Ингибитор АПФ плюс блокатор кальциевых каналов: предпочтительная комбинация у больных АГ высокого риска

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 17.12.2015 стр. 1590-1593
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Карпов Ю.А., Талицкий К.А. Ингибитор АПФ плюс блокатор кальциевых каналов: предпочтительная комбинация у больных АГ высокого риска // РМЖ. 2015. №27. С. 1590-1593

Статья посвящена применению ингибиторов АПФ плюс блокаторов кальциевых каналов у больных АГ высокого риска

Для цитирования. Карпов Ю.А., Талицкий К.А. Ингибитор АПФ плюс блокатор кальциевых каналов: предпочтительная комбинация у больных АГ высокого риска // РМЖ. 2015. № 27. С. 1590–1593.

      Комбинированная терапия в настоящее время рассматривается как основной подход в лечении пациентов с артериальной гипертонией (АГ). Считается, что у половины больных АГ целевые уровни АД недостижимы в условиях монотерапии, особенно у больных с выраженным повышением АД (160/100 мм рт. ст. и выше), а также с сопутствующей сердечно-сосудистой или почечной патологией, сахарным диабетом (СД), субклиническим поражением органов-мишеней, у которых могут быть выбраны более низкие целевые уровни АД. Возможность выбора более низких целевых значений требует индивидуального подхода и тщательной оценки переносимости терапии, однако может быть оправданной у значительной части больных АГ. Так, в недавно завершившемся исследовании SPRINT было показано, что при выборе более низких целевых значений АД (систолическое АД (САД) <120 мм рт. ст.) у больных АГ, не страдавших СД, но имевших высокий риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) (легкая и умеренная ХПН, возраст >75 лет или 10-летний риск ССО ≥15% по Фрамингемской шкале) удается добиться дополнительного снижения риска ССО на 25%. В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (SHEP, SCOPE, HOT, ALLHAT, INVEST, LIFE, STOP) было продемонстрировано, что для достижения целевых значений АД и уменьшения нагрузки на органы-мишени 45–93% пациентов требуется гипотензивная терапия с включением 2 и более препаратов. В упомянутом исследовании SPRINT среднее число гипотензивных препаратов, получаемых больным, составило 1,8 в группе стандартных целевых уровней (САД 135–139 мм рт. ст.) и 2,8 – в группе интенсивного снижения АД (целевое САД <120 мм рт. ст.). Широкое использование комбинированной терапии, в т. ч. в форме полно- и низкодозовых фиксированных комбинаций, поддерживается действующими российскими и европейскими рекомендациями по АГ. У больных высокого риска комбинированная гипотензивная терапия рекомендована в качестве стартовой.
     Необходимо отметить, что даже в амбулаторной практике большинство больных АГ могут быть отнесены к категориям высокого и очень высокого риска. Так, в обсервационном исследовании CONTROLRISK, проведенном на европейской популяции больных, высокий и очень высокий риск ССО был отмечен у 60,3% больных АГ, наблюдаемых врачами общей практики, и у 75,1% – наблюдаемых кардиологами (Barrios et al., 2007).
     Выбор той или иной комбинации гипотензивных препаратов нередко может представлять определенные затруднения для практического врача, особенно при отсутствии у больного однозначных показаний к назначению конкретного препарата (например, перенесенный инфаркт миокарда для бета-блокаторов (ББ), СД для ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II, беременность для метилдопы и т. п.). В то же время результаты крупных сравнительных исследований комбинированной терапии АГ позволяют увереннее ориентироваться среди многочисленных комбинаций гипотензивных препаратов.
     В широко известном исследовании ASCOT-BPLA у больных АГ с факторами риска применение комбинации ингибитора АПФ периндоприла и блокатора кальциевых каналов (БКК) амлодипина привело к снижению риска ССО на 16% по сравнению с комбинацией ББ атенолола и тиазидного диуретика (ТД) бендрофлуметиазида. При этом необходимо заметить, что изначально данное исследование имело целью сравнить эффективность терапевтических стратегий, основанных на «старых» (ББ и ТД) и «новых» (БКК и ингибиторы АПФ) гипотензивных препаратах. По итогам исследования комбинированную гипотензивную терапию получали 78% больных.
     В исследовании ACCOMPLISH, которое на сегодняшний день является единственным исследованием с прямым сравнением 2 комбинаций гипотензивных препаратов у всех пациентов, включенных в исследование, было продемонстрировано преимущество комбинации ингибитора АПФ с БКК над комбинацией ингибитора АПФ с ТД. Исследование было остановлено досрочно, когда стало очевидным преимущество комбинации БКК амлодипина и ингибитора АПФ беназеприла над комбинацией беназеприла и ТД гидрохлоротиазида (ГХТЗ) (рис. 1). В исследование было включено более 11 тыс. больных АГ с высоким риском ССО. 46% больных страдали ИБС, 60% – СД, 13% перенесли нарушения мозгового кровообращения. На момент включения в исследование 97% больных получали гипотензивную терапию, исходный уровень АД составлял 145/80 мм рт. ст. Важно отметить, что на момент окончания исследования разница по уровню АД между группами сравнения была минимальной (0,9/1,1 мм рт. ст.), что не позволяет объяснить наблюдаемую разницу в частоте клинических исходов различиями в достигнутом уровне АД и является важным аргументом в пользу выбора комбинации ингибитора АПФ с БКК в качестве базовой терапии у больных АГ высокого риска. В исследовании ASCOT средняя разница АД между группами составляла 2,7/1,9 мм рт. ст. в пользу комбинации ингибитора АПФ и БКК. Это может частично объяснять наблюдаемые различия в частоте ССО, однако свидетельствует и о более надежном контроле АД при выборе комбинации ингибитора АПФ и БКК, что особенно важно для больных с высоким риском ССО. Последующий анализ результатов исследования ASCOT показал, что даже с учетом различий в уровне АД между группами больных в группе БКК и ингибитора АПФ частота ССО была на 13% ниже (р<0,014), а ОНМК – на 17% ниже (р<0,018), чем в группе ББ и ТД.

1590-1.gif

     Возможной причиной очевидного лидерства комбинации БКК и ингибитора АПФ, помимо их высокой антигипертензивной эффективности, может быть широкая распространенность факторов риска и ассоциированных клинических состояний, при которых тот или иной компонент комбинации демонстрирует наибольшую эффективность «за пределами» стабилизации АД. У больных с нарушениями углеводного обмена, метаболическим синдромом применение ингибиторов АПФ более предпочтительно по сравнению с ББ и ТД. В исследовании STAR у больных АГ с нарушенной толерантностью к глюкозе комбинация трандолаприла с верапамилом замедленного высвобождения одинаково эффективно снижала АД по сравнению с комбинацией лозартана и ГХТЗ, но достоверно реже приводила к развитию СД (11% против 26%, р=0,002) и ассоциировалась с лучшими показателями гликемии (Bakris et al., 2007). Аналогичные результаты были получены при анализе данных исследования INVEST, где применение верапамила и трандолаприла ассоциировалось с более низким риском развития СД, по сравнению с группой больных, получавших атенолол и ГХТЗ (снижение риска на 15%), хотя частота ССО была одинаковой в обеих группах (Cooper-DeHoff et al., 2009). Эти данные часто приводят в качестве аргумента в пользу того, что дигидропиридиновые БКК обладают более мощным протективным действием в отношении риска ССО у больных АГ.
     В отличие от диуретиков, БКК метаболически нейтральны и являются рекомендованными препаратами при атеросклеротическом поражении коронарного, церебрального или периферического бассейнов, а также у пожилых больных. Поскольку 20–40% больных АГ имеют сопутствующие нарушения углеводного обмена, от 13 до 21% страдают ИБС, а самым распространенным поражением органов-мишеней является гипертрофия левого желудочка (22–42% больных), при которой ингибиторы АПФ обычно являются препаратом первого выбора, становится очевидным, почему применение комбинации БКК и ингибиторов АПФ выглядит предпочтительным для большинства больных АГ с повышенным риском ССО (Mancia et al., 2007; Barrios et al., 2007).
     Вместе с тем гипотензивная эффективность препаратов имеет не меньшее значение, чем благоприятный метаболический профиль. В исследовании de la Sierra et al. (2004) с помощью суточного мониторирования АД сравнивалась эффективность фиксированных комбинаций нитрендипин/эналаприл и лозартан/ГХТЗ. В многоцентровое двойное слепое параллельное исследование было включено 97 пациентов с АГ (офисное диастолическое артериальное давление (ДАД) – 90–109 мм рт. ст., дневное ДАД – >85 мм рт. ст.). Через 2–3 нед. приема плацебо участники исследования были рандомизированы в группы нитрендипин/эналаприл и лозартан/ГХТЗ. Продолжительность исследования составила 4 нед. У пациентов, получавших комбинацию нитрендипин/эналаприл, отмечалось более значимое уменьшение практически всех исследуемых показателей (суточное, дневное и офисное САД и ДАД) и лучший контроль АД, при этом разница в частоте достижения контроля САД (<140 мм рт. ст.) была статистически значимой (42,2% против 22,4%; р=0,048). Частота побочных эффектов, возникших вследствие лечения, составила 27,1% против 14,3%, однако разница не была статистически достоверной.
     Комбинация эналаприла и нитрендипина впервые хорошо зарекомендовала себя в крупном многоцентровом исследовании SYST-EUR (Staessen et al., 1997), одним из первых показавшем пользу от назначения гипотензивной терапии при изолированной систолической АГ у пожилых. Пациенты были рандомизированы в группы нитрендипина 10–40 мг/сут либо плацебо. При необходимости для достижения адекватного контроля АД (САД <140 мм рт. ст.) к терапии последовательно добавляли эналаприл 5–20 мг/сут и ГХТЗ 12,5–25 мг/сут либо соответствующее плацебо в группе сравнения. Через 2 года в группе активной терапии частота инсультов была ниже на 42%, ССО – на 31%. После обнародования результатов исследования пациентам группы плацебо было предложено то же лечение, что и в группе вмешательства, и исследование продолжалось еще 6 лет в формате регистра. Если на первом году лечения комбинированную терапию эналаприлом и нитрендипином получали 34% больных активной группы, то за время дальнейшего наблюдения процент больных, получавших комбинацию препаратов, вырос до 56%. В субанализе исследования SYST-EUR, посвященном эффектам комбинированной терапии, было установлено, что добавление эналаприла к нитрендипину приводило к дополнительному снижению САД на 3,1 мм рт. ст. и снижению общей смертности на 32% по сравнению с таковыми при монотерапии нитрендипином (Thijs et al., 2010).

1590-2.gif

     В испанском исследовании ENVIDA терапия фиксированной комбинацией эналаприла 10 мг и нитрендипина 20 мг сравнивалась с монотерапией амлодипином 10 мг/сут у 323 больных АГ, которые не достигли целевых значений АД на терапии амлодипином 5 мг/сут (Marin-Iranzo et al., 2005). Через 6 нед. терапии частота достижения целевых значений АД была одинакова в обеих группах пациентов (55% и 60,2% соответственно; p=0,4588). Однако частота побочных эффектов была значительно ниже в группе комбинированной терапии (19,8% против 37%; p=0,0029), преимущественно за счет снижения частоты отеков нижних конечностей (соответственно 11,1% и 33,6%; p<0,0001). Данный побочный эффект характерен для БКК дигидропиридинового ряда и обусловлен артериолярной вазодилатацией, а ингибиторы АПФ, способствуя венодилатации, снижают вероятность развития отека.
     В польском исследовании Bryl et al. (2005) у больных АГ с неадекватным контролем АД на фоне терапии эналаприлом 10 мг/сут сравнивалась эффективность 2 стратегий: увеличения дозы эналаприла до 20 мг/сут или добавления нитрендипина 20 мг/сут. Исследование имело перекрестный дизайн. Выяснилось, что в подгруппе больных ИСАГ комбинированная терапия была достоверно более эффективна по сравнению с монотерапией и приводила к значимому улучшению качества жизни уже вскоре после начала лечения, хотя в среднем показатели качества жизни не продемонстрировали значимых различий между группами. Средняя величина снижения АД в группах также была одинаковой (14/8 мм рт. ст. в течение 4 нед.).
      В испанском исследовании CENIT изучались эффективность и переносимость фиксированной комбинации эналаприла 10 мг и нитрендипина 20 мг у амбулаторных пациентов первичного звена (de la Sierra et al., 2009). В исследование включались больные АГ, не достигшие рекомендованных действовавшими рекомендациями целевых уровней АГ (т. е. с АД более 140/90 мм рт. ст. для всех категорий больных и более 130/85 мм рт. ст. для больных СД), а также пациенты, плохо переносившие ранее назначенное лечение. В ходе 3 мес. наблюдения все пациенты получали фиксированную комбинацию эналаприла и нитрендипина. Всего было включено 6537 пациентов, средний возраст составил 62,8 года, у 42,3% выявлялись гиперлипидемия, у 29,3% – ожирение, у 23,9% – СД. Курили (или прекратили курение в течение ближайших 5 лет) 32,1% больных. Средний уровень АД до начала лечения составлял 165/96 мм рт. ст. Таким образом, значительная часть включенных пациентов может быть отнесена к категориям высокого и очень высокого риска, что также типично и для российской популяции больных АГ. Через 3 мес. лечения среднее снижение АД составило 26,5/14,9 мм рт. ст., у 40,9% больных был достигнут адекватный контроль АД. Побочные эффекты наблюдались у 10,8% пациентов. Самыми частыми побочными эффектами были отеки ног (4,41%), гиперемия лица (2,48%), головная боль (1,78%); кашель отметили 0,77% пациентов. Вспоминая результаты исследования ENVIDA на аналогичной популяции, в котором отеки ног регистрировались у 33,1% больных, получавших монотерапию амлодипином, следует признать хорошую переносимость комбинации эналаприла 10 мг и нитрендипина 20 мг в условиях реальной амбулаторной практики.
     Хорошие результаты совместного применения эналаприла и нитрендипина заставили искать возможность создания фиксированной комбинации препаратов для повышения приверженности пациентов лечению и облегчения подбора терапии для практического врача. Выбор дозы основывался на результатах 16-недельного исследования у 496 больных АГ, когда комбинация эналаприла 10 мг и нитрендипина 20 мг была рекомендована как наиболее эффективная и обладающая наилучшим профилем побочных эффектов (Roca-Cusachs et al., 2001). Некоторое время назад фиксированная комбинация эналаприла 10 мг и нитрендипина 20 мг для приема 1 р./сут была зарегистрирована в РФ под торговым названием Энанорм. В исследовании О.Н. Крючковой и соавт. (2015) у 49 больных АГ, наблюдавшихся на базе кардиологического отделения городской больницы г. Симферополя (Крым), комбинация эналаприла 10 мг и нитрендипина 20 мг позволила достичь целевых значений АД у 85% пациентов через 12 нед. терапии. ЧСС не претерпела значительных изменений на протяжении периода лечения. В отличие от испанского исследования, в популяции больных было меньше страдающих СД (4%), но больше курящих (65,3%) и имевших избыточный вес (39%). При анализе данных СМАД было выявлено, что использование фиксированной комбинации эналаприл/нитрендипин сопровождалось достоверным антигипертензивным эффектом как в дневное, так и в ночное время. Также была установлена эффективность комбинированного препарата в снижении скорости утреннего подъема САД и ДАД.
     Таким образом, комбинация БКК и ингибитора АПФ на сегодняшний день имеет наибольшую доказательную базу в отношении стратегии первого выбора у больных АГ с высоким риском ССО. Пополнение арсенала практического врача новой фиксированной комбинацией препаратов данных групп с высокой антигипертензивной эффективностью и хорошим профилем переносимости – препаратом Энанорм облегчит подбор гипотензивной терапии и будет способствовать снижению риска осложнений и повышению качества жизни этой категории пациентов.
Литература
1. Крючкова О.Н., Ицкова Е.А., Лутай Ю.А., Турна Э.Ю. Новые горизонты фиксированной антигипертензивной терапии // Крымский терапевтический журнал. 2015. № 2. С. 41–48.
2. Bakris G., Molitch M., Hewkin A. et al. Differences in Glucose Tolerance Between Fixed-Dose Antihypertensive Drug Combinations in People With Metabolic Syndrome // Diabetes Care. 2006. Vol. 29 (12). Р. 2592–2597.
3. Barrios V., Escobar C., Calderón A., Echarri R., González-Pedel V., Ruilope L.M; CONTROLRISK Investigators. Cardiovascular risk profile and risk stratification of the hypertensive population attended by general practitioners and specialists in Spain. The CONTROLRISK study // J Hum Hypertens. 2007 Jun. Vol. 21 (6). Р. 479–485.
4. Bryl W., Cymerys M., Kujawska-Luczak M., Pupek-Musialik D. [Hypotensive effectiveness of therapy combined enalapril and nitrendipine and influence on the quality of life] // Pol Merkur Lekarski. 2005 Mar. Vol. 18 (105). Р. 287–290.
5. Cooper-DeHoff R.M. et al. INVEST Revisited: A Review of Findings from the INternational VErapamil SR-Trandolapril STudy (INVEST) // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009 Nov. Vol. 7 (11). Р. 1329–1340.
6. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005 Sep 10-16. Vol. 366 (9489). Р. 895–906.
7. De la Sierra A., Alejandro Roca-Cusachs A., Josep Redo J. et al. Effectiveness and Tolerability of Fixed-Dose Combination Enalapril plus Nitrendipine in Hypertensive Patients Results of the 3-Month Observational, Post-Marketing, Multicentre, Prospective CENIT Study // Clin Drug Invest. 2009. Vol. 29 (7). Р. 459–469.
8. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L., Dahlöf B., Pitt B., Shi V., Hester A., Gupte J., Gatlin M., Velazquez E.J.; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients // N Engl J Med. 2008 Dec 4. Vol. 359 (23). Р. 2417–2428.
9. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension // Lancet. 1997. Vol. 350. Р. 757–764.
10. Mancia G. et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2007. Vol. 28. Р. 1462–1536.
11. Mancia G. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. // Journal of Hypertension. 2013. Vol. 31. Р. 1281–1357.
12. Marín-Iranzo R., de la Sierra-Iserte A., Roca-Cusachs A. et al. [Double blind study of the efficacy and safety of the fixed dose combination of enalapril 10 mg/nitrendipine 20 mg versus the increase of amlopidine dose in essential hypertensive patients not controlled with amlodipine 5 mg] // Rev Clin Esp. 2005 Sep. Vol. 205 (9). Р. 418–424.
13. Roca-Cusachs et al. Nitrendipine and Enalapril Combination Therapy in Mild to Moderate Hypertension: Assessment of Dose-Response Relationship by a Clinical Trial of Factorial Design // Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2001. Vol. 38. Р. 840–849.
14. The SPRINT Research Group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control // N Engl J Med. 2015. Vol. 373. Р. 2103–2116.
15. Thijs L., Richart T., de Leeuw P.W. et al. Morbidity and mortality on combination versus monotherapy: a posthoc analysis of the Systolic Hypertension in Europe trial // J Hypertens. 2010 Apr. Vol. 28 (4). Р. 865–874.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak