Ацетилсалициловая кислота (АСК) на сегодняшний день – это самый изученный, наиболее широко применяемый антитромбоцитарный препарат. Лечение низкими дозами АСК (в монотерапии или в комбинации с другими антитромбоцитарными препаратами) составляет основу вторичной профилактики ССО у больных с коронарной и цереброваскулярной болезнью. Не вызывает сомнений эффективность препаратов АСК в лечении больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесших острый коронарный синдром с подъемом и без подъема сегмента ST, а также процедуры реваскуляризации [1–3]. АСК достаточно часто назначается и с целью первичной профилактики ССО, хотя показания к назначению такой терапии на сегодняшний день вызывают много споров и трактуются по-разному в разных клинических рекомендациях. При этом частота назначения АСК в реальной практике остается достаточно высокой. При опросе пациентов 2 семейных клиник Канады оказалось, что лица старше 50 лет в 39% случаев регулярно получают АСК, причем 53% пациентов применяют АСК для первичной профилактики ССО и 46% – с целью вторичной профилактики.
Частота назначения АСК растет с возрастом: в 50–59 лет АСК получают 24% пациентов, в 70–79 лет – 48%. С возрастом увеличивается пропорция больных, получающих АСК для вторичной профилактики ССО [4]. При анализе 131 050 электронных карт больных, наблюдавшихся врачами общей практики в США с 2008 по 2011 г., оказалось, что доля больных, получавших АСК в рамках первичной профилактики осложнений, росла, несмотря на то, что польза от назначения АСК всем больным с АГ, СД, дислипидемией не является доказанной [5].
При опросе 3435 лиц, наблюдавшихся семейными врачами США в 2011–2012 гг., оказалось, что даже при отсутствии у больного диагностированной ИБС врачи часто рекомендуют прием АСК. Среди лиц с высоким риском (10% и более по Фремингемской шкале) прием АСК был рекомендован 40,9% больных, 79% соблюдали рекомендации врача. Среди лиц с низким риском врачи рекомендовали АСК 26% больных, 76% соблюдали назначения [6].
Данный обзор литературы посвящен проблемам использования АСК в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Обзор основных рекомендаций по первичной профилактике
Назначение АСК для первичной профилактики подразумевает проблему лечения больных с АГ, СД, бессимптомным периферическим и каротидным атеросклерозом. Положения основных рекомендаций в этих областях представлены в таблице 1.
В большинстве случаев назначение АСК не рекомендуется как рутинная мера. Рекомендации, как правило, делают ссылки на степень сердечно-сосудистого риска, наличие дополнительных факторов риска или сопутствующих заболеваний. Эти маркеры помогают выделить группы больных, у которых полезность назначения АСК будет превышать риск возможных осложнений, прежде всего тяжелых внечерепных кровотечений. В европейских рекомендациях по АГ, например, указывается на возможность назначения АСК больным с высоким риском по шкале SCORE или полезность назначения АСК больным с нефропатией. В рекомендациях по ведению больных с СД Американской ассоциации диабета терапия низкими дозами АСК (75–162 мг/сут) показана больным с уровнем сердечно-сосудистого риска >10% за 10 лет без высокого риска кровотечений. В рекомендациях рабочей группы ЕОК по тромбозам в качестве маркеров риска рассматриваются возраст больных, наличие у них АГ, микроальбуминурии, дислипидемии, курение. Основой для рекомендаций являются имеющиеся на сегодняшний день результаты клинических исследований и метаанализов.
Применению АСК в первичной профилактике сердечно-сосудистых событий было посвящено более 10 больших исследований. Эти исследования существенно различались по протоколу, использованным дозам АСК, первичным конечным точкам. Лишь в 2 исследованиях (PHS и BDT) использовались достаточно большие дозы АСК (325 и 500 мг/сут), в остальных – низкие дозы (75–100 мг/сут). Срок наблюдения, как правило, был достаточно большим – более 3 лет в большинстве исследований.
В одном из последних метаанализов эффективности применения АСК с целью первичной профилактики были проанализированы данные 14 исследований. Был проведен раздельный анализ эффективности АСК у больных в зависимости от пола и наличия СД 2-го типа. Всего в метаанализ было включено 107 686 больных. Риск всех основных сердечно-сосудистых событий уменьшился в целом на 10%, инфаркта миокарда (ИМ) и ишемического инсульта – на 14%, общей смертности – на 6%. Также отмечено достоверное увеличение риска геморрагического инсульта и больших кровотечений, хотя число больных, которых необходимо лечить АСК для предотвращения 1 сердечно-сосудистого события, было меньше, чем число больных, лечение которых приводило к 1 случаю тяжелых кровотечений, т. е. польза от назначения АСК преобладала в целом над риском осложнений. У мужчин при этом отмечено более существенное снижение риска ИМ, чем в целом по группе (на 29%). У мужчин, страдающих СД, уменьшение риска ИМ составило 35% [15].
Для первичной профилактики, по-видимому, может иметь значение длительность приема АСК. Эффективность АСК в отношении предотвращения основных сердечно-сосудистых событий достоверно не зависит от времени приема, однако общая смертность снижается, что определяется и риском онкологической смертности [16].
При большом популяционном анализе эффективности длительной терапии АСК в первичной профилактике, проведенном в США, оценили пул пациентов в возрасте от 40 до 85 лет. Оценивались риск развития сердечно-сосудистых, цереброваскулярных событий и кровотечений. В целом при длительном использовании (10 лет и более) польза от назначения АСК преобладала над риском неблагоприятных осложнений. Минимальным оказалось соотношение риска и пользы у женщин в возрасте 45–54 года (2 события на 1000 леченных), а максимальным – у мужчин 65–74 лет [17].
В большом популяционном нерандомизированном исследовании смоделировали потенциальную эффективность АСК при длительном лечении (более 10 лет) в первичной профилактике ССО. Максимальное преобладание пользы от назначения АСК над риском кровотечений было отмечено в группе больных в возрасте от 40 до 60 лет при отсутствии факторов риска кровотечений в анамнезе. Риски существенно не отличались у мужчин и женщин. Неясной осталась эффективность очень длительного (более 10 лет) приема АСК [18].
При метаанализе исследований, где АСК назначалась для профилактики серьезных сердечно-сосудистых событий у больных с периферическим атеросклерозом, удалось собрать информацию о 9526 больных (4786 получали АСК, 4740 – плацебо). Оказалось, что терапия АСК не приводила к достоверному снижению общей смертности и риска коронарных событий. В то же время не отмечено и достоверного увеличения риска больших кровотечений [19].
В завершившихся к настоящему времени исследованиях участвовали больные с существенно отличающейся степенью базового сердечно-сосудистого риска. Так, в исследовании JPAD, не показавшем эффективности АСК в первичной профилактике у больных СД, пациенты имели очень невысокий уровень риска сердечно-сосудистых событий – 0,25% в год [20].
В других исследованиях, завершившихся ранее, уровень риска больных был существенно выше (до 2% в год) [21]. С этим могут быть связаны и существенные различия в результатах исследований.
Оценка риска и эффективность АСК
Оценка исходного риска осложнений у больных является ключевой задачей первичной профилактики. Сейчас в европейских странах чаще всего используется шкала оценки риска фатальных коронарных событий SCORE. Существуют и другие инструменты оценки риска, специфичные для популяций США, Великобритании, других стран. Вместе с тем шкала SCORE и американские шкалы риска (Фремингемская и ASCVD) включают в основном классические факторы риска атеросклероза (уровень АД, курение, уровень липидов крови, пол, возраст), наличие СД. Такие факторы, как отягощенный семейный анамнез, проведенная ранее терапия (статинами, антигипертензивными препаратами), наличие хронической болезни почек, повышение уровня некоторых биомаркеров атеросклероза и данные современных инструментальных методов исследования эти шкалы не учитывают. В целом диагностическая ценность используемых сейчас шкал оценки риска при внешней валидации остается относительно невысокой. Площадь под ROC кривой для шкалы SCORE в Датском исследовании (Dutch study) составила 0,8, в Норвежском для мужчин – 0,65–0,68, а для женщин – 0,66–0,72, для Фремингемской шкалы в разных исследованиях – от 0,56 до 0,88. Для некоторых более новых шкал (таких, например, как шкала Рейнолдса, учитывающая уровень высокочувствительного С-реактивного белка и гликозилированного гемоглобина) данных по внешней валидации нет. Новая шкала ASCVD при внешней валидации показала предсказующую способность, соответствующую 0,7 [22]. При этом у больных, получавших статины, предсказующая ценность этой шкалы оказалась ниже.
Недооценка целого ряда факторов в стандартных шкалах заставляет рекомендовать индивидуализировать эту оценку с использованием данных дополнительных методов исследования, биохимических маркеров, диагностики сопутствующей патологии. Имеются данные и о корреляции эффективности АСК в первичной профилактике с учетом ряда дополнительных факторов.
Данные современных методов исследования могут помочь сделать прогноз больных более точным. Так, например, оценка толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий позволяет сделать расчеты прогноза больных на 9,9% точнее по сравнению с использованием классических факторов и шкал риска. Еще более точной оказывается оценка риска неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода с использованием данных о толщине КИМ и наличии атеросклеротических бляшек в сонных артериях [23]. Появившиеся сейчас трехмерные модели оценки структуры бляшки могут сделать расчет индивидуального риска для больных еще более точным [24].
Индекс коронарного кальция (ИКК) может быть достаточно значимым маркером тяжести коронарного атеросклероза. При увеличении ИКК >100 тяжелый стенозирующий коронарный атеросклероз высоковероятен. У таких больных и назначение АСК оказалось более эффективным, чем у больных с ИКК <100. По данным исследования Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, было показано, что при ИКК >100 польза от назначения АСК существенно превышает риск кровотечений, причем и у больных с высоким риском по Фремингемской шкале, и с риском <10%. У больных с ИКК <100 геморрагический риск от назначения АСК оказался выше, чем потенциальное снижение риска ССО [25].
У больных с АГ в качестве маркера дополнительного риска может быть рассмотрена скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Среди всех больных, включенных в исследование HOT, отдельно проанализировали параметры эффективности и безопасности назначения АСК в группах со СКФ >60 и 45–59 мл/мин/1,73 м кв. и <45 мл/мин/1,73 м кв. Риск основных значимых сердечно-сосудистых событий уменьшался в этих группах на 9, 15 и 66% соответственно. Различия в снижении риска оказались достоверными. Общая смертность снизилась на 0, 11 и 49% соответственно. У больных со СКФ <45 при лечении в течение 3,5 года прием 75 мг АСК позволял предотвратить 76 сердечно-сосудистых событий, хотя и увеличивал риск кровотечений на 27 случаев. Таким образом, при снижении СКФ эффективность АСК существенно превышала геморрагические риски [26].
Как дополнительные маркеры риска сейчас часто рассматриваются и генетические факторы. Генетический полиморфизм может ассоциироваться и с эффективностью проводимой терапии. На основе фармакогенетического анализа в рамках большого пула исследований по первичной и вторичной профилактике было показано, что полиморфизм гена циклооксигеназы (ЦОГ) коррелирует и с риском неблагоприятных исходов, и с эффективностью терапии АСК. Носители редкого аллеля полиморфного маркера rs20417 гена ЦОГ-2 имели более низкую активность фермента. У таких больных достоверно ниже оказался уровень тромбоксана и простациклина. Носительство минорного аллеля ассоциировалось с достоверным снижением риска сердечно-сосудистых событий, особенно у больных, получавших АСК. Гомозиготное носительство мажорного аллеля ассоциировалось с почти 2-кратным увеличением риска сердечно-сосудистых событий в таких исследованиях, как CURE и ACTIVE-A [27].
Безопасность терапии препаратами АСК
Второй стороной проблемы назначения препаратов АСК для первичной профилактики ССО является минимизация риска кровотечений. На основе анализа данных базы данных The Health Improvement Network проанализировали риски ЖКК у больных, получающих АСК с целью первичной и вторичной профилактики. Всего было выявлено 2049 случаев кровотечений у 20 000 больных. Среди больных, не имевших в анамнезе ССЗ, АСК получали около 20% больных, с целью вторичной профилактики – около 80%. Применение АСК с целью первичной профилактики ассоциировалось с увеличением риска кровотечений в 1,9 раза, а с целью вторичной профилактики – в 1,4 раза. При этом базовый риск кровотечений был выше у больных, не имевших в анамнезе ССО. Таким образом, для возникновения 1 случая кровотечения АСК должны были получить 601 больной из когорты первичной профилактики и 391 больной из когорты вторичной профилактики. При первичной профилактике в целом терапия АСК оказалась более безопасной [28].
Длительность приема АСК сказывается на риске кровотечений. В метаанализе Rothwell было показано, что при длительном применении (более 5 лет) риск больших экстракраниальных кровотечений уменьшается по сравнению с более коротким периодом приема АСК (различия оказались достоверными) [16].
На протяжении короткого периода наблюдения регулярный прием АСК и нерегулярное применение препарата ассоциированы с одинаковым риском геморрагических осложнений. Эти данные подтверждены анализом 2 крупных баз данных, включающих 63 788 и 24 910 больных, получающих АСК с целью первичной профилактики. Нерегулярным считалось применение АСК, если оно продолжалось менее чем 20% времени от рекомендованного срока [29].
Основным средством профилактики поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Согласно метаанализу 13 исследований, в которых использовались низкие дозы АСК и ИПП для профилактики осложнений со стороны ЖКТ, совместное назначение ИПП и АСК снижало риск эрозивно-язвенных поражений ЖКТ на 75%, ЖКК – на 50% [30].
Применение ИПП с целью профилактики осложнений со стороны ЖКТ у больных, получающих низкие дозы АСК, не ведет к ухудшению прогноза у этих больных. Это было показано в большом популяционном исследовании на когорте из 2011 больных, получавших АСК. 14,7% больных получали ИПП для профилактики осложнений. Существенных различий в основных клинических характеристиках групп больных в зависимости от необходимости приема ИПП не было выявлено. Частота смертности, ИМ, инсульта, всех ССО достоверно не отличалась в группах больных, получавших и не получавших ИПП.
В качестве дополнительного средства повышения безопасности лечения АСК для больных высокого риска необходимо рассматривать терапию минимально эффективными дозами АСК (75 мг/сут). Для больных с факторами риска ЖКК особенно важен выбор безопасной формы АСК. Особый интерес представляет собой фармакологическая форма, сочетающая малую дозу АСК (75–150 мг) и невсасывающийся антацид (гидроокись магния) – Кардиомагнил® («Такеда», Япония). Показано, что такая форма АСК не уступает по влиянию на агрегацию тромбоцитов обычной лекарственной форме АСК или кишечнорастворимой форме – препарату ТромбоАСС [31]. При этом на фоне использования препарата Кардиомагнил ниже частота эпигастральных болей и постпрандиальной диспепсии, чем при применении препарата ТромбоАСС [32].
