Антибактериальная терапия абдоминальных хирургических инфекций

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,603*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 17.04.2002 стр. 400
Рубрика: Хирургия

Для цитирования: Гельфанд Е.Б., Бурневич С.З., Бражник Т.Б. Антибактериальная терапия абдоминальных хирургических инфекций // РМЖ. 2002. №8. С. 400

РГМУ



Одной из наиболее сложных проблем ургентной хирургии и интенсивной терапии остается лечение гнойно–воспалительных заболеваний органов брюшной полости и их осложнений. Резко увеличилось число больных с инфицированными формами панкреонекроза, прободением желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), травматическими повреждениями органов живота, перитонитом различной этиологии, значительно увеличилась частота грибковой нозокомиальной инфекции. Летальность при этих патологических процессах не имеет четкой тенденции к снижению и колеблется, по данным последних лет, от 19% до 70%. Разумеется, спасение жизни больного в этих случаях зависит от своевременной диагностики и эффективного хирургического вмешательства. Однако тяжелые воспалительные и деструктивные поражения органов брюшной полости являются по своей сути абдоминальным инфекционным заболеванием, нередко приводящим к развитию некурабельного сепсиса. В этом аспекте роль антибактериальной терапии трудно недооценивать.

Не заменяя, а дополняя хирургическое лечение, адекватная антибиотикотерапия способна предотвратить генерализацию инфекции, развитие послеоперационных осложнений и фатальной полиорганной недостаточности. К сожалению, и в этом отношении ситуация неблагополучна. С одной стороны, в последние годы арсенал антимикробных средств значительно расширился. Появились новые высокоэффективные пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, фторхинолоны и т.д. Но даже эти антибиотики не всегда могут помочь при несвоевременном и неадекватном их назначении.

В этой статье рассмотрены основные вопросы тактики применения антибиотиков в абдоминальной хирургии.

Классификация абдоминальной хирургической инфекции

Термин «интраабдоминальная инфекция» используют для обозначения широкого спектра инфекционных процессов, развивающихся при воздействии микроорганизмов, колонизирующих ЖКТ и проникающих в другие, обычно стерильные области брюшной полости (исключение составляет так называемый первичный перитонит). С клинических позиций, как в отношении хирургической тактики, так и планирования программы антимикробного лечения, важное значение имеет подразделение гнойно–воспалительных процессов в брюшной полости на неосложненные и осложненные инфекции.

При неосложненных инфекциях отсутствуют признаки перитонита и выраженной системной воспалительной реакции. В этих случаях не требуется длительная антимикробная терапия после операции, назначение антибиотиков носит в основном профилактический характер.

Осложненные инфекции характеризуются тем, что инфекционный процесс распространяется за пределы зоны его возникновения, вызывая развитие перитонита или формирование абсцессов брюшной полости или забрюшинного пространства.

Особый интерес представляют современные классификации перитонита, как наиболее часто регистрируемой формы осложненной интраабдоминальной инфекции.

Этиологическая классификация перитонита включает первичную, вторичную и третичную его формы.

Первичный перитонит – редкая форма перитонита гематогенного происхождения с инфицированием брюшины из экстраперитонеального источника. Иногда развивается у женщин вследствие транслокации бактерий из влагалища в брюшную полость через фаллопиевы трубы. В большинстве случаев гематогенный первичный перитонит вызывают менингококки, пневмококки, гонококки, стафилококки, энтеробактерии и стрептококки. Анаэробы выделяют редко вследствие высокого содержания кислорода в асцетической жидкости. Часто возбудитель остается не выявленным. Предрасполагающий фактор – асцит, особенно у больных с циррозом печени.

Вторичный перитонит – наиболее частая форма осложненной интраабдоминальной инфекции и основная причина абдоминального сепсиса у хирургических больных. В 80% случаев причиной вторичного перитонита являются деструктивные поражения органов брюшной полости; в 20% послеоперационный перитонит развивается после различных абдоминальных вмешательств.

Третичный перитонит, или перитонит без манифестирующего источника инфекции, представляет особую проблему как в отношении диагностики, так и хирургического и антибактериального лечения. Эта рецидивирующая и персистирующая форма перитонита развивается у больных в критических состояниях с повреждением механизмов местной и системной противоинфекционной защиты. Клинические проявления такого перитонита стертые, характеризуются гипердинамическими нарушениями кровообращения, умеренной гипертермией, полиорганной дисфункцией без четкой местной симптоматики. При лапаротомии причину перитонита обнаружить не удается даже при повторных оперативных вмешательствах. Основной причиной этой формы перитонита является инфицирование мультирезистентными штаммами коагулазонегативных стафилококков, энтерококков, энтеробактерий, псевдомонад или грибами рода Candida, что характерно для нозокомиальной инфекции. Эффективная антибактериальная терапия третичного перитонита весьма сложна.

Клинико–диагностическая классификация перитонита (принятая в клинике факультетской хирургии им. С.И. Спасокукоцкого РГМУ):

1. Основное заболевание (нозологическая причина перитонита)

2. Этиологическая характеристика

  • Первичный перитонит
  • Вторичный перитонит
  • Третичный перитонит

3. Распространенность (масштаб поражения брюшины)

  • Местный
  • Диффузный (поражение 2–5 анатомических областей или 20–60% брюшины)
  • Разлитой (поражение 6–9 анатомических областей или более 60% брюшины)

4. Характеристики экссудата (серозный, геморрагический, фибринозный гнойный или их сочетание; наличие примесей – кишечного содержимого, желчи, мочи и т.д.)

5. Стадия течения патологического процесса (характеристика синдрома системной воспалительной реакции)

  • Отсутствие признаков сепсиса
  • Сепсис (не менее 3 симптомов системной воспалительной реакции)
  • Тяжелый сепсис (т.е. сепсис с полиорганной недостаточностью с указанием объема и степени полиорганной дисфункции по шкале SOFA или MODS)

6. Осложнения:

  • Внутрибрюшные
  • Раневая инфекция
  • Трахеобронхит (нозокомиальная пневмония)
  • Ангиогенная инфекция (катетерная)
  • Уроинфекция.

Основные возбудители интраабдоминальной хирургической инфекции

Абдоминальные хирургические инфекции, как правило, имеют полимикробную этиологию с возможным участием широкого спектра грамотрицательных и грамположительных аэробных и анаэробных бактерий (табл. 1). Основную роль играют грамотрицательные возбудители, главным образом энтеробактерии (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp.), псевдомонады, неспорообразующие анаэробы, особенно бактероиды. Частота выделения грамположительных микроорганизмов составляет менее 30%.

 

В микробиологической структуре абдоминальных инфекционных осложнений, развивающихся в послеоперационном периоде или во время пребывания больного в стационаре, особое значение приобретают госпитальные штаммы возбудителей: коагулазонегативные стафилококки, энтерококки, энтеробактер, ацинетобактер и псевдомонады. Эти микроорганизмы отличаются высокой и поливалентной резистентностью к антибиотикам, что крайне затрудняет эффективное лечение больных. Огромную проблему в этом отношении представляют грамотрицательные микроорганизмы, например, Acinetobacter spp.

В последние годы значительно возросла роль грибов Candida в развитии и поддержании интраабдоминальных инфекционных процессов – перитонита, внутрибрюшных абсцессов, инфекционных осложнений, деструктивного панкреатита, что необходимо учитывать при проведении антимикробной терапии.

Принципы антимикробной терапии абдоминальной хирургической инфекции

Основные принципы антибактериальной терапии в абдоминальной хирургии включают следующее:

1. Антимикробная терапия является обязательным компонентом комплексной терапии абдоминальной хирургической инфекции и лишь дополняет хирургическое лечение, но не заменяет его.

2. Антибактериальная терапия направлена на предотвращение продолжающегося после операции реинфицирования в очаге инфекции и, таким образом, на профилактику рекуррентной внутрибрюшной инфекции.

3. Антибактериальные препараты должны не только активно действовать в отношении всех этиологически значимых возбудителей, но и обладать адекватной пенетрирующей способностью в очаг воспаления или деструкции, что определяется фармакокинетическими характеристиками антибиотиков.

4. Антимикробная терапия хирургической инфекции должна быть проведена с учетом потенциальных побочных и токсических реакций препарата, оценкой тяжести основной и сопутствующей патологии хирургического больного.

Решающую роль для результатов комплексного лечения больного с абдоминальной инфекцией играет адекватная эмпирическая терапия, т.е. терапия до получения микробиологических данных у конкретного больного.

Абсолютные показания к антибактериальной терапии внутрибрюшной инфекции включают:

1. Различные формы перитонита

2. Деструктивный перитонит

3. Деструктивный холецистит

4. Холангит

5. Перфоративную язву желудка или 12–перстной кишки с длительностью заболевания более 6 часов

6. Перфорацию или некроз тонкой или толстой кишки любой этиологии

7. Кишечную непроходимость

8. Инфицированные формы панкреонекроза.

При выборе схем антимикробной терапии следует соблюдать этапность лечения, назначения в качестве средств первоначальной терапии препаратов широкого спектра действия с учетом клинического течения заболевания, точно поставленного диагноза (локализация и характер первичного очага инфекции), предполагаемых при этом диагнозе возбудителей и прогнозируемой чувствительности возбудителя к антибиотику. Первая коррекция избранной схемы терапии осуществляется спустя 18–36 часов после забора исследуемого материала на основании данных антибиотикограммы, повторная – на 3–4 день по данным полного бактериологического обследования (идентификация возбудителя, уточнение антибиотикограммы).

Продолжительность антибактериального лечения абдоминальной хирургической инфекции

Продолжительность антибактериальной терапии прежде всего зависит от ее эффективности. При неосложненных формах внутрибрюшной инфекции длительность терапии антимикробным препаратом не превышает 5–7 дней, а при осложненных – зависит от ее эффективности (достаточности).

Критерии, на основании которых можно судить о достаточности антибактериальной терапии и возможности ее отмены включают:

1. Стойкое снижение температуры до нормальных или субнормальных цифр, сохраняющееся не менее 2 суток;

2. Стойкий регресс других признаков системной воспалительной реакции (тахикардия, тахипное), нормализация лейкоцитарной формулы;

3. Положительная динамика функционального состояния ЖКТ (восстановление моторики, возможность естественного питания);

4. Эффективное устранение экстраабдоминальных инфекционных процессов (нозокомиальная пневмония, ангиогенная инфекция).

В тяжелых случаях абдоминальной хирургической инфекции (абдоминальный сепсис при перитоните и гнойно–септических осложнениях панкреонекроза), особенно при выполнении этапных санирующих релапаротомий и некрэктомий, продолжительность антибактериального лечения с неоднократными сменами режима и способа введения препаратов (ступенчатая терапия) может превышать 3–4 терапии.

Выбор антибиотиков при различных формах абдоминальной инфекции

Неосложненная абдоминальная инфекция (без перитонита)

Неосложненная абдоминальная инфекция (без перитонита)

При неосложненных формах абдоминальной хирургической инфекции применение антибиотиков имеет профилактическую направленность – предотвращение раневых, интра– и экстраабдоминальных инфекционных осложнений. Продолжительность применения антибактериальных препаратов – не более 48–72 часов (при отсутствии дополнительных факторов риска инфекционных осложнений – длительная ИВЛ, сопутствующие заболевания легких, значительная кровопотеря во время операции, другие интраоперационные осложнения, иммунодепрессивные состояния). Во всех случаях хирургического лечения интраабдоминальных инфекций введение антибиотиков следует начинать за 30–40 мин до операции.

Перфорация язвы желудка или 12–перстной кишки (первые 6 часов после перфорации, без перитонита)

Препараты выбора:

  • цефалоспорины I поколения (цефазолин); II поколения (цефуроксим, цефамандол).
Альтернативные препараты:
  • амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам; цефотаксим или цефтриаксон; ампициллин+гентамицин.

Длительность терапии:

Продолжительность применения антибактериальных препаратов, как правило, не превышает 48 часов (иногда до 72 часов), если отсутствуют дополнительные факторы риска осложнений – длительная ИВЛ, сопутствующие заболевания легких, значительная кровопотеря во время операции, иммунодепрессивные состояния.

Хирургическая инфекция желчевыводящих путей

Для антибактериальной терапии следует использовать препараты, которые способны действовать против этиологически значимых микроорганизмов и хорошо проникать в желчь (табл. 2). При этом следует иметь в виду, что при обтурации желчных путей накопление антибиотиков снижается, что является дополнительным аргументом в пользу хирургического лечения острого калькулезного холецистита. Антибиотики не могут ограничить деструктивный процесс в желчном пузыре и играют, как во всех случаях хирургической инфекции, лишь вспомогательную роль, блокируя диссеминацию инфекции, развитие системной воспалительной реакции. Кроме того, назначение антибиотиков в предоперационном периоде, не влияя на хирургическую тактику, является также средством профилактики послеоперационных инфекционных осложнений.

 

Препараты выбора
  • Амоксициллин/клавуланат 3,6–4,8 г/сут
  • Цефтриаксон 1–2 г/сутки + метронидазол 1,5–2 г/сут
  • Цефоперазон 2–4 г/сутки + метронидазол 1,5–2 г/сут
  • Цефоперазон/сульбактам 4–8 г/сут
  • Ампициллин/сульбактам 6 г/сут

Альтернативный режим

  • Гентамицин или тобрамицин 3 мг/кг в сутки + ампициллин 4 г/сутки + метронидазол 1,5–2 г/сут
  • Нетилмицин 4–6 мг/кг в сутки + метронидазол 1,5–2 г/сут
  • Цефепим 4 г/сутки + метронидазол 1,5–2 г/сут
  • Пефлоксацин 800 мг/сут + метронидазол 1,5–2 г/сут.

Антибактериальная терапия при остром холангите – аналогична выше указанному.

При холангите – продолжительность терапии в зависимости от клинико–лабораторной симптоматики (до регресса признаков воспалительного процесса).

Дивертикулит

При дивертикулите, требующем оперативного вмешательства, целесообразно назначение:

Препараты выбора

  • Защищенный аминопенициллин (ампициллин/сульбактам)
  • Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин) + метронидазол.

Альтернативный режим

  • Аминогликозид + ампициллин 4 г/сут + метронидазол 1,5–2 г
  • Цефалоспорин III поколения + метронидазол 1,5–2 г
  • Цефоперазон/сульперазон 4–8 г/сут.

При дивертикулите парентеральное введение антибиотиков целесообразно сочетать с пероральной селективной деконтаминацией кишечника: фторхинолоны перорально (если для парентерального введения используют другие препараты) или комбинацию аминогликозида с полимиксином (per os, при парентеральном применении фторхинолонов).

Осложненные формы абдоминальной инфекции

Распространенный перитонит

Первичный перитонит

Первичный перитонит

Препараты выбора

  • Амоксициллин/клавуланат
  • Цефалоспорины II поколения + аминогликозиды.

При выделении грибов рода Candida – флуконазол или амфотерицин В.

Альтернативный режим

  • Аминогликозиды + цефалоспорины III поколения
  • Цефепим
  • Пиперациллин/тазобактам + аминогликозиды
  • Тикарциллин/клавуланат + аминогликозиды
  • Меропенем или имипенем/циластатин
  • Аминогликозиды + ванкомицин.

Вторичный перитонит вследствие деструкции органов брюшной полости

Препараты выбора

  • Аминогликозид + полусинтетический пенициллин + метронидазол
  • Аминогликозид + клиндамицин
  • Цефалоспорин III поколения + метронидазол
  • Цефоперазон/сульбактам
  • Цефепим + метронидазол

Альтернативный режим

  • Карбапенемы (меропенем или имипенем/циластатин)
  • Фторхинолоны + метронидазол
  • Тикарциллин/клавуланат.

Перитонит, вследствие деструктивного панкреатита

Препараты выбора

  • Карбапенемы
  • Цефалоспорины III поколения + метронидазол
  • Цефоперазон/сульбактам
  • Цефепим + метронидазол

Альтернативный режим

  • Фторхинолоны + метронидазол
  • Тикарциллин/клавуланат
  • Пиперациллин/тазобактам + аминогликозид

Послеоперационный перитонит

Монотерапия

  • Цефоперазон/сульбактам
  • Карбапенемы

Комбинированная терапия

  • Цефепим + метронидазол
  • Амикацин (нетилмицин) + метронидазол
  • Фторхинолоны + метронидазол
  • Пиперациллин/тазобактам + аминогликозид
  • Тикарциллин/клавуланат + аминогликозиды

Третичный перитонит

Препараты выбора

  • Карбапенемы
  • Фторхинолоны + аминогликозид + метронидазол
  • Цефепим + метронидазол
  • Тикарциллин/клавуланат.

При выделении метициллинрезистентных стафилококков – добавить ванкомицин (или рифампицин).

Во всех случаях панкреатогенного и третичного перитонита целесообразно проведение селективной деконтаминации кишечника (СДК) с обязательным включением флуконазола (или амфотерицина).

Антибактериальная терапия при панкреонекрозе

Инфекционные осложнения с поражением поджелудочной железы и забрюшинного пространства развиваются у 40–70% больных панкреонекрозом.

Основными клинико–морфологическими формами панкреатической инфекции являются инфицированный панкреонекроз и панкреатогенный абсцесс, нагноение псевдокисты поджелудочной железы.

Основными возбудителями панкреатической инфекции являются грамотрицательные микроорганизмы: E.coli, другие энтеробактерии, псевдомонады; энтерококки и стафилококки. Кроме того, выделяют грибы и анаэробные микроорганизмы.

Преимущественная идентификация в очагах инфекции микроорганизмов желудочно–кишечного тракта в условиях его пареза, недостаточности барьерной функции, служит подтверждением того, что кишечная флора является основным источником транслокации в стерильные зоны при панкреонекрозе.

В зависимости от различной пенетрирующей способности в ткани поджелудочной железы можно выделить три группы антибактериальных препаратов.

Группа А – аминогликозиды, аминопенициллины и первое поколение цефалоспоринов обладают минимальной проникающей способностью и не создают в тканях поджелудочной железы бактерицидной концентрации.

Группа В – объединяет препараты, создающие в тканях поджелудочной железы достаточную концентрацию, превышающую минимальную подавляющую (МПК), которая эффективна для подавления жизнедеятельности многих, но не всех часто встречающихся при панкреатической инфекции микроорганизмов – пенициллины широкого спектра: пиперациллин и мезлоциллин; цефалоспорины III поколения: цефтизоксим и цефотаксим.

Группу С составляют фторхинолоны, карбапенемы, которые создают максимальные концентрации в панкреатических тканях, превышающие МПК для большинства возбудителей инфекции при панкреонекрозе (метронидазол – только для неклостридиальных анаэробов).

Выбор антибактериального препарата для профилактики инфицирования панкреонекроза подчиняется стандартным правилам рациональной антибактериальной терапии:

1. Адекватное проникновение антибиотика в ткани жизнеспособной поджелудочной железы и очаги некротического поражения.

2. Достаточная бактерицидная активность для большинства возбудителей панкреатогенной инфекции.

3. Минимальные побочные реакции.

В соответствии с этими требованиями препаратами выбора для профилактики инфекционных осложнений при панкреонекрозе следует считать цефалоспорины III–IV поколения, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы и метронидазол в качестве антианаэробного компонента.

Третье поколение цефалоспоринов имеет широкий спектр активности в отношении многих этиологически значимых в абдоминальной хирургии бактерий. Цефотаксим и цефтриаксон менее эффективны, чем цефтазидим при развитии псевдомонадной инфекции в панкреатической ткани. По активности в отношении Ps.aeruginosa цефалоспорины занимают следующие места:

I. Цефтазидим

II. Цефоперазон

III. Цефтриаксон

IV. Цефотаксим

V. Цефтизоксим.

Цефалоспорины III поколения менее активны в отношении стафилококковой инфекции, чем цефалоспорины II – цефуроксим, характеризующийся недостаточной пенетрирующей способностью.

Ципрофлоксацин и офлоксацин активны в отношении бактерий грамотрицательного спектра, включая Pseudomonas spp. Вместе с тем их активность недостаточна в отношении грамположительной и анаэробной микрофлоры.

Уреидопенициллины (пиперациллин, мезлоциллин) имеют широкий спектр антибактериальной активности, включая псевдомонады, энтерококки и анаэробы. В этом отношении наиболее эффективен пиперациллин/тазобактам. Карбапенемовая группа антибиотиков имеет самый широкий спектр активности в отношении энтеробактерий, псевдомонад, стафилококков, анаэробов и некоторых энтерококков с хорошей пенетрацией даже в некротические ткани.

Режим антибактериальной профилактики при панкреонекрозе

  • Карбапенемы
  • Цефепим + метронидазол
  • Фторхинолоны.

Во всех случаях целесообразно проведение селективной деконтаминации.

Диагноз панкреонекроза является абсолютным показанием к назначению антибактериальных препаратов, создающих эффективную бактерицидную концентрацию в зоне поражения со спектром действия относительно всех этиологически значимых возбудителей. Отдифференцировать в реальном времени цель назначения антибиотиков при панкреонекрозе – профилактическую или лечебную – во многих случаях крайне сложно, учитывая риск «оккультного» инфицирования некротической поджелудочной железы и сложности его документации клинико–лабораторными методами. Развитие при панкреонекрозе нередко фатального сепсиса требует немедленного назначения антибактериальных средств с максимальным эффектом и минимальными побочными эффектами. Фактор эффективности должен доминировать по отношению к фактору стоимости.

Препаратами выбора как для профилактического, так и для лечебного применения являются:

  • Карбапенемы;
  • Цефалоспорины III–IV поколений + метронидазол;
  • Цефоперазон/сульбактам;
  • Фторхинолоны + метронидазол;
  • Защищенные уреидопенициллины и карбоксипенициллины (пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат).

Принимая во внимание роль интестиногенной транслокации бактерий в генезе инфекционных осложнений панкреонекроза, в схему антимикробной терапии целесообразно включение режима СДК (в частности, фторхинолонов в комбинации с полимиксином).

Панкреонекроз является фактором риска развития грибковой суперинфекции, что определяет целесообразность включения антифунгальных средств (флуконазол) в программу лечения больных.

Продолжительность антибактериальной терапии при панкреонекрозе – до полного регресса симптомов системной воспалительной реакции. Учитывая динамику патологического процесса при панкреонекрозе (стерильный (инфицированный) и часто многоэтапный характер оперативных вмешательств, для эффективной антибактериальной терапии следует предусматривать возможность смены нескольких режимов.

Профилактика системного кандидоза при абдоминальной хирургической инфекции

Системный кандидоз – тяжелое осложнение, летальность при котором составляет от 25–60%. При абдоминальном кандидозе летальность достигает 70%, несмотря на проведение фунгицидной терапии.

В абдоминальной хирургии факторами риска развития внутрибрюшного и инвазивного кандидоза являются:

  • перфорации желудка и кишечника;
  • несостоятельность анастомозов желудочно–кишечного тракта;
  • оперативные вмешательства по поводу деструктивного панкреатита;
  • спленэктомия;
  • повторные оперативные вмешательства на органах брюшной полости;
  • любые хирургические вмешательства на органах брюшной полости с иммунодепрессивными состояниями (диабет, применение кортикостероидов).

Наличие этих факторов служит показанием для профилактического применения флуконазола (50–150 мг/сут).

Особенности применения антибиотиков при абдоминальных инфекциях у беременных

Хлорамфеникол, фторхинолоны, линкосамиды – противопоказаны для применения в течение всего периода беременности в связи с опасностью для плода. Все препараты из группы аминогликозидов проникают через плаценту и обладают высоким риском ото– и нефротоксичности. С учетом минимального риска отрицательного действия на плод препаратами выбора во время беременности для лечения хирургической абдоминальной инфекции являются:

  • Пенициллины – наиболее «интересными» препаратами являются защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат – запрещен в 1 триместре в связи с тем, что клавуланат приникает через плаценту в высоких концентрациях, ампициллин/сульбактам) и защищенные антипсевдомонадные пенициллины (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам), так как их активность в отношении этиологически значимых возбудителей подтверждена в большом количестве исследований. Кроме того, преимуществом является возможность использования их в виде монотерапии.
  • Цефалоспорины
  • Карбапенемы
  • Нитроимидазолы – метронидазол и тинидазол – актуальные для абдоминальной хирургии препараты с антианаэробной активностью – запрещены в 1 триместре, в остальных с осторожностью. Это связано с проникновением через плаценту в высоких концентрациях и возможным тератогенным действием (повреждением головного мозга, конечностей и гениталий).



Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak