Защита сосудистой стенки с использованием комбинацииблокатора ренин–ангиотензиновойсистемы и дигидропиридиновогоантагониста кальция

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 05.05.2010 стр. 624
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Рубанова А.А. Защита сосудистой стенки с использованием комбинацииблокатора ренин–ангиотензиновойсистемы и дигидропиридиновогоантагониста кальция // РМЖ. 2010. №10. С. 624

Артериальная гипертония (АГ) является важным фактором риска развития структурно–функциональных нарушений во всех отделах сосудистого русла – от микроциркуляторного звена до аорты. Проявления поражения сосудистого русла при АГ различаются в зависимости от структуры сосудистой стенки, которая значительно отличается в разных отделах сосудистого дерева. Стенка микрокапилляров состоит лишь из одного слоя эндотелиальных клеток. Стенка артерий также содержит эластин, коллаген, гладкомышечные клетки, причем их соотношение значительно разнится в центральных и периферических артериях: в аорте доминирует эластин, в периферических сосудах преобладают коллаген и гладкая мускулатура.

В патогенезе поражения сосудистого русла при АГ важную роль играет тканевая ренин–ангиотензин–альдостероновая система (РААС), активация которой запускает каскад патологических реакций, опосредуемых через AT1–рецепторы, и приводящих к утрате эластических свойств артериальной стенки, гипертрофии гладкомышечного слоя и атерогенезу (табл.1).
Доказанное значение РААС для развития поражения сосудистой стенки, как органа–мишени АГ, определяет интерес к ангиопротективным свойствам препаратов, блокирующих эту систему.
Большинству больных АГ для достижения и поддержания адекватного контроля АД требуется комбинированная антигипертензивная терапия. Дополнение блокатора РААС антагонистом кальция (АК) не только приводит к усилению антигипертензивного эффекта, но позволяет добиться синергизма органопротективных свойств двух классов препаратов. Например, амлодипин, один из наиболее часто используемых препаратов группы АК, обладает рядом дополнительных благоприятных эффектов: уменьшает окислительный стресс, толщину комплекса интима–медиа, ригидность артерий, подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток, активность матриксной металлопротеазы–1 и коллагенолитическую активность, повышает экспрессию eNOS. Эти эффекты оказывают выраженный протективный эффект на органы–мишени.
В предлагаемом вашему вниманию обзоре суммированы данные о потенциальной эффективности комбинации блокатор РААС/дигидропиридиновый АК в отношении разных отделов сосудистого русла.
Микроциркуляторное русло
Микроциркуляторное русло – мельчайшая структурно–функцинальная единица системы кровообращения, где происходит взаимодействие между током крови и работой ткани, обеспечивающее осуществление клеточных функций. Основная цепь регуляции в системе микроциркуляции включает активацию или угнетение гладких миоцитов и изменение геометрии капиллярного русла в ответ на нейрогуморальные воздействия. В результате изменяется гидравлическое сопротивление, следствием чего является интенсификация или ослабление капиллярного кровотока с увеличением или уменьшением трансэндотелиальной проницаемости. Нарушение микроциркуляции представляет собой ключевой механизм повышения общего периферического сопротивления (ОПСС) при АГ. Ремоделирование микроциркуляторного русла при АГ проявляется гипертрофией сосудистой стенки, уменьшением просвета сосуда, облитерацией сосудов, что приводит к уменьшению количества функционирующих капилляров – рарефикации [1,2]. Экспериментальные данные позволяют сформулировать предположение о том, что диффузная системная рарефикация микрососудистого русла может быть первичной причиной АГ [3,4].
В основе функциональных изменений микроциркуляторного русла лежит формирование гиперреактивности артериол на вазоконстрикторные стимулы, следствием которой становится их спазм вплоть до полного закрытия, эндотелиальная дисфункция со снижением биологической активности оксида азота [5].
С целью исследования микроциркуляторного русла используется ряд инвазивных (биопсия подкожной жировой клетчатки) и неинвазивных (лазерная допплеровская флоуметрия, капиллярная микроскопия, спектрометрия, изотопные методы и др.) методов исследования, клиническое применение которых в значительной мере ограничено. Клинически наиболее применимым маркером микрососудистого повреждения является оценка микроальбуминурии. Микроальбуминурия (МАУ) – установленный фактор неблагоприятного сердечно–сосудистого и почечного прогноза, а также важный критерий оценки эффективности антигипертензивной терапии. В соответствии с современными рекомендациями исследование мочи на наличие МАУ является обязательным методом обследования пациента с АГ [6–8]. Наличие МАУ является показанием для назначения блокаторов РААС.
В исследовании the MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan (MARVAL) у 332 больных СД 2 типа и МАУ изучалось влияние валсартана в дозе 80 мг против амлодипина в дозе 5 мг на величину экскреции белка с мочой в течение 24 недель [9]. При одинаковом снижении АД экскреция альбумина в группе валсартана снизилась на 44%, в группе амлодипина – на 8%. Доля больных, достигших уровня нормоальбуминурии, на фоне приема валсартана (29,9%) была достоверно выше таковой на фоне приема амлодипина (14,5%). Снижение экскреции альбумина с мочой в группе валсартана начиналось уже с первых недель лечения при использовании дозы 80 мг/сут.
В японском открытом сравнительном исследовании SMART [10] у больных сахарным диабетом 2 типа и МАУ было показано, что при одинаковой антигипертензивной эффективности отношение альбумин/креатинин в моче в группе лечения валсартаном достоверно снизилось на 32%, а в группе лечения амлодипином – увеличилось на 18%; доля пациентов, у которых был отмечен регресс МАУ, была достоверно больше в группе валсартана в сравнении с амлодипином.
Способность комбинации валсартана и амлодипина приводить к снижению МАУ была показана у больных АГ без сахарного диабета с 1–2 стадией хронической болезни почек: добавление амлодипина к терапии валсартаном привели к дальнейшему снижению МАУ [11].
Артерии среднего калибра
Для сосудов мышечного и мышечно–эластического типа признаками ремоделирования при АГ является гипертрофия сосудистой стенки, для выявления которой у больных АГ рекомендуется выполнение ультразвукового исследования сонных артерий с определением толщины комплекса «интима–медиа» (ТИМ). Сонные артерии часто называют «окном», позволяющим увидеть ранние проявления атеросклероза. Прогнос­ти­ческое значение ТИМ сонных артерий в отношении риска сердечно–сосудистых исходов убедительно документировано. Данные Роттердамского исследования показали, что увеличение ТИМ в диапазоне нормальных значений (от 0,75 до 0,91 мм) сопровождалось увеличением относительного риска развития первого инсульта в 4,8 раза, независимым от классических факторов риска (мужской пол, возраст, масса тела, курение, са­харный диабет и дислипидемия). Это оказалось справедливо и в отношении риска развития первого инфаркта миокарда [12]. Анализ данных исследования Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), охватывавшего 15 тыс. человек, продемонстрировал, что увеличение ТИМ в диапазоне от 0,6 до 1 мм сопровождается ростом частоты ИБС у мужчин в 4,3 раза, у женщин – в 19,5 раза [13].
Ценность снижения АД per se для уменьшения ТИМ была продемонстирована в пилотном одноцентровом плацебо–контролируемом исследовании в рамках программы SHEP у 129 пациентов с изолированной систолической АГ: регресс атеросклеротических изменений отмечался только у пациентов, получавших активную терапию. Таким образом, были показаны благоприятные последствия снижения АД per se [14].
Антагонисты кальция и блокаторы РААС обладают обширной доказательной базой плацебо–контролируемых и сравнительных исследований по изучению их способности замедлять атеросклеротические изменения, оцениваемые по прогрессированию ТИМ [14–20].
Комбинация блокатора РААС и АК потенциально обладает более выраженным эффектом в отношении ТИМ, чем монотерапия компонентами. В плацебо–контролируемом исследовании с включением 50 пациентов с АГ, получающих блокатор ангиотензиновых рецепторов (БРА, валсартан, лозартан или кандесартан), добавление амлодипина в течение 12 месяцев лечения привело к дальнейшему уменьшению ТИМ с 0,88±0,08 до 0,75±0,06 мм (рис. 1) без дополнительного снижения уровня АД по данным суточного мониторирования АД [21].
Аорта и центральное АД
Значение артериальной ригидности и центрального АД для сердечно–сосудистых исходов в последние годы активно изучается [22,23]. Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) между сонной и бедренной артерией считается «золотым стандартом» оценки ригидности аорты. Значение артериальной ригидности, оцененной по СРПВ, для риска сердечно–сосудистых исходов продемонстрировано в ряде проспективных исследований как у больных АГ, так и в общей популяции. Начиная с 2007 г., оценка СРПВ между сонной и бедренной артерией рекомендуется в качестве дополнительного метода исследования с целью выявления поражения органов–мишеней при АГ [6,7,24]. С артериальной ригидностью тесно связано изучение прогностического значения центрального АД, для которого в ряде исследований установлено более высокое предсказывающее значение в отношении сердечно–сосудистых исходов по сравнению с уровнем АД, традиционно измеряемым на уровне плечевой артерии [23].
Патофизиология центрального (аортального) и пе­риферического АД существенно различаются. В уровень аортального АД вносят существенный вклад и эластические свойства аорты (СРПВ), и состояние периферического сосудистого русла – основного источника отраженных волн. На амплитуду отраженной волны, помимо ригидности аорты, влияет выраженность ремоделирования артерий среднего калибра (ТИМ) и микроциркуляторного русла (рис. 2). Таким образом, центральное АД является характеристикой, интегрирующей изменения в разных отделах сосудистого русла. Зна­чение характеристик артериальной ригидности и центрального АД подтверждается и в недавно опубликованных исследованиях [25–28], что определяет интерес к изучению эффектов различных антигипертензивных препаратов и их комбинаций.
Способность блокаторов РААС и антагонистов кальция приводить к обратному ремоделированию микроциркуляторного русла и артерий мышечно–эластического типа, их вазодилатирующие свойства делают эту комбинацию особенно привлекательной.
Исследование ASCOT–CAFЕ (Conduit Artery Func­tion Evaluation) стало важным этапом в изучении эффектов комбинированной антигипертензивной терапии в отношении характеристик артериальной ригидности и центрального АД [29]. В эту часть исследования ASCOT было включено 2199 больных, получавших комбинацию блокатор РААС/амлодипин или b–блокатор/тиазидный диуретик. При одинаковом контроле за уровнем АД в плечевой артерии у участников исследования ASCOT–CAFE расчетное систолическое и пульсовое давление в аорте было значительно ниже в группе больных, получавших лечение блокатором РААС/АК. От­сутствие различий в эффектах режимов терапии в отношении СРПВ позволяет сделать вывод, что более выраженное снижение центрального АД было достигнуто за счет разного влияния на характеристики отраженной волны. Аугмен­та­ционный индекс, отражающий процент прироста САД за счет волны отражения, был достоверно больше на 6,5% (95% ДИ 5,8–7,3Ж p<0,0001) на фоне терапии, основанной на b–блокаторе/тиазидном диуретике по сравнению с блокатором РААС/АК. Различия эффектов режимов терапии в отношении центрального АД обсуждались в качестве одного из объяснений результатов исследования ASCOT–BPLA, в котором комбинация блокатором РААС/АК продемонстрировала свои преимущества в отношении снижения общей смертности над комбинацией b–блокатор/тиазидный диуретик [30].
Подтверждение преимуществ комбинации дигидропиридинового антагониста кальция с блокатором РААС в отношении центрального АД было получено и в другом мультицентровом, проспективном рандомизированном исследовании EXPLOR [31,32]. В этом исследовании 393 пациента с АГ, неконтролируемой на фоне терапии амлодипином 5 мг/сут., были рандомизиро­ваны в группы амлодипин/валсартан 5/80 мг/сут. или комбинации амлодипина и атенолола 5/50 мг/сут. Комбинация амлодипина и валсартана использовалась в виде фиксированного комбинированного препарата Эксфорж. Через 8 недель после перевода на комбинированную терапию дозы препаратов увеличились до амлодипин/валсартан 10/160 мг или амлодипин/атенолол 10/100 мг. Первичной конечной точкой было изменение центрального систолического АД, вторичными – изменение центрального пульсового давления, индекса аугментации, СРПВ. Ре­зуль­таты исследования показали достоверно более значительное снижение центрального давления в группе, получающей валсартан/амлодипин (–13,7±1,15 мм рт.ст., р<0,0001), чем в группе атенолол/амлодипин (–9,7±1,1 мм рт.ст., р<0,0001) при равном эффекте в отношении АД в плечевой артерии (рис. 3). Различия между группами составили 4,0 мм рт.ст., р=0,013. Центральное пульсовое давление также более выражено снижалось в группе валсартана/амлодипина, чем в группе атенолола/амлодипина: различие между группами составило 3,7 мм рт.ст., р<0,0001. Кроме того, комбинация амлодипин/валсартан была более эффективна в отношении снижения индекса прироста центрального АД: различия показателей составили 6,5% в пользу комбинации блокатор РААС/антагонист кальция. Снижение СРПВ составило 0,95 м/с в обеих группах. В отличие от атенолола добавление валсартана привело к увеличению амплификации ПД – феномену, ответственному за различия между уровнем центрального и периферического АД.
Диссоциация между эффектами антигипертензивной терапии в отношении СРПВ и центрального АД, наблюдавшаяся во многих исследованиях (в том числе ASCOT–CAFE и EXPLOR), может быть объяснена тем, что СРПВ является АД–зависимым показателем и режимы лечения с равным эффектом на уровень среднего АД одинаково эффективны в отношении нагрузки на сосудистую стенку, которая, в свою очередь, и определяет ее ригидность. Динамика же центрального АД, как отмечалось выше, зависит не только от изменения артериальной ригидности, но и от эффектов препаратов в отношении периферического русла.
В контексте сравнения эффектов двух наиболее активно изучаемых комбинаций БРА – с тиазидным диуретиком и антагонистом кальция – в отношении артериальной ригидности и центрального АД представляются интересными результаты исследования J–CORE [33], в котором пациенты с АГ, не контролируемой на фоне монотерапии олмесартаном 20 мг, рандомизировались для добавления гидрохлоротизида 12,5 мг или дигидропиридинового антагониста кальция азелнидипина 16 мг. Длительность периода комбинированной терапии составила 24 недели. Через 24 недели различия между уровнем систолического АД в плечевой артерии были недостоверны как по данным клинического измерения, так и по данным суточного мониторирования (клиническое 131,7 мм рт.ст. в группе блокатор РААС/АК и 134,4 мм рт.ст. в группе сравнения, среднесуточное 130,2 и 130,9 мм рт.ст. соответственно). Однако уровень систолического АД в аорте был достоверно на 5,2 мм рт.ст. ниже в группе блокатор РААС /АК, чем в группе блокатор РААС/ТД.
Предварительные данные исследования, проводящегося в нашей клинике на базе лаборатории «Не­инвазивной сердечно–сосудистой ультразвуковой диагностики и гемодинамических исследований» с включением больных с неосложненной АГ (n=14, средний возраст 47,5 года), показали, что перевод больных с АГ, контролируемой на фоне приема фиксированной комбинации телмисартан 80 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг (клиническое АД 132,5±4,2/83,5±3,2 мм рт.ст. и АД при самоконтроле 129,6±5,0/80,4±4,8 мм рт.ст.), на фиксированную комбинацию валсартан 160 мг/амлодипин 10 мг (Эксфорж) через 12 недель сопровождается сохранением контроля АД по данным клинического измерения (134,1±6,2/84,7±4,1 мм рт.ст.) и самоконтроля (128,9±6,1/82,9±5,2 мм рт.ст.). При этом отмечается снижение центрального систолического АД со 123,3±5,3 до 119,1±4,6 мм рт.ст., индекса прироста с 23,5±7,1 до 20,2±6,5%, увеличение амплификации ПД со 134,5±10,2 до 140,6±11,4%. Важно подчеркнуть, что переход на комбинацию БРА/дигидропиридиновый АК привел к снижению центрального АД у пациентов с уже достигнутым ранее контролем АД. Наиболее вероятным объяснением может служить дополнительная периферическая вазодилатация, достигнутая при переходе на комбинацию, содержащую дигидропирдиновый АК.
Полученные нами результаты подтверждают взаимное усиление эффектов при использовании блокаторов РААС и дигидропиридиновых АК в комбинации для снижения центрального АД. В рандомизированном двойном слепом исследовании по изучению влияния представителей разных классов антигипертензивных препаратов у больных ИСАГ (средний возраст 68 лет) в отношении характеристик центральной пульсовой волны именно блокатор РААС (–12 мм рт.ст.) и дигидропиридиновый АК (–23 мм рт.ст.) оказались наиболее эффективными для снижения центрального АД, опередив тиазидный диуретик (–11 мм рт.ст.) и b–адреноблокатор (–6 мм рт.ст.) [34].
Данные о более выраженном эффекте комбинации БРА/АК, чем БРА/ТД, в отношении характеристик артериальной ригидности были получены и коллегами из Волгоградского Государственного медицинского Уни­верситета [35]. В открытом сравнительном исследовании у пациентов с АГ, нарушенной толерантностью к глюкозе и высокой скоростью распространения пульсовой волны (исследование САКСЕС) фиксированная комбинация амлодипин/валсартан 5/80 мг (Эксфорж) при использовании в течение 12 недель оказалась эффективнее фиксированной комбинации лозар­тан/гидро­хлоротиазид 50/12,5 мг в отношении АД в плечевой артерии и снижения СРПВ на каротид­но–феморальном участке (с 13,1±2,1 до 10,7±1,6 м/с в группе амлодипин/валсартан и с 12,9±2,2 до 11,3±1,6 м/с в группе лозартан/гидрохлоротиазид). Кроме того, в этом исследовании было отмечено достоверно большее увеличение поток–зависимой вазодилатации при применении комбинации с антагонистом кальция, свидетельствующее о более отчетливом улучшении функции эндотелия.
Таким образом, результаты российских исследователей согласуются с международными данными о высоком ангиопротективном потенциале комбинации блокатора РААС и АК.
Помимо способности приводить к регрессу субклинического поражения аорты, которое отражает снижение СРПВ на каротидно–бедренном участке, имеются экспериментальные и данные клинических исследований о защитных эффектах валсартана в отношении клинических явных изменений аортальной стенки. На модели аневризмы аорты у крыс тестировалась гипотеза о том, что блокада эффектов ангиотензина II при введении валсартана может оказывать непосредственный эффект на процессы атерогенеза, воспаления и прогрессирования аневризмы аорты [36]. Введение валсартана достоверно замедляло прогрессирование эластаз–индуцированной аневризмы брюшного отдела аорты, подавляло активацию ядерного фактора kappa–B. Валсартан достоверно уменьшал инфильтрацию стенки аорты макрофагами, а также экспрессию внутриклеточных молекул адгезии–1 и металлопротеаз 1 и 9 типа. Более того, лечение валсартаном сопровождалось уменьшением деструкции эластических волокон аортальной стенки.
Результаты этой экспериментальной работы могут объяснять клинические данные, полученные в двух недавних японских исследованиях JIKEI Heart Study и KYOTO Heart Study в группах больных АГ высокого риска [37,38].
В JIKEI Heart Study [37] 3081 пациент был рандомизирован для получения валсартана 40–160 мг или стандартной терапии, не включающей БРА. В группе наблюдения 67% пациентов получали АК, 35% – иАПФ, 32% – b–блокатор, 10% – диуретик. Добавление валсартана значительно (на 39%) снизило риск первичной конечной точки (сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности), на 40% – риск инсульта, на 65% – стенокардии и на 47% – хронической сердечной недостаточности. Кроме того, было отмечено 80%–е снижение риска расслоения аорты по сравнению с контрольной группой (ОР 0,19, 95% ДИ 0,04–0,94, p=0,0293).
В KYOTO HEART STUDY [38] было оценено дополнительное влияние валсартана на заболеваемость и смертность при присоединении его к стандартному лечению АГ в группах высокого риска. Пациенты были рандомизированы в группу приема валсартана или препарата, не относящегося к БРА (55% – АК, 20% – иАПФ, 18% – b–блокаторы). Валсартан назначался в дозе 40–160 мг/сут. В группе валсартана отмечалось достоверное уменьшение частоты первичной точки (впервые возникшее сердечно–сосудистое или цереброваскулярное событие или ухудшение течения имеющихся заболеваний) на 45% по сравнению с группой стандартной терапии. Частота расслоения аневризмы аорты была на 40% ниже в группе валсартана, однако это снижение не было статистически значимым ввиду малого числа событий. Таким образом, эти два исследования подтвердили высокий ангиопротективный потенциал валсартана у больных АГ высокого риска. При этом более чем в половине случаев валсартан использовался в комбинации с АК.
Заключение
При АГ сосудистое русло поражается на всем протяжении – от микроциркуляторного звена до аорты. Ва­рианты связанного с АГ ремоделирования сосудистого русла различаются в зависимости от структуры сосудистой стенки. Активация тканевой РААС является ключевым патофизиологическим механизмом поражения сосудистого русла. Комбинация блокатора РААС с дигидропиридиновым антагонистом кальция обеспечивает эффективную защиту сосудистой стенки на всем протяжении сосудистого русла в диапазоне от субклинических до клинически выраженных изменений.

Таблица 1. Сосудистые эффекты ангиотензина II
Рис. 1. Эффекты добавления амлодипина к БРА в отношении характеристик сосудистого русла
Рис. 2. Факторы, влияющие на уровень центрального систолического и пульсового АД
Рис. 3. Динамика систолического и пульсового АД в плечевой артерии и аорте в исследовании EXPLOR

Литература
1. Levy BI, Duriez M, Samuel JL. Coronary microvasculature alteration in hypertensive rats. Effect of treatment with a diuretic and an ACE inhibitor. Am J Hypertens. 2001;14:7–13.
2. Serne EH, Gans ROB, ter Maaten JC, Tangelder GJ, Donker AJM, Stehouwer CDA. Impaired skin capillary recruitment in essential hypertension is caused by both functional and structural capillary rarefaction. Hypertension. 2001;38:238–242.
3. Levy BI, Ambrosio G, Pries AR, Struijker–Boudier HAJ. Microcirculation in hypertension–a new target for treatment? Circulation. 2001;104: 735–740.
4. Struyker–Boudier HA, le Noble JL, Slaaf DW, Smits JF, Tangelder GJ. Microcirculatory changes in cremaster muscle during early spontaneous hypertension in the rat. J Hypertens. 1988;6(suppl):S185–S187.
5. Panza JA, Garcia CE, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Cannon RO, 3rd. Impaired endothelium–dependent vasodilation in patients with essential hypertension. Evidence that nitric oxide abnormality is not localized to a single signal transduction pathway. Circulation. 1995;91:1732–1738.
6. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105-87
7. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. Рекомендации Всероссийского общества кардиологов и Российского медицинского общества по артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 7(6), Приложение 2. http://www.scardio.ru/downloads/c4m0i222
8. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно–сосудистого риска. Рекомендации Всероссийского общества кардиологов и Научного общества нефрологов России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 7 (6), Приложение 3 http://www.scardio.ru/downloads/c4m0i228
9. Viberti G. Microalbuminuria Reduction With Valsartan in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Blood Pressure – Independent Effect. Wheeldon and for the Microalbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators.Circulation 2002; 106: 672–8
10. The Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART) Group. Reduction of Microalbuminuria in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care; 2007:30,6:1581–1583.
11. Kaneshiro Y, Ichihara A, Sakoda M, Kurauchi–Mito A, Kinouchi K, Itoh H. Add–on benefits of amlodipine and thiazide in nondiabetic chronic kidney disease stage 1/2 patients treated with valsartan. Kidney Blood Press Res. 2009;32(1):51-8.
12. Bots M.L., Hoes A.W., Koudstaal P.J. et al. Common carotid intima%media thickness and risk of stroke and myocardial infarction. The Rotterdam Study. Circulation 1997;96:1432-1437
13. Burke GL, Evans GW, Riley WA, Sharrett AR, Howard G, Barnes RW, ef al. for the ARIC Study Group: Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular diseases in middle%aged adults. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Stroke 1995; 26:386-391].
14. Zanchetti A. Trials investigating the antiatherosclerotic effects of antihypertensive drugs. J Hypertens 1996; 14 (suppl 2):S77-S81
15. Lonn E. M., Yusuf S., Dzavik V. et al. Effects of Ramipril and Vitamin E on Atherosclerosis : The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated With Ramipril and Vitamin E (SECURE). Circulation 2001 103: 919-925
16. Pitt B., Byington R., Furberg C.D et al. for the PREVENT investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102:1503
17. Borhani N, Mercuri M, Borhani P, Buckalew V, Canossa Terris M, Carr A, er al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial. JAMA 1996; 276:785-791.
18. Zanchetti A, Agabiti Rosei E, Daipalu C, et al, for the Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS) Investigators. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima–media thickness. J Hypertens 1998; 16: 1667-1676.
19. Simon A.,Gariepy J, Moyse D, Levenson J. Differential Effects of Nifedipine and Co–Amilozide on the Progression of Early Carotid Wall Changes. Circulation 2001;103:2949
20. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double–blind, long–term trial. Circulation. 2002 Nov 5;106(19):2422-7.
21. Ichihara A, Kaneshiro Y, Sakoda M, Takemitsu T, Itoh H.Add–on amlodipine improves arterial function and structure in hypertensive patients treated with an angiotensin receptor blocker. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;49(3):161-6.
22. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, Pannier B, et al. for the European Network for Non–invasive Investigation of Large Arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006;27:2588 –2605.
23. Williams В., Lacy P.C. Central aortic pressure and clinical outcomes. J Hypertens 2009, 27:1123–1125
24. Mancia G, Laurent S, Agabiti–Rosei E et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009, 27:2121-2158
25. Sehestedt T, Jeppesen J, Hansen TW, Rasmussen S, Wachtell K, Ibsen H, Torp–Pedersen C, Olsen MH. Which markers of subclinical organ damage to measure in individuals with high normal blood pressure? J Hypertens 2009; 27:1165–1171.
26. Inoue M, Maeda R, Kawakami H, Shokawa T, Yamamoto H, Ito C, Sasaki H. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in middle–aged and elderly Japanese men. Circ J 2009; 73:549–553.
27. Jankowski P, Kawecka–Jaszcz K, Czarnecka D, Brzozowska–Kiszka M, Styczkiewicz K, Loster M, Kloch–Badelek M, Wilinski J, Curylo AM, Dudek D, Aortic blood pressure and survival study group. Pulsatile but not steady component of blood pressure predicts cardiovascular events in coronary patients. Hypertension 2008; 51:848–855.
28. Wang KL, Cheng HM, Chuang SY, Spurgeon HA, Ting CT, Lakatta EG, Yin FCP, Chou P, Chen CH. Central or peripheral systolic or pulse pressure: which best relates to target organs and future mortality? J Hypertens 2009; 27:461–467
29. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, Hughes AD, Thurston H, O’Rourke M; CAFE Investigators; Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential Impact of Blood Pressure–Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation. 2006; 113(9):1213-25.
30. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an attihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): A multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 895–906.
31. Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S and for the EXPLOR Trialist Group. Amlodipine–Valsartan Combination Decreases Central Systolic Blood Pressure More Effectively Than the Amlodipine–Atenolol Combination. The EXPLOR Study. Hypertension. 2010 Apr 19. [Epub ahead of print]
32. Boutouyrie P, Achouba A, Laurent S o behalf of EXPLOR Investigator Group. The single–pill combination of valsartan–amlodipine decreases central systolic blood pressure more effectively than atenolol–amlodipine in 393 hypertensives: The EXPLOR Study. Journal of Hypertension. 2009 Vol 27 (suppl. 4): S326
33. Matsui Y, Eguchi K, O’Rourke MF, Ishikawa J, Miyashita H, Shimada K, Kario K. Differential Effects Between a Calcium Channel Blocker and a Diuretic When Used in Combination With Angiotensin II Receptor Blocker on Central Aortic Pressure in Hypertensive Patients. Hypertension. 2009;54:716-723.
34. Mackenzie IS, McEniery CM, Dhakam Z et al. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension. Hypertension. 2009;54:409-413
35. Недогода С.В. с соавт. Возможности препарата Эксфорж и его комбинации с флувастатином в улучшении сосудистой эластичности у пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений. Consilium Medicum, 2009, 11(5), 37-42.
36. Fujiwara Y, Shiraya S, Miyake T, Yamakawa S, Aoki M, Makino H, Nishimura M, Morishita R. Inhibition of experimental abdominal aortic aneurysm in a rat model by the angiotensin receptor blocker valsartan. Int J Mol Med. 2008 Dec;22(6):703-8.
37. Mochizuki S, et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study). Lancet 2007; 369: 1431–39
38. Sawada T, Yamada H, Dahlof B, Matsubara H. for the KYOTO HEART Study Group. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. European Heart Journal 2009 Oct; 30(20):2461-9. Epub 2009 Aug 31

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak