Оценка антиишемической и кардиопротективной эффективности никорандила у пациентов со стабильной стенокардией

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 17.12.2015 стр. 1612-1616
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Резванова Ю.А., Адамчик А.С. Оценка антиишемической и кардиопротективной эффективности никорандила у пациентов со стабильной стенокардией // РМЖ. 2015. №27. С. 1612-1616

Статья посвящена оценке антиишемической и кардиопротективной эффективности никорандила у пациентов со стабильной стенокардией

Для цитирования. Резванова Ю.А., Адамчик А.С. Оценка антиишемической и кардиопротективной эффективности никорандила у пациентов со стабильной стенокардией // РМЖ. 2015. № 27. С. 1612–1616.

     Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение длительного времени остается ведущей проблемой здравоохранения, поскольку этот синдром является одной из основных причин заболеваемости и смертности населения трудоспособного возраста [9].
     Хроническая ишемия миокарда индуцирует процессы ремоделирования миокарда левого желудочка (ЛЖ), с течением времени приводя к развитию и усугублению хронической сердечной недостаточности [10]. В процессе ишемического ремоделирования миокарда происходит развитие дисфункции эндотелия интрамиокардиальных сосудов. Активация гуморальных факторов системного воспаления (С-реактивный белок, фибриноген, интерлейкины и др.), нарушение процессов деградации коллагена при дисфункции эндотелия способствуют фиброзированию миокарда, увеличению его жесткости, развитию диастолической дисфункции и расширению полостей, снижению сократительной способности [5, 6].
     Для купирования и профилактики симптомов стенокардии помимо нитратов и их производных, β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов к лечению больных ИБС могут быть добавлены средства с различным механизмом действия (триметазидин, ранолазин, никорандил) в качестве препаратов второго ряда в соответствии с частотой сердечных сокращений (ЧСС), артериальным давлением (АД), сопутствующей патологией у определенных пациентов [8].
     Препарат группы модуляторов калиевых каналов (МКК) никорандил обладает двойным механизмом действия благодаря наличию в его структуре активной нитратной группы и остатка амидной части никотиновой кислоты [2]. Вазодилатация запускается высвобождающимся оксидом азота, за которым через накопление внутриклеточного гуанидилмонофосфата следуют увеличение продукции эндотелийзависимого фактора релаксации и расширение крупных коронарных сосудов. Второй механизм, связанный с активацией АТФ-зависимых калиевых каналов, приводит к гиперполяризации мембран, ингибированию притока ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов и последующей периферической вазодилатации (непрямое блокирование кальциевых каналов). Никорандил обеспечивает одновременное снижение пред- и постнагрузки на миокард, но приводит лишь к минимальному влиянию на гемодинамику [1]. В результате длительной терапии никорандил стабилизировал атеросклеротические бляшки у пациентов со стенокардией, а в исследовании на мышиной модели атеросклероза способствовал уменьшению выраженности маркеров окислительного стресса и провоспалительных цитокинов [4]. В отличие от β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и нитратов, никорандил также способен влиять на прогноз у больных ИБС, уменьшая число сердечно-сосудистых осложнений [3].

1612-1.gif

     Для полноценного контроля над симптомами стенокардии часто требуется сочетание нескольких антиангинальных средств. В связи с этим изучение препаратов, которые могут быть использованы и для купирования, и для профилактики ишемии, способны к тому же снижать риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), представляет особый интерес. Настоящее исследование посвящено оценке антиангинальной, антиишемической эффективности активатора калиевых каналов никорандила отечественного производства (Кординик, компания «ПИК-Фарма») при длительном приеме у пациентов со стабильной стенокардией на фоне стандартной терапии в сравнении со стандартной терапией и пролонгированной формой нитратов, а также исследованию кардиопротективных свойств никорандила.

Материал и методы
     В исследование были отобраны 107 пациентов. После скринингового обследования и первичного сбора анамнеза и жалоб 93 пациента со стабильной стенокардией II и III функционального класса (ФК) рандомизированы на 3 группы (табл. 1). Средний возраст больных составил 69,9±8,1 года (включались пациенты от 48 до 86 лет), из них 38 мужчин и 55 женщин. В 1-ю группу был рандомизирован 31 пациент, во 2-ю — 30, в 3-ю — 32. Пациенты всех 3 групп получали стандартную терапию ИБС, включавшую β-адреноблокатор в виде бисопролола 5—10 мг/сут, ацетилсалициловую кислоту (АСК), антагонисты рецепторов ангиотензина II в виде валсартана 40—160 мг/сут и розувастатин в дозе 10 мг/сут с коррекцией дозы от 5 до 20 мг/сут через 6 и 12 нед. терапии.
     Больные 1-й группы принимали бисопролол, АСК, валсартан и розувастатин, а для купирования приступов стенокардии пользовались таблетками нитроглицерина. Во 2-й группе в дополнение к стандартной терапии больные получали препарат из группы пролонгированных нитратов изосорбида динитрат в дозе 20—40 мг 2 р./сут. К основной терапии пациентам 3-й группы был добавлен никорандил (кординик, компания «ПИК-ФАРМА») в дозе 10 мг 2 р./сут с титрованием дозы в течение 5—7 дней до 20 мг 2 р./сут.
     Пациенты должны были соответствовать следующим критериям: длительность стенокардии напряжения более 3 мес. до включения в исследование, стабильное клиническое состояние, подтвержденный диагноз ИБС (на основании данных тестов с физической нагрузкой, наличие перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) давностью более 6 мес. и проведенной реваскуляризации, наличие клинических проявлений коронарной недостаточности). Критериями исключения во всех группах стало наличие сопутствующих хронических заболеваний в стадии обострения, инфекционной патологии, нестабильной стенокардии, фибрилляции предсердий, острого ИМ или инсульта, непереносимость любого из 6 препаратов, включенных в исследование.
     По основным клиническим критериям группы были сбалансированы. В ходе исследования регистрировались конечные точки, включающие эпизоды нестабильной стенокардии, первичные и повторные ИМ, смерть от ССЗ. Продолжительность наблюдения составила 24 нед.
     Обследование пациентов включало проведение эхокардиографии (ЭхоКГ) с определением параметров ремоделирования сердца и оценкой диастолической дисфункции ЛЖ; холтеровское мониторирование (ХМ) электрокардиограммы (ЭКГ) с определением числа эпизодов ишемии миокарда, продолжительности суточной ишемии миокарда, ЧСС, средней глубины смещения сегмента ST; велоэргометрию — ВЭМ (определение максимальной мощности нагрузки и общего времени нагрузки), а также определение высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), фибриногена, показателей липидного состава крови — общего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов (ТГ) до лечения и через 24 нед. от его начала.
     Статистическая обработка материала проведена с помощью пакета прикладных программ Statistica 10.1 Windows, StatSoft, Inc. с использованием параметрических и непараметрических методов (однофакторный дисперсионный анализ, критерий Крускала — Уоллиса, критерий знаков и Вилкоксона, коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена, дискриминантный анализ степени однородности). Статистически значимыми считали результаты при р<0,05. Для выявления различия между группами по совокупности количественных показателей был использован дискриминантный анализ и применен метод последовательного исключения переменных (показателей) из модели. Статистика лямбда Уилкса (λ) нашего анализа, являющаяся основным показателем адекватности модели дискриминации, составила 0,658. Полученный результат свидетельствовал в пользу однородности групп (p<0,0001).

Результаты и обсуждение
     За 24 нед. наблюдения летальные исходы среди больных отсутствовали. Значительное улучшение клинического состояния на фоне рекомендованной терапии было отмечено у пациентов всех 3 групп: наблюдались сопоставимое улучшение самочувствия, уменьшение количества и интенсивности приступов ангинозных болей, потребности в нитроглицерине, повышение работоспособности.
     Через 12 нед. в 3 группах исследования отмечено значительное снижение средней частоты ангинозных приступов в неделю: в 1-й группе с 26,04±13,6 до 15,5±7,1 (на 48,8%; p<0,001), во 2-й группе с 24,64±16,1 до 12,1±8,1 (на 61,1%; p<0,001), в 3-й группе с 23,67±13,6 до 11,85±5,8 (на 60,9%; p<0,001). Потребность в приеме нитроглицерина за 3 мес. терапии уменьшилась в 1-й группе с 22,52±16,6 до 12,15±7,1 таблетки (на 50,91%; p<0,001), во 2-й группе с 21,05±15,5 до 8,89±5,1 (на 68,3%; p<0,001), в 3-й группе с 19,15±10,9 до 7,55±4,2 (на 70,4%; p<0,001). По прошествии еще 12 нед. клинические показатели несколько изменились по сравнению с промежуточными данными (рис. 1 и рис. 2). Через 24 нед. число приступов стенокардии в неделю в 1-й группе составило 16,13±10,7 (–45,73% в сравнении с исходными данными; р<0,001), во 2-й группе — 15,18±11,9 (–47,95%; р<0,001), в 3-й группе — 12,30±11,2 (–59,45%; р<0,001). Кроме того, по показателю потребности в нитроглицерине через 24 нед. в 1-й группе наблюдали результат 12,73±10,3 (–50,77% в сравнении с исходными данными; р<0,001), во 2-й группе — 10,82±9,3 (–54,61%; р<0,001), в 3-й группе — 7,96±7,6 (–69,04%; р<0,001). Эффективность β-адреноблокатора в сочетании с пролонгированным нитратом была сравнима и статистически значимо не отличалась от эффективности никорандила в комплексе со стандартной терапией. Однако при регулярном приеме изосорбида динитрата в течение 6 мес. 4 (13%) больных из 2-й группы прекратили прием препарата из-за развития головной боли, а по антиангинальной эффективности показатели 2-й группы практически сравнялись с таковыми из 1-й, в то время как между 1-й и 3-й группами было достигнуто значимое различие в частоте ангинозных приступов и частоте приема нитроглицерина по данным однофакторного дисперсионного анализа (рис.1 и 2). В связи с этим можно сделать выводы о возможной развившейся потере эффективности изосорбида динитрата у отдельных больных со стабильной стенокардией.

1612-2.gif
1612-3.gif
1612-4.gif

     По данным ХМ ЭКГ в конце периода наблюдения (табл. 2) у пациентов 1, 2 и 3-й групп отмечалось сопоставимое достоверное снижение среднесуточной ЧСС, количества эпизодов ишемии миокарда, продолжительности суточной ишемии миокарда и глубины ишемического смещения сегмента ST. Необходимо отметить более выраженное снижение продолжительности суточной ишемии и глубины ишемического смещения сегмента ST у пациентов, принимавших никорандил, которое по данным однофакторного дисперсионного анализа достигло статистически значимых различий в сравнении со стандартной терапией по продолжительности суточной ишемии миокарда (–50,82 и –68,17%; р=0,026) и в сравнении с группой пролонгированных нитратов по глубине ишемического смещения сегмента ST (–35 и –59,26%; р=0,0259).
     Такая же динамика сохранилась и при проведении нагрузочных проб. Показатели ВЭМ, максимальная мощность нагрузки (Max мощ.) и общее время нагрузки до возникновения клинических и признаков ишемии на ЭКГ миокарда достоверно увеличились к концу 24–й нед. терапии во всех 3 группах. При сравнении между группами увеличение физической работоспособности у пациентов 3-й группы было более выражено, чем у больных 1-й группы (ΔMax мощ. 40,25% против 24,86%; р=0,05 и Δ Общее время нагрузки 74,57% против 48,14%; р=0,02), между 2-й и 3-й группами достоверных различий не было.
     Через 24 нед. наблюдения по данным ЭхоКГ у больных 3 групп было отмечено достоверное снижение индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ, конечного диастолического размера (КДР) ЛЖ, увеличение показателя диастолического кровенаполнения (Е/А). Изменения показателей в процессе лечения в группе никорандила превосходили таковые в остальных группах (табл. 3). Динамика основных морфофункциональных показателей миокарда ЛЖ по данным ЭхоКГ у пациентов 3-й группы в сравнении с двумя другими группами свидетельствует о дополнительном влиянии никорандила на процессы улучшения адаптации кардиомиоцитов в условиях хронической ишемии, проявляющемся в уменьшении размеров дилатированных полостей и гипертрофированных стенок, уменьшении выраженности диастолической дисфункции и замедлении ремоделирования миокарда.
     Необходимо указать, что длительная терапия препаратами всех трех групп не приводила к негативным изменениям лабораторных показателей. Наблюдалось статистически значимое снижение всех показателей липидного состава крови (ОХС, ЛНП, ТГ), без статистически значимых различий между группами. Данный результат был обеспечен в значительной мере гиполипидемическим действием розувастатина, оказывающего также ряд плейотропных эффектов [7], таких как снижение выраженности свободно-радикального окисления, дисфункции эндотелия, воспалительных процессов стенки сосудов. Эти «нелипидные» свойства сыграли роль в процессе снижения уровня вч-СРБ и фибриногена, отражающих процессы хронического системного воспаления, сопровождающего ИБС. Однако в группе никорандила уровень фибриногена снижался более чем в 2 раза по сравнению с показателями группы стандартной терапии (–8,05 и –16,46%; р=0,042), а концентрация вч-СРБ статистически значимо снизилась в 3-й группе в сравнении как с 1-й (–37,08 и –22,16%; р=0,003), так и со 2-й (–37,08 и –23,38%; р=0,04), что может служить подтверждением его положительного влияния на процессы редуцирования оксидативного повреждения и системного воспаления.

Заключение
     Полученные нами данные свидетельствуют о высокой антиангинальной и антиишемической активности никорандила (Кординик, компания «ПИК-Фарма») у пациентов со стабильной стенокардией. Частота ангинозных приступов, продолжительность суточной ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы, максимальная мощность и общее время нагрузки при выполнении велоэргометрии статистически более значимо улучшились в 3-й группе с добавлением никорандила по сравнению с 1-й группой, получавшей только бисопролол, валсартан, ацетилсалициловую кислоту и статины (стандартную терапию) и были сопоставимы с показателями 2-й группы (с добавлением изосорбида динитрата). Прием никорандила не влиял на липидный состав и уровень глюкозы в крови, но достоверно уменьшил концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка и фибриногена. Кроме того, в 3-й группе по сравнению с остальными группами по данным эхокардиографии произошло более выраженное уменьшение размеров и толщины стенок левого желудочка, увеличение показателя диастолического кровенаполнения левого желудочка, отражающих выраженность ремоделирования миокарда и диастолической дисфункции.
     Таким образом, сочетая в себе свойства агониста АТФ-зависимых калиевых каналов и нитратоподобный вазодилатирующий эффект, активируя процессы ишемического прекондиционирования, никорандил способен значительно снижать частоту развития и выраженность ишемии миокарда, потребность в нитропрепаратах. Стимуляция никорандилом адаптационных процессов в клетках миокарда и эндотелии, уменьшение активности провоспалительных маркеров приводят к замедлению процессов ремоделирования миокарда, обеспечивая долгосрочную кардиопротекцию. s

Статья напечатана при поддержке компании «ПИК-Фарма», впервые была опубликована в журнале «Кардиология» 2015. № 8. С. 21–2
Литература
1. Gayet J.L., Paganelli F., Cohen-Solal A. Update on the medical treatment of stable angina // Archives of cardiovascular diseases. 2011. Vol. 104 (10). Р. 536–544.
2. Gomma A.H., Purcell H.J., Fox K.M. Potassium channel openers in myocardial ischaemia // Drugs. 2001. Vol. 61 (12). Р. 1705–1710.
3. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial // The Lancet. 2002. Vol. 359 (9314). Р. 1269–1275.
4. Izumiya Y., Kojima S., Kojima S., Araki S., Usuku H., Matsubara J., Sakamoto K., Tsujita K., Nagayoshi Y., Kaikita K., Ogawa H. Long-term use of oral nicorandil stabilizes coronary plaque in patients with stable angina pectoris // Atherosclerosis. 2011. Vol. 214 (2). Р. 415–421.
5. Dzemali O., Risteski P., Bakhtiary F., Singer E., Zierer A., Kleine P., Moritz A. Surgical left ventricular remodeling leads to better long-term survival and exercise tolerance than coronary artery bypass grafting alone in patients with moderate ischemic cardiomyopathy // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 2009. Vol. 138 (3). Р. 663–668.
6. Li J. J., Fang C. H. C-reactive protein is not only an inflammatory marker but also a direct cause of cardiovascular diseases // Medical hypotheses. 2004. Vol. 62 (4). Р. 499–506.
7. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V., Böhm M., Cleland J.G., Cornel J.H., Wikstrand J. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure // New England Journal of Medicine. 2007. Vol. 357 (22). Р. 2248–2261.
8. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., Andreotti F., Arden C., Budaj A., Valgimigli M. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease // European heart journal. 2013. Vol. 34 (38). Р. 2949–3003.
9. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., Benjamin E.J., Berry J.D., Borden W.B., Turner M.B. Heart disease and stroke statistics—2012 update a report from the American heart association // Circulation. 2012. Vol. 125 (1). Р. 2–220.
10. Slezak J., Tribulova N., Okruhlicova L., Dhingra R., Bajaj A., Freed D., Singal P. Hibernating myocardium: pathophysiology, diagnosis, and treatment This article is one of a selection of papers from the NATO Advanced Research Workshop on Translational Knowledge for Heart Health (published in part 2 of a 2-part Special Issue) // Canadian journal of physiology and pharmacology . 2009. Vol. 87 (4). Р. 252–265.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak