБС, в том числе с острым инфарктом миокарда (ОИМ).
Первым из них явилось пилотное исследование SMILE (1991), в котором 204 больным с ОИМ различной локализации в течение 24 часов от начала заболевания назначался зофеноприл (целевая доза препарата 30 мг два раза в день). Длительность терапии составила 12 ме­сяцев. Пер­вич­ная конечная точка объединила случаи смертельных ис­хо­дов, несмертельные сердечно–со­су­дистые события, а так­же частоту серьезных побочных эффектов. Вторичными ко­нечными точками явились такие нефатальные сердечно–сосудистые события, как стенокардия, ХСН и желудочковые нарушения ритма сердца. Хотя пилотное исследование было ориентировано прежде всего на оценку безопасности, нельзя не отметить достоверное снижение первичной конечной точки более чем на 40% (p<0,001).
SMILE–1 – это рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование, в котором приняли участие 1556 больных ОИМ передней стенки левого желудочка без тромболитической терапии. В первые сутки зофеноприл назначали в дозе 7,5 мг каждые 12 часов (первые двое суток), затем при отсутствии артериальной гипотонии дозу увеличивали до 30 мг дважды в сутки против плацебо. Первичная конечная точка: сочетание смертельных исходов и развитие тяжелой ХСН. Вторичные конечные точки: частота развития мягкой и умеренной сердечной недостаточности, нефатальные повторные ИМ, рецидив стенокардии, а также одногодичная смертность.
В исследовании SMILE было показано, что через 6 не­дель терапии у пациентов, принимавших зофеноприл, от­ме­чалась значимо меньшая частота развития первичной ко­неч­ной точки – смертельных исходов + тяжелой ХСН (сни­же­ние риска =34%, p=0,018). Очень важным является тот факт, что смертность являлась одной из основных ко­неч­ных точек исследования SMILE. Терапия зофеноприлом привела к снижению общей смертности, составившей 22% через 6 недель лечения. Другой составляющей первичной конечной точки исследования SMILE являлась частота развития тяжелой ХСН, резистентной к комбинированной те­ра­пии гликозидами, диуретиками и вазодилататорами (кроме ингибиторов АПФ). Терапия зофеноприлом привела к значимому снижению частоты этого осложнения. Сни­же­ние риска развития тяжелой ХСН составило 49% (p=0,018).
Представляется интересным тот факт, что снижение смертности было зафиксировано уже в первые сутки заболевания (на 90%, р=0,006). Достоверное снижение риска смерти отмечено и на вторые сутки заболевания. Отметим, что в течение 1 года наблюдения в исследовании SMILE снижение риска смерти составило 29% (p=0,011).
Несмотря на тот факт, что в целом по частоте развития ХСН за 12 месяцев наблюдения в двух группах больных не было получено значимых различий, у пациентов, получавших зофеноприл, отмечены достоверно меньшая частота выявления IV ФК ХСН и достоверно большая доля больных с I ФК ХСН.
Особо следует выделить эффективность зофено­при­ла в некоторых группах пациентов. Так, зофеноприл ока­зался эффективным у больных ОИМ старше 65 и 70 лет.
В исследовании SMILE 20% больных с ОИМ страдали сахарным диабетом. Дополнительный анализ показал снижение частоты развития сердечно–сосудистых событий (компонентов первичной конечной точки – смерти и тяжелой ХСН) у больных ОИМ и сахарным диабетом: снижение риска было более значительным, чем в целом по общей группе больных и составило 53%, р=0,019 [Anning P.B. и соавт., 1997].
На протяжении 6 недель терапии у пациентов, получавших зофеноприл, отмечалось достоверно снижение систолического артериального давления (САД), но не диастолического артериального давления (ДАД). Эпи­зо­ды артериальной гипотонии (систолическое АД<100 мм рт.ст.) чаще отмечались у больных ОИМ, принимавших зофеноприл, чем в группе. Однако частота прекращения лечения в силу клинически значимой или тяжелой гипотонии (систолическое АД<90 мм рт.ст.), равно как и частота развития гипотонии первой дозы была сходной в двух группах (3,8% против 2,7% и 0,6% против 0,3% соответственно).
Выводы, полученные в исследовании SMILE, имеют большое значение и подтверждают фундаментальную роль ингибиторов АПФ в лечении острого инфаркта мио­карда.
Данное исследование в полной мере демонстрирует преимущества зофеноприла в отношении снижения частоты фатальных и нефатальных событий при хорошей индивидуальной переносимости препарата и адекватном контроле АД в остром периоде инфаркта миокарда.
Несмотря на хорошую переносимость зофеноприла в исследовании SMILE, другое исследование – SMILE–2 бы­ло специально посвящено изучению безопасности и переносимости зофеноприла в сравнении с другим ингибитором АПФ лизиноприлом у больных ОИМ, которым была проведена тромболитическая терапия.
Данное исследование также было многоцентровым, рандомизированным двойным слепым, в параллельных группах, в нем приняли участие 1024 больных ОИМ после тромболитической терапии. Ингибиторы АПФ (зофеноприл или лизиноприл) назначали в пределах 1,5–12 часов после завершения тромболитической те­ра­пии, стартовая доза зофеноприла 7,5 мг, лизиноприла 2,5 мг. Целевая доза зофеноприла 30 мг два раза в сутки, лизиноприла – 10 мг в сутки. Длительность терапии – 6 не­дель.
Первичная конечная точка: частота развития тяжелой артериальной гипотонии (снижение САД<90 мм рт.ст. при двух последовательных измерениях с интервалом 1 час). Вторичные конечные точки: 6–недельная смертность, случаи тяжелой ХСН, значения ФВ ЛЖ че­рез 6 недель наблюдения, потребность в реваскуляризации миокарда, частота рецидивов стенокардии, по­вторных ИМ, пропорция больных с ухудшением функ­ции почек.
В целом частота развития эпизодов тяжелой гипотонии была ниже в группе зофеноприла (10,9%), чем у пациентов, принимавших лизиноприл (11,7%). С другой стороны, через 6 недель терапии частота артериальной гипотонии, связанной с приемом препаратов, равнялась 9,8% в группе лизиноприла против 6,7% у больных, получавших зофеноприл (p=0,048).
Различия в частоте случаев артериальной гипотонии, связанной с приемом препаратов, составили в группе зофеноприла 3,2 и 4,4% через 2 и 5 суток соответственно, а в группе лизиноприла – 5,8 и 7,7% через 2 и 5 суток. Эти различия были достоверны в пользу зофеноприла.
Таким образом, у пациентов с инфарктом миокарда после тромболитической терапии ингибитор АПФ зофеноприл по сравнению с лизиноприлом при одинаковой эф­фек­тивности лучше переносится больными. Он обеспечивает достоверно более низкую частоту развития ар­те­ри­аль­ной гипотонии, связанной с приемом данных лекарственных средств.
Итак, главный урок исследования SMILE–2 – лучшая (по сравнению с лизиноприлом) переносимость ингибитора АПФ зофеноприла у пациентов с инфарктом миокарда после тромболитической терапии.
Исследование SMILE–3 было посвящено изучению антиишемических свойств зофеноприла. Это рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое ис­следование, в котором участвовали 349 больных ОИМ с фракцией выброса левого желудочка более 40%, по­сле тромболизиса. Терапия: зофеноприл (30–60 мг/сут.) против плацебо общей продолжительностью 6 месяцев. Пер­вичной конечной точкой являлись новые значимые из­ме­нения на стандартной ЭКГ (12–отведений), новые изменения сегмента ST–T при 48–часовом мониторировании ЭКГ, ЭКГ–признаки и симптомы стенокардии при пробе с на­груз­кой, повторный инфаркта миокарда, потребность в про­цедурах по реваскуляризации миокарда из–за стенокардии или другие клинические признаки ишемии миокарда.
В исследовании SMILE–3 были показаны отчетливые антиишемические эффекты зофеноприла у больных ОИМ. Через 6 месяцев терапии в группе пациентов, по­лу­чавших зофеноприл, отмечены достоверно меньшие значения первичной конечной точки, а также многих ее составляющих. Следует отметить, что по всем параметрам, отражающим ишемические изменения при нагрузке, имели достоверные различия.
В группе зофеноприла первичная конечная точка регистрировались в 20,3% случаев, по сравнению с 35,9% в группе плацебо (2р=0,001), несмотря на отсутствие различий в контроле артериального давления, функции левого желудочка и терапии. Депрессия ST при амбулаторной записи ЭКГ отмечалась у 10,7% против 22,2% (2р=0,027) больных в группах зофеноприла и плацебо соответственно, с достоверным уменьшением пиковой депрессии ST и ее средней продолжительности в группе зофеноприла. Достоверно меньше больных в группе зофеноприла жаловались на ангинозную боль в грудной клетке (4,7% против 14,3%, 2р=0,024) и аритмии коронарного генеза (3,8% против 10,5%, р=0,048) при пробе с нагрузкой, с достоверным увеличением времени до появления депрессии ST и уменьшением пиковой депрессии ST. Основные сердечно–со­су­дистые события были равномерно распределены между обеими группами, с меньшей частотой прогрессирования ХСН в группе зофеноприла. Результаты этого клинического испытания поддерживают гипотезу об антиишемическом эффекте зофеноприла при назначении пациентам с нормальной функцией левого желудочка после ОИМ.
Ранее в эксперименте было показано, что зофе­но­прил более эффективно, чем каптоприл, восстанавливает сократимость миокарда. Это демонстрирует отчетливые кардиопротективные эффекты препарата. А в исследовании De Nigris и соавт. (2001) было показано, что при назначении зофеноприла в дозах 0,05 и 1 мг/кг в сутки происходит существенное снижение атероскле­ро­ти­че­ского по­вреждения аорты (соответственно на 78 и 89%), причем значительно большее, чем на фоне на­зна­чения каптоприла (на 52%, p<0,05) или эналаприла (p<0,0001).
В рекомендациях Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца по ведению пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST 2004 года выделена позиция экспертов о потенциально малой способности ацетилсалициловой кислоты (АСК) блокировать эф­фек­ты ингибиторов АПФ, существенно уступающей пре­имуществам от совместного назначения препаратов. При этом подчеркивается значение малых доз АСК, позволяющих минимизировать потенциальное взаимодействие препаратов. В настоящее время попытки доказать различия между отдельными ингибиторами АПФ (чаще всего речь идет о сравнении лизиноприла и эналаприла) по выраженности негативного взаимодействия препаратов с АСК строятся только на результатах ретроспективных анализов и, естественно, не могут быть основанием для отказа от совместного применения препаратов. В свете дискуссий о потенциальном негативном взаимодействии ингибиторов АПФ и АСК представляет большой интерес исследование SMILE–4. Оно посвящено изучению взаимодействия ингибиторов АПФ и АСК. Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое ис­сле­до­ва­ние, в параллельных группах, в нем участвуют 900 больных, пе­ренесших ОИМ, и имеющих клинические или эхокардиографические признаки систолической дисфункции левого желудочка. Пациенты получают либо зофеноприл (30 мг дважды в сутки) + АСК (100 или 325 мг) либо рамиприл (5 мг дважды в сутки) + АСК (100 или 325 мг), длительность терапии составит 12 ме­ся­цев. Первичная конечная точка – сердечно–сосу­ди­стая смертность и заболеваемость. Вто­рич­ные ко­неч­ные точки: однолетняя сердечно–со­су­дистая смертность, госпитализации в течение года по сер­деч­но–со­су­дистой причине (ХСН, ОИМ, стенокардия), од­но­летняя смертность по любой причине, число сер­деч­но–со­­су­дистых со­бы­тий, не требующих гос­пи­та­ли­за­ции, из­ме­нения фрак­ции выброса левого желудочка, уровня пред­серд­но­го натрийуретического пептида, общая час­­то­та не сердечно–сосудистых побочных эффектов, ар­те­риальной гипотонии и ухудшения функции почек.
Антиишемическая роль зофеноприла также изучается в продолжающемся исследовании ZAAMIS. Это рандомизированное двойное слепое исследование дизайна «2 х 2», в котором пациенты после первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) по поводу впервые развившегося переднего ИМ получают лизиноприл либо зофеноприл, начиная в первые 6 ч либо через 24–48 ч после ЧКВ. С учетом важной роли оксидативного стресса в развитии реперфузионного и ишемического повреждения при восстановлении кровотока в ишемизированном миокарде у пациентов с ОИМ первичной целью исследования ZAAMIS является сравнение эффектов зофеноприла и лизиноприла на оксидативный стресс у таких больных. Вторичными целями являются сравнение эффектов раннего и позднего начала терапии иАПФ на нейрогормоны и маркеры оксидативного стресса, а также сравнение влияния зофеноприла и лизиноприла на функцию ЛЖ и ре­мо­делирование. Таким образом, ZAAMIS является од­ним из немногих исследований, напрямую сравнивающих два иАПФ с различными фармакологическими профилями. Результаты этого исследования могут предоставить клиническую поддержку гипотезы о том, что раз­личная тканевая доступность у отдельных иАПФ мо­жет объяснять различную выраженность благоприятного эффекта терапии.
Результаты проекта SMILE не просто демонстриру­ют эффективность и безопасность ингибитора АПФ зо­фе­но­при­ла (Зокардис, Бер­лин–Хеми/Менарини), они расширяют возможности практикующих врачей по выбору препаратов данного класса для ле­чения боль­ных, перенесших ОИМ.
Побочные эффекты зофеноприла. Зофеноприл имеет лучший профиль безопасности, чем ряд других препаратов (табл. 2). Нежелательные явления, связанные с его приемом, отмечались у 1% пациентов в каждом исследовании.
Таким образом, за последние 30 лет крупные клинические испытания иАПФ продемонстрировали, что иАПФ обладают важными кардиопротективными свойствами. Результаты исследований демонстрируют эффективность терапии иАПФ на различных этапах сердеч­но–со­су­­ди­стого континуума ССЗ, включая АГ, ИБС и ОИМ. В этом спектре клинических испытаний исследования SMILE с использованием зофеноприла, в частности, показали кратко– и долго­срочные преимущества раннего начала (<24 ч) терапии иАПФ у больных с ОИМ. Эти результаты были подтверждены в подгруппах больных высокого риска, в том числе у лиц с гипертонией и сахарным диабетом, что позволяет рекомендовать зофеноприл (Зокардис, Бер­лин–Хеми/Менарини) для широкого клинического применения у лиц с АГ и ИБС, в том числе после перенесенного острого инфаркта миокарда.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak