Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение длительного времени остается ведущей проблемой здравоохранения, поскольку этот синдром является одной из основных причин заболеваемости и смертности населения трудоспособного возраста [9].
Хроническая ишемия миокарда индуцирует процессы ремоделирования миокарда левого желудочка (ЛЖ), с течением времени приводя к развитию и усугублению хронической сердечной недостаточности [10]. В процессе ишемического ремоделирования миокарда происходит развитие дисфункции эндотелия интрамиокардиальных сосудов. Активация гуморальных факторов системного воспаления (С-реактивный белок, фибриноген, интерлейкины и др.), нарушение процессов деградации коллагена при дисфункции эндотелия способствуют фиброзированию миокарда, увеличению его жесткости, развитию диастолической дисфункции и расширению полостей, снижению сократительной способности [5, 6].
Для купирования и профилактики симптомов стенокардии помимо нитратов и их производных, β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов к лечению больных ИБС могут быть добавлены средства с различным механизмом действия (триметазидин, ранолазин, никорандил) в качестве препаратов второго ряда в соответствии с частотой сердечных сокращений (ЧСС), артериальным давлением (АД), сопутствующей патологией у определенных пациентов [8].
Препарат группы модуляторов калиевых каналов (МКК) никорандил обладает двойным механизмом действия благодаря наличию в его структуре активной нитратной группы и остатка амидной части никотиновой кислоты [2]. Вазодилатация запускается высвобождающимся оксидом азота, за которым через накопление внутриклеточного гуанидилмонофосфата следуют увеличение продукции эндотелийзависимого фактора релаксации и расширение крупных коронарных сосудов. Второй механизм, связанный с активацией АТФ-зависимых калиевых каналов, приводит к гиперполяризации мембран, ингибированию притока ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов и последующей периферической вазодилатации (непрямое блокирование кальциевых каналов). Никорандил обеспечивает одновременное снижение пред- и постнагрузки на миокард, но приводит лишь к минимальному влиянию на гемодинамику [1]. В результате длительной терапии никорандил стабилизировал атеросклеротические бляшки у пациентов со стенокардией, а в исследовании на мышиной модели атеросклероза способствовал уменьшению выраженности маркеров окислительного стресса и провоспалительных цитокинов [4]. В отличие от β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и нитратов, никорандил также способен влиять на прогноз у больных ИБС, уменьшая число сердечно-сосудистых осложнений [3].
Для полноценного контроля над симптомами стенокардии часто требуется сочетание нескольких антиангинальных средств. В связи с этим изучение препаратов, которые могут быть использованы и для купирования, и для профилактики ишемии, способны к тому же снижать риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), представляет особый интерес. Настоящее исследование посвящено оценке антиангинальной, антиишемической эффективности активатора калиевых каналов никорандила отечественного производства (Кординик, компания «ПИК-Фарма») при длительном приеме у пациентов со стабильной стенокардией на фоне стандартной терапии в сравнении со стандартной терапией и пролонгированной формой нитратов, а также исследованию кардиопротективных свойств никорандила.
Материал и методы
В исследование были отобраны 107 пациентов. После скринингового обследования и первичного сбора анамнеза и жалоб 93 пациента со стабильной стенокардией II и III функционального класса (ФК) рандомизированы на 3 группы (табл. 1). Средний возраст больных составил 69,9±8,1 года (включались пациенты от 48 до 86 лет), из них 38 мужчин и 55 женщин. В 1-ю группу был рандомизирован 31 пациент, во 2-ю — 30, в 3-ю — 32. Пациенты всех 3 групп получали стандартную терапию ИБС, включавшую β-адреноблокатор в виде бисопролола 5—10 мг/сут, ацетилсалициловую кислоту (АСК), антагонисты рецепторов ангиотензина II в виде валсартана 40—160 мг/сут и розувастатин в дозе 10 мг/сут с коррекцией дозы от 5 до 20 мг/сут через 6 и 12 нед. терапии.
Больные 1-й группы принимали бисопролол, АСК, валсартан и розувастатин, а для купирования приступов стенокардии пользовались таблетками нитроглицерина. Во 2-й группе в дополнение к стандартной терапии больные получали препарат из группы пролонгированных нитратов изосорбида динитрат в дозе 20—40 мг 2 р./сут. К основной терапии пациентам 3-й группы был добавлен никорандил (кординик, компания «ПИК-ФАРМА») в дозе 10 мг 2 р./сут с титрованием дозы в течение 5—7 дней до 20 мг 2 р./сут.
Пациенты должны были соответствовать следующим критериям: длительность стенокардии напряжения более 3 мес. до включения в исследование, стабильное клиническое состояние, подтвержденный диагноз ИБС (на основании данных тестов с физической нагрузкой, наличие перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) давностью более 6 мес. и проведенной реваскуляризации, наличие клинических проявлений коронарной недостаточности). Критериями исключения во всех группах стало наличие сопутствующих хронических заболеваний в стадии обострения, инфекционной патологии, нестабильной стенокардии, фибрилляции предсердий, острого ИМ или инсульта, непереносимость любого из 6 препаратов, включенных в исследование.
По основным клиническим критериям группы были сбалансированы. В ходе исследования регистрировались конечные точки, включающие эпизоды нестабильной стенокардии, первичные и повторные ИМ, смерть от ССЗ. Продолжительность наблюдения составила 24 нед.
Обследование пациентов включало проведение эхокардиографии (ЭхоКГ) с определением параметров ремоделирования сердца и оценкой диастолической дисфункции ЛЖ; холтеровское мониторирование (ХМ) электрокардиограммы (ЭКГ) с определением числа эпизодов ишемии миокарда, продолжительности суточной ишемии миокарда, ЧСС, средней глубины смещения сегмента ST; велоэргометрию — ВЭМ (определение максимальной мощности нагрузки и общего времени нагрузки), а также определение высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), фибриногена, показателей липидного состава крови — общего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов (ТГ) до лечения и через 24 нед. от его начала.
Статистическая обработка материала проведена с помощью пакета прикладных программ Statistica 10.1 Windows, StatSoft, Inc. с использованием параметрических и непараметрических методов (однофакторный дисперсионный анализ, критерий Крускала — Уоллиса, критерий знаков и Вилкоксона, коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена, дискриминантный анализ степени однородности). Статистически значимыми считали результаты при р<0,05. Для выявления различия между группами по совокупности количественных показателей был использован дискриминантный анализ и применен метод последовательного исключения переменных (показателей) из модели. Статистика лямбда Уилкса (λ) нашего анализа, являющаяся основным показателем адекватности модели дискриминации, составила 0,658. Полученный результат свидетельствовал в пользу однородности групп (p<0,0001).
Результаты и обсуждение
За 24 нед. наблюдения летальные исходы среди больных отсутствовали. Значительное улучшение клинического состояния на фоне рекомендованной терапии было отмечено у пациентов всех 3 групп: наблюдались сопоставимое улучшение самочувствия, уменьшение количества и интенсивности приступов ангинозных болей, потребности в нитроглицерине, повышение работоспособности.
Через 12 нед. в 3 группах исследования отмечено значительное снижение средней частоты ангинозных приступов в неделю: в 1-й группе с 26,04±13,6 до 15,5±7,1 (на 48,8%; p<0,001), во 2-й группе с 24,64±16,1 до 12,1±8,1 (на 61,1%; p<0,001), в 3-й группе с 23,67±13,6 до 11,85±5,8 (на 60,9%; p<0,001). Потребность в приеме нитроглицерина за 3 мес. терапии уменьшилась в 1-й группе с 22,52±16,6 до 12,15±7,1 таблетки (на 50,91%; p<0,001), во 2-й группе с 21,05±15,5 до 8,89±5,1 (на 68,3%; p<0,001), в 3-й группе с 19,15±10,9 до 7,55±4,2 (на 70,4%; p<0,001). По прошествии еще 12 нед. клинические показатели несколько изменились по сравнению с промежуточными данными (рис. 1 и рис. 2). Через 24 нед. число приступов стенокардии в неделю в 1-й группе составило 16,13±10,7 (–45,73% в сравнении с исходными данными; р<0,001), во 2-й группе — 15,18±11,9 (–47,95%; р<0,001), в 3-й группе — 12,30±11,2 (–59,45%; р<0,001). Кроме того, по показателю потребности в нитроглицерине через 24 нед. в 1-й группе наблюдали результат 12,73±10,3 (–50,77% в сравнении с исходными данными; р<0,001), во 2-й группе — 10,82±9,3 (–54,61%; р<0,001), в 3-й группе — 7,96±7,6 (–69,04%; р<0,001). Эффективность β-адреноблокатора в сочетании с пролонгированным нитратом была сравнима и статистически значимо не отличалась от эффективности никорандила в комплексе со стандартной терапией. Однако при регулярном приеме изосорбида динитрата в течение 6 мес. 4 (13%) больных из 2-й группы прекратили прием препарата из-за развития головной боли, а по антиангинальной эффективности показатели 2-й группы практически сравнялись с таковыми из 1-й, в то время как между 1-й и 3-й группами было достигнуто значимое различие в частоте ангинозных приступов и частоте приема нитроглицерина по данным однофакторного дисперсионного анализа (рис.1 и 2). В связи с этим можно сделать выводы о возможной развившейся потере эффективности изосорбида динитрата у отдельных больных со стабильной стенокардией.
По данным ХМ ЭКГ в конце периода наблюдения (табл. 2) у пациентов 1, 2 и 3-й групп отмечалось сопоставимое достоверное снижение среднесуточной ЧСС, количества эпизодов ишемии миокарда, продолжительности суточной ишемии миокарда и глубины ишемического смещения сегмента ST. Необходимо отметить более выраженное снижение продолжительности суточной ишемии и глубины ишемического смещения сегмента ST у пациентов, принимавших никорандил, которое по данным однофакторного дисперсионного анализа достигло статистически значимых различий в сравнении со стандартной терапией по продолжительности суточной ишемии миокарда (–50,82 и –68,17%; р=0,026) и в сравнении с группой пролонгированных нитратов по глубине ишемического смещения сегмента ST (–35 и –59,26%; р=0,0259).
Такая же динамика сохранилась и при проведении нагрузочных проб. Показатели ВЭМ, максимальная мощность нагрузки (Max мощ.) и общее время нагрузки до возникновения клинических и признаков ишемии на ЭКГ миокарда достоверно увеличились к концу 24–й нед. терапии во всех 3 группах. При сравнении между группами увеличение физической работоспособности у пациентов 3-й группы было более выражено, чем у больных 1-й группы (ΔMax мощ. 40,25% против 24,86%; р=0,05 и Δ Общее время нагрузки 74,57% против 48,14%; р=0,02), между 2-й и 3-й группами достоверных различий не было.
Через 24 нед. наблюдения по данным ЭхоКГ у больных 3 групп было отмечено достоверное снижение индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ, конечного диастолического размера (КДР) ЛЖ, увеличение показателя диастолического кровенаполнения (Е/А). Изменения показателей в процессе лечения в группе никорандила превосходили таковые в остальных группах (табл. 3). Динамика основных морфофункциональных показателей миокарда ЛЖ по данным ЭхоКГ у пациентов 3-й группы в сравнении с двумя другими группами свидетельствует о дополнительном влиянии никорандила на процессы улучшения адаптации кардиомиоцитов в условиях хронической ишемии, проявляющемся в уменьшении размеров дилатированных полостей и гипертрофированных стенок, уменьшении выраженности диастолической дисфункции и замедлении ремоделирования миокарда.
Необходимо указать, что длительная терапия препаратами всех трех групп не приводила к негативным изменениям лабораторных показателей. Наблюдалось статистически значимое снижение всех показателей липидного состава крови (ОХС, ЛНП, ТГ), без статистически значимых различий между группами. Данный результат был обеспечен в значительной мере гиполипидемическим действием розувастатина, оказывающего также ряд плейотропных эффектов [7], таких как снижение выраженности свободно-радикального окисления, дисфункции эндотелия, воспалительных процессов стенки сосудов. Эти «нелипидные» свойства сыграли роль в процессе снижения уровня вч-СРБ и фибриногена, отражающих процессы хронического системного воспаления, сопровождающего ИБС. Однако в группе никорандила уровень фибриногена снижался более чем в 2 раза по сравнению с показателями группы стандартной терапии (–8,05 и –16,46%; р=0,042), а концентрация вч-СРБ статистически значимо снизилась в 3-й группе в сравнении как с 1-й (–37,08 и –22,16%; р=0,003), так и со 2-й (–37,08 и –23,38%; р=0,04), что может служить подтверждением его положительного влияния на процессы редуцирования оксидативного повреждения и системного воспаления.
Заключение
Полученные нами данные свидетельствуют о высокой антиангинальной и антиишемической активности никорандила (Кординик, компания «ПИК-Фарма») у пациентов со стабильной стенокардией. Частота ангинозных приступов, продолжительность суточной ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы, максимальная мощность и общее время нагрузки при выполнении велоэргометрии статистически более значимо улучшились в 3-й группе с добавлением никорандила по сравнению с 1-й группой, получавшей только бисопролол, валсартан, ацетилсалициловую кислоту и статины (стандартную терапию) и были сопоставимы с показателями 2-й группы (с добавлением изосорбида динитрата). Прием никорандила не влиял на липидный состав и уровень глюкозы в крови, но достоверно уменьшил концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка и фибриногена. Кроме того, в 3-й группе по сравнению с остальными группами по данным эхокардиографии произошло более выраженное уменьшение размеров и толщины стенок левого желудочка, увеличение показателя диастолического кровенаполнения левого желудочка, отражающих выраженность ремоделирования миокарда и диастолической дисфункции.
Таким образом, сочетая в себе свойства агониста АТФ-зависимых калиевых каналов и нитратоподобный вазодилатирующий эффект, активируя процессы ишемического прекондиционирования, никорандил способен значительно снижать частоту развития и выраженность ишемии миокарда, потребность в нитропрепаратах. Стимуляция никорандилом адаптационных процессов в клетках миокарда и эндотелии, уменьшение активности провоспалительных маркеров приводят к замедлению процессов ремоделирования миокарда, обеспечивая долгосрочную кардиопротекцию. s
Статья напечатана при поддержке компании «ПИК-Фарма», впервые была опубликована в журнале «Кардиология» 2015. № 8. С. 21–2
