Законы астрономии. Комбинированная антигипертензивная терапия при сахарном диабете 2–го типа

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 09.08.2012 стр. 1035
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Александров А.А., Ядрихинская М.Н., Кухаренко С.С. Законы астрономии. Комбинированная антигипертензивная терапия при сахарном диабете 2–го типа // РМЖ. 2012. №20. С. 1035

В Северном полушарии вы можете видеть в небе над

горизонтом только часть созвездий окружающей Вселенной,
в Южном – уже другую, но тоже только часть созвездий
Вселенной, и лишь на Экваторе вы видите всю полную
картину звездного неба нашей планеты

Рандомизированные клинические исследования доказали благоприятное воздействие снижения систолического артериального давления (САД) до уровня <140 мм рт.ст. и диастолического артериального давления (ДАД) <80 мм рт.ст. на развитие сердечно–сосудистых осложнений (ССО), нарушений мозгового кровообращения и нефропатий у больных сахарным диабетом (СД) [1–4].
При проведении исследования ACCORD было обнаружено, что у больных СД снижение САД до уровня <120 мм рт.ст. не уменьшает число коронарных осложнений и частоту сердечно–сосудистой смертности по сравнению с соответствующими показателями при уровне САД, равном 130 мм рт.ст. Было выявлено, что, как правило, наиболее выраженный профилактический сердечно–сосудистый эффект наблюдается при снижении ранее повышенного артериального давления (АД) до целевого уровня <140 мм рт.ст. [5]. Достижение более низкого уровня АД может улучшить ряд показателей, но выраженность подобных улучшений менее закономерна.
Немедикаментозное лечение артериальной гипертонии (АГ) у больных СД необходимо начинать при уровне САД 130–139 мм рт.ст. или ДАД 80–89 мм рт.ст. Если САД ≥140 мм рт.ст. и/или ДАД ≥90 мм рт.ст., то к немедикаментозному лечению должна быть добавлена терапия антигипертензивными препаратами [1]. Снижение АД в первую очередь направлено на уменьшение риска развития ССО при СД.
Применение ингибиторов активности ренин–ангиотензиновой системы в начальный период антигипертензивной терапии у больных СД дает особо выраженный положительный эффект, уменьшая количество ССО [6]: инфарктов миокарда (ИМ), нарушений мозгового кровообращения, сердечной недостаточности, а также сердечно–сосудистую смертность [7–10] (рис. 1).
Хотя выраженность этих положительных эффектов в различных исследованиях неодинакова [2], высокий риск ССО, свойственный больным СД, и большая частота развития у них скрыто протекающих сердечно–сосудистых заболеваний заставляют рассматривать ингибиторы АПФ (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) как препараты первой линии в лечении АГ у таких больных [1].
Контроль АГ у больных СД достигается нелегко – более чем у половины пациентов требуется одновременное применение нескольких антигипертензивных препаратов [11]. В исследовании UKPDS почти одной трети больных для достижения среднего уровня АД – 140/82 мм рт.ст. требовалось назначение не менее трех гипотензивных препаратов [12].
В настоящее время хорошо известно, что обычно для достижения целевого уровня АД у больных СД приходится применять комбинированную терапию из двух и более медикаментов, используемых в максимальных дозах. Дополнительная терапия, используемая для снижения АД у больных, уже получающих иАПФ или БРА, – это чаще всего диуретики, блокаторы кальциевых каналов (БКК), b–блокаторы [13]. Возможные сочетания этих лекарственных средств подробно изучаются, существует представление о так называемых оптимальных комбинациях антигипертензивных препаратов (табл. 1).
Относительно недавно было обнаружено, что комбинация иАПФ и БКК обладает выраженными преимуществами по сравнению с традиционным сочетанием b–блокаторов и тиазидных диуретиков в предотвращении развития ССО, метаболических расстройств, нарушений функции почек, а также в снижении смертности больных СД с АГ, что было подтверждено рядом исследований (рис. 2).
Оказалось также, что сочетание иАПФ с БКК значительно эффективнее в профилактике осложнений, чем комбинация иАПФ с тиазидным диуретиком. В исследовании ACCOMPLISH («Предотвращение сердечно–сосудистых осложнений у больных с систолической гипертонией») было показано, что при использовании сочетания иАПФ (беназеприла) и БКК (амлодипина) инвалидизация и смертность таких больных достоверно ниже, чем при применении беназаприла с диуретиком гидрохлоротиазидом.
Все это свидетельствует о том, что тип антигипертензивного препарата, используемый для достижения целевого АД, может оказывать специфическое влияние на частоту и скорость формирования ССО у больных СД с АГ. По–видимому, это обусловлено тем, что различные антигипертензивные препараты оказывают неодинаковое воздействие на основные механизмы формирования осложнений.
Так, например, результаты ряда исследований, в частности, таких широко известных, как HOPE («Сердечные осложнения при профилактике осложнений») и ABCD («Приемлемый уровень контроля артериального давления при сахарном диабете»), демонстрируют, что иАПФ могут значительно уменьшать количество ССО и вызывать меньше нежелательных побочных эффектов, чем b–блокаторы [14–18].
Проведенные исследования позволили сделать вывод, что ингибирование активности ренин–ангиотензиновой системы более эффективно предотвращает возникновение ИМ и недостаточность кровообращения, в то время как применение БКК уменьшает риск развития нарушений мозгового кровообращения [19–21]. Возможно, поэтому сочетанное применение этих групп препаратов расширяет спектр предотвращаемых осложнений и является таким эффективным.
С другой стороны, иАПФ, обладая симпатолитическими свойствами, способствуют снижению активации симпатической системы, возникающей при приеме дигидропиридиновых БКК, и таким образом уменьшают риск развития связанных с этим возможных коронарных осложнений.
Достаточно непростым видится взаимодействие иАПФ и БКК во влиянии на функцию и морфологию почек. Сейчас хорошо известно, что у больных СД 2–го типа появление и прогрессирование нарушения функции почек является важнейшим фактором сердечно–сосудистого прогноза, оттесняя все другие факторы риска на второй план.
Исследование UKPDS показало, что контроль АД снижает частоту развития нефропатии [2]. Однако оказалось, что для уменьшения развития гломерулосклероза только контроля уровня АД может быть недостаточно, и этот контроль должен сопровождаться антипротеинурическим эффектом [11].
Применение иАПФ у больных СД 2–го типа с АГ и микроальбуминурией (МАУ) не только снижает уровень АД, но и замедляет прогрессирование нефропатии, уменьшение скорости клубочковой фильтрации и прогрессирование МАУ [22–24]. При отсутствии у больных СД с АГ МАУ применение иАПФ уменьшает риск ее появления [25].
БКК являются препаратами, отлично осуществляющими контроль АД, в то же время их воздействие на МАУ и нефропатию неоднозначно. В эксперименте на животных было показано, что БКК могут замедлять развитие почечной гипертрофии, смягчая воздействие факторов роста и уменьшая мезенгиальный захват макромолекул. Эти и антигипертензивные эффекты уменьшают прогрессирование почечного поражения [18,26].
При длительном клиническом исследовании у больных СД 2–го типа с нефропатией длительно действующий нифедипин, как и длительно действующий дилтиазем, не оказывал влияния на скорость гломерулярной фильтрации. Однако дилтиазем в отличие от нифедипина снижал уровень протеинурии и улучшал селективную проницаемость [27]. Было обнаружено, что пролонгированный дилтиазем по сравнению с пролонгированным нифедипином в 3 раза больше снижает протеинурию при одном и том же уровне контроля АД [28]. Подобные свойства в отношении микропротеинурии характерны и для других ДГП БКК [29–31].
Необходимо тем не менее отметить, что у больных с АГ без предшествующего поражения почек применение ДГП БКК способствует сохранению функции почек, что, по–видимому, связано с эффективным контролем АД у этих больных. В этом плане ДГП БКК обладают значительно большим антигипертензивным потенциалом, чем верапамил и дилтиазем [26].
В то же время у больных с признаками нефропатии монотерапия ДГП БКК не снижает уровня протеинурии, но если данные препараты в этой ситуации применяются в комбинации с иАПФ, то сохранение почечных функций при том же уровне контроля АД становилось более выраженным.
Таким образом, комбинация иАПФ с ДГП БКК создает новую комбинацию свойств антигипертензивного комплекса, в котором, с одной стороны, суммируются достоинства этих препаратов (способность достижения целевого АД большим количеством пациентов, уменьшение риска развития нефропатии и ССО, расширение спектра воздействия на эти осложнения), с другой стороны, нивелируются нежелательные черты монотерапии данными препаратами (недостаточная эффективность снижения уровня АД и возможное отрицательное воздействие на функцию почек), возникает многокомпонентный эффект, невозможный при монотерапии каждым из этих препаратов в отдельности.
Неслучайно одна из комбинаций иАПФ и ДГП БКК (лизиноприла и амлодипина) названа Экватором. Уникальные свойства данного препарата хорошо известны.
Так, в исследовании С.О. Цой с соавт. была изучена эффективность препарата у пациентов с СД 2–го типа и ожирением. Установлено, что Экватор® в дозе 1 таблетка в сутки существенно снижает АД (целевой уровень кровяного давления через 2 нед. терапии был достигнут в 80% случаев) [32]. В другом исследовании (n=26) было показано, что у пациентов с метаболическим синдромом Экватор® не только эффективно снижает АД (целевой уровень АД <130/80 мм рт.ст. через 12 нед. лечения был достигнут в 85% случаев), но также несколько снижает содержание глюкозы натощак (5,6±0,8 ммоль/л против 6,5±1,2 ммоль/л до начала лечения), постпрандиальный уровень глюкозы (7,3±0,2 ммоль/л против исходного 8,1±0,4 ммоль/л), уровень С–пептида (3,2±0,2 нг/мл против исходного 4,2±1,3 нг/мл; р<0,03) и содержание триглицеридов в плазме крови (до 2,2±0,8 ммоль/л против исходного 3,1±0,8 ммоль/л; р<0,04). Содержание инсулина достоверно не изменилось (18,6±2,3 мкМЕ/мл и 19,6±2,4 мкМЕ/мл соответственно). Таким образом, Экватор® оказывает благоприятное воздействие на углеводный и липидный обмен при метаболическом синдроме [33].
В исследовании HAMLET показано, что контроль АД и достижение его целевого уровня при применении Экватора осуществляются значительно эффективнее, чем при монотерапии (рис. 3 и 4). В это многоцентровое рандомизированное плацебо контролируемое двойное слепое трехлинейное исследование были включены 195 человек (109 мужчин и 86 женщин), средний возраст которых составил 48,6±10 лет. Критерием включения являлась нелеченная или плохо контролированная эссенциальная АГ (АД 140–179/90–99 мм рт. ст.).
Результаты исследования HAMLET показали, что эффективность комбинированного препарата Экватор была достоверно выше по сравнению с монотерапией амлодипином или лизиноприлом. Преобладающее большинство больных в группе Экватора достигли целевого уровня АД (95%). При этом частота развития побочных эффектов, в частности отеков голеней, на фоне комбинированной терапии была значительно ниже. Комбинация амлодипина и лизиноприла хорошо переносилась больными [34].
Более того, в ряде исследований отмечено, что при применении этой комбинации отмечалось снижение МАУ, а это еще раз подчеркивает важность контроля АД у больных с МАУ [35,36] (рис. 5).
Заключение. Для больных СД 2–го типа характерна большая частота возникновения гипертонии, что может приводить к развитию и прогрессированию нефропатии и ускорению развития ССО. Более жесткий контроль АД на фоне контроля гликемии является основным направлением терапии с целью снижения риска прогрессирования нефропатии. иАПФ обладают положительным воздействием в этом плане.
ДГП БКК, по данным большинства исследований, неэффективны в замедлении прогрессирования поражения почек. Однако жесткий контроль АД может нивелировать подобный нежелательный эффект этих препаратов [28], а их сочетание с иАПФ – даже усилить нефропротективные свойства последних. Подобная комбинация может быть лучшим начальным выбором для достижения целевого уровня АД <130/85 мм рт.ст., так как она обладает дополнительными благоприятными свойствами – в отличие от этих же препаратов, применяемых в качестве монотерапии.

Рис. 1. Преимущества применения ингибиторов АПФ для пациентов с СД
Таблица 1. Оптимальные комбинации антигипертензивных препаратов
Рис. 2. Все сердечно–сосудистые события и процедуры по подгруппам
Рис. 3. Комбинация амлодипин + лизиноприл снижает САД эффективнее лизиноприла или амлодипина
Рис. 4. Комбинация амлодипин + лизиноприл повышает число пациентов, достигших целевого АД, эффективнее лизиноприла или амлодипина
Рис. 5. Экватор уменьшает МАУ

Литература
1. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., Cushman W.C., Green L.A., Izzo J.L. Jr., Jones D.W., Materson B.J., Oparil S., Wright J.T. Jr., Roccella E.J. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report // JAMA. 2003. Vol. 289. Р. 2560–2572.
2. UKPDS: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and icrovascular complications in type 2 diabetes:UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998. Vol. 317. Р. 703–713.
3. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., Dahlo F.B., Elmfeldt D., Julius S., Menard J., Rahn K.H., Wedel H., Westerling S. Effects of intensive bloodpressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group // Lancet. 1998. Vol. 351. Р. 1755–1762.
4. Adler A.I., Stratton I.M., Neil H.A., Yudkin J.S., Matthews D.R., Cull C.A., Wright A.D., Turner R.C., Holman R.R. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study // BMJ. 2000. Vol. 321. Р. 412–419.
5. ACCORD Study Group, Cushman W.C., Evans G.W., Byington R.P., Goff D.C. Jr., Grimm R.H. Jr., Cutler J.A., Simons–Morton D.G., Basile J.N., Corson M.A., Probstfield J.L., Katz L., Peterson K.A., Friedewald W.T., Buse J.B., Bigger J.T., Gerstein H.C., Ismail–Beigi F. Effects of intensive bloodpressure control in type 2 diabetes mellitus // N Engl J Med. 2010. Vol. 362. Р. 1575–1585.
6. HOPE: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO–HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators // Lancet. 2000. Vol. 355. Р. 253–259.
7. McMurray J.J., Ostergren J., Swedberg K., Granger C.B., Held P., Michelson E.L., Olofsson B., Yusuf S., Pfeffer M.A. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function taking angiotensin–converting– enzyme inhibitors: the CHARMAdded trial // Lancet. 2003. Vol. 362. Р. 767–771.
8. Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B., Held P., McMurray J.J., Michelson E.L., Olofsson B., Ostergren J., Yusuf S., Pocock S. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM–Overall programme // Lancet. 2003. Vol. 362. Р. 759–766.
9. Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S., Held P., Michelson E.L., Olofsson B., Ostergren J., Pfeffer M.A., Swedberg K. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function intolerant to angiotensin– converting–enzyme inhibitors: the CHARM–Alternative trial // Lancet. 2003. Vol. 362. Р. 772–776.
10. Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlo F.B., Devereux R.B., Beevers G., de Faire U., Fyhrquis. F., Julius S., Kjeldsen S.E., Kristiansson K., Lederballe–Pedersen O., Nieminen M.S., Omvik P., Oparil S., Wedel H., Aurup P., Edelman J., Snapinn S. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. 2002. Vol. 359. Р. 1004–1010.
11. Sheinfeld G.R., Bakris G.L. Benefits of combination angiotensin coverting enzyme inhibitor and calcium antagonist therapy for diabetic patients // Am J Hypertens. 1999. Vol. 12. 80S–5S.
12. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. 1998. Vol. 317. Р. 703–713.
13. Berl T., Hunsicker L.G., Lewis J.B., Pfeffer M.A., Porush J.G., Rouleau J.L., Drury P.L., Esmatjes E., Hricik D., Parikh C.R., Raz I., Vanhille P., Wiegmann T.B., Wolfe B.M., Locatelli F., Goldhaber S.Z., Lewis E.J. Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. Collaborative Study Group. Collaborative Study Group. Cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial of patients with type 2 diabetes and overt nephropathy // Ann Intern Med. 2003. Vol. 138. Р. 542–549.
14. Parving H.H., Smidt U.M., Hommel E. et al. Effective antihypertensive treatment postpones renal insufficiency in diabetic nefropathy // Am J Kidney Dis. 1993. Vol. 22. Р. 188–195.
15. Bakris G.L., Copley J.B. Vicknair N. et al. Calcium channel blockers versus other antihypertensive therapies on progression of NIDDM – associated nephropathy // Kidney Int. 1996. Vol. 50 (5). Р. 1641–1650.
16. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people wuth diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO–HOPE substudy // Lancet. 2000. Vol. 355. Р. 253–259.
17. Estacio R.O., Gifford N., Jeffers B.W., Schrier R.W. Effect of blood pressure contril on diabetic microvascular complications in patients with hypertention and type 2 diabetes // Diabetes Care. 2000. Vol. 23 (Suppl 2). Р. 54–64.
18. Epstein M. Calcium antagonists and renal disease // Kidney Int. 1998. Vol. 54. Р. 1771–1784.
19. Tatti P., Pahor M., Byington R.P., Di Mauro P., Guarisco R., Strollo G., Strollo F. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. 1998. Vol. 21. Р. 597–603.
20. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R., Biggerstaff S.L., Gifford N., Schrier R.W. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with noninsulin–dependent diabetes and hypertension // N Engl J Med. 1998. Vol. 338. Р. 645–652.
21. Schrier R.W., Estacio R.O., Mehler P.S., Hiatt W.R. Appropriate blood pressure control in hypertensive and normotensive type 2 diabetes mellitus: a summary of the ABCD trial // Nat Clin Pract Nephrol. 2007. Vol. 3. Р. 428–438.
22. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde R.D. The effect of angiotensin–converting–enzyme inhibition on diabetic nephropathy.The Collaborative Study Group // N Engl J Med. 1993. Vol. 329. Р. 1456–1462.
23. Laffel L.M., McGill J.B., Gans D.J. The beneficial effect of angiotensin–convertingenzyme inhibition with captopril on diabetic nephropathy in normotensive IDDM patients with microalbuminuria. North American Microalbuminuria Study Group // Am J Med. 1995. Vol. 99. Р. 497–504.
24. Bakris G.L., Williams M., Dworkin L., Elliott W.J., Epstein M., Toto R., Tuttle K., Douglas J., Hsueh W., Sowers J. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group // Am J Kidney Dis. 2000. Vol. 36. Р. 646–661.
25. Remuzzi G., Macia M., Ruggenenti P. Prevention and treatment of diabetic renal disease in type 2 diabetes: the BENEDICT study // J AmSoc Nephrol. 2006. Vol.17. Р. 90–97.
26. Griffin K.A., Picken M.M., Bakris G.L., Bidani A.K. Class differences in the effect of calcium channel blockers in the remnant kidney model // Kidney Int. 1995. Vol. 55. Р. 1849–1860.
27. Smith A.C., Toto R., Bakris G.L. Differential effects of calcium channel blockers on size selectivity of proteinuria in diabetic glomerulopathy // Kidney INt. 1998. Vol. 54. Р. 889–896.
28. Bakris G.L., Weir M.R., De Quattro V., McMahon F.G. Effects of ACE inhibitor/calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy // Kidney Int. 1998. Vol. 54. Р. 1283–1289.
29. Nielsen B., Gronbaek H., Osterby R., Flyvbjerg A. Effect ofv calcium channel blocker nitrendipine in normotensive and spontaneously hypertensive, diabetic rats on kidney morphology and urinary albumin excretion // J Hypertens. 1999. Vol. 17. Р. 973–981.
30. Bakris G.L., Griffin K.A., Picken M.M., Bidani A.K. Combined effects of an inhibitor and a calcium antagonist on renal injury // J Hypertens. 1997. Vol. 15. Р. 1181–1185.
31. Maki D.D., Ma J.Z., Louis T.A., Kasiske B.L. Longterm effects of antihypertensive agents on proteinuria and renal function // Arch Intern Med. 1995. Vol. 155. Р. 1073–1080.
32. Цой С.О., Жампеисов Н.К., Гайпов А.Э., Магзумова Г.Е. Эффективность комбинированной гипотензивной терапии при лечении больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением. // В сб.: VI Конференция РДО. Клиническая нефрология. Нефрология и диализ 2009; 11 (№4): 335.
33. Фурсов А.Н., Чернавский С.В., Артюшкевич О.В., и др. Опыт использования комбинированного антигипертензивного препарата Экватор в лечении больных метаболическим синдромом. // Съезд терапевтов Юга России. Сборник тезисов. Ростов–на–Дону, 2009: 90–91.
34. Farsang Csaba a HAMLET Vizsgalok neveben (2004). A lisinopril es az amlodipin kombinaciojanak elonyei az antihypertensiv terapiaban. A Hypertoniaban adott AMlodipin 5 mg es Lisinopril 10 mg tablettak hatekonysaganak es toleralha–tosaganak osszehasonlito vizsgalata kulon es Egyutt alkalmazott Terapiakent (HAMLET). Multicentrikus vizsgalat eredmenyei. [Advantages of lisinopril amlodipin fix combination therapy in hypertension. A comparative study of the efficacy and tolerability of amlodipin 5 mg and lisinopril 10 mg administrated separately and in combination in hypertension // Hypertonia es nephrologia. Vol. 8 (2). Р. 72–78.
35. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Недогода С.В., Лопатин Ю.М., Перепеч Н.Б., Цома В.В. Фиксированная комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста кальция в лечении больных артериальной гипертензией // Системные гипертензии. 2011. № 3. С. 21–24.
36. Протасов К.В., Федоришина О.В., Дзизинский А.А., Антоненко Н.Б., Боронова В.Б., Мамонова Т.А., Царева Л.А., Пантелеева О. Нефропротективный эффект фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина у больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией // Системные гипертензии. 2011. № 1. С. 10–15.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak