string(5) "21130"

Более 20 лет назад в клинике факультетской хирургии им. С.И. Спасокукоцкого РГМУ были начаты комплексные научные исследования по диагностике и хирургическому лечению нарушений липидного метаболизма при облитерирующем атеросклерозе. За это время были открыты неизвестные аспекты этиопатогенеза, на основе которых разработаны принципиально новые методы диагностики и лечения не только атеросклероза артерий нижних конечностей, но многих других заболеваний, обусловленных либо непосредственно связанных с нарушениями липидного метаболизма. В ре­зультате обобщения полученных данных была сформирована концепция липидного ди­стресс–син­дро­ма (ЛДС) [11,15,20–22,25].
Установленные при поражении различных органов–мишеней ЛДС и возникших вследствие этого заболеваниях (атеросклерозе, хронической ишемической болезни органов пищеварения, желчнокаменной болезни, холестерозе желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков, жировом гепатозе, жировом панкреатозе и др.) закономерности нарушения функционирования различных систем не зависели от нозологии, а основывались на общих для ЛДС патологических процессах. Их основу составляют эндотоксинемия, нарушения липидного обмена, дисбиоз, различные нарушения метаболических функций печени и ее ретикулоэндотелиальной системы [6].
В последние годы в число нозологий, входящих в состав ЛДС, был включен перитонит, вернее, дисметаболические последствия перенесенного гнойного перитонита. Это связано с особенным течением у представляющих эту категорию пациентов отдаленного послеоперационного периода, характеризующегося быстрым развитием и/или прогрессированием различных сердечно–сосудистых заболеваний и их осложнений, часто заканчивающихся летальными исходами [20]. Причиной поражения артерий после перенесенной абдоминальной катастрофы различного генеза является не столько массивная эндотоксиновая агрессия, типичная для острой фазы перитонита и осложняющая его течение, сколько длительно сохраняющаяся хроническая эндотоксиновая агрессия с инициированными в острой фазе перитонита дисфункцией и повреждением эндотелия и, как следствие, стремительным развитием атеросклероза и его осложнений [18–20].
Известно, что организм человека подвергается эндотоксиновой агрессии в течение всей жизни, но клинически значимая патология возникает только при депрессии антиэндотоксинового иммунитета и нарушении функционирования главных эндотоксинсвязывающих и эндотоксинэлиминирующих систем организма [1,25]. Вследствие этого повторяющиеся эпизоды поступления в общий кровоток избыточных количеств эндотоксина (ЭТ) приводят к чрезвычайной по силе мобилизации резервных возможностей адаптационных систем организма и периодическому возникновению транзиторной (малосимптомной) полиорганной недостаточности [27–30,65].
Стрессы, инфекционные процессы, обоснованная или неоправданная антибактериальная терапия значительно уменьшают или резко истощают резервные возможности синтеза факторов антиэндотоксиновой защиты (к которым, в первую очередь, относятся липопротеиды высокой плотности), постепенно подавляется активность РЭС печени и ферментативных систем гепатоцитов, теряется возможность сглаживать (демпферировать) «адреналиновые залпы» надпочечников – т.е. в течение жизни у человека достаточно часто возникают предпосылки к старту или прогрессированию эндотелиальной дисфункции (ЭД) и атеросклероза [12,26,37,65].
Эндотоксинемия считается наиболее важной и доказанной причиной развития заболеваний в органах–мишенях при ЛДС. Длительная эндотоксиновая агрессия на фоне дисбиоза желудочно–кишечного тракта формирует реальные дисметаболические условия для развития и прогрессирования ЭД, которая в итоге реализуется в виде конкретных и очень тяжелых заболеваний (атеросклероз, атеротромбоз, гепатоз, панкреатоз, холестероз фатерова сосочка, желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков, желчнокаменная болезнь и т.д.) [4,9,11,22]. Повторяющиеся повреждения эндотелия при хронической эндотоксиновой агрессии являются главными пусковыми и поддерживающими механизмами ЭД и поражения артерий при любой клинической форме ЛДС [22]. Однако непосредственное участие ЭД в патогенезе поражения других (не сосудистых) органов–мишеней до сих пор научными данными не подтверждено, хотя сочетание, например, атеросклероза и заболеваний органов гепатопанкреатодуоденальной зоны и наоборот достигает 75–90% и уже редко кого удивляет [9,14,22].
Многочисленные фундаментальные исследования последних лет подтвердили роль патологии эндотелия в патогенезе многих сердечно–сосудистых за­бо­леваний. Доказано, что ключевую роль в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца играет именно ЭД, характеризующаяся нарушением регуляции сосудистого тонуса, продукции оксида азота, неадекватным (увеличенным или сниженным) образованием в эндотелии различных биологических веществ и повышением сосудистой проницаемости [3,6,56]. При этом ЭД проявляет себя либо в виде спазма артерий, либо в виде отсутствия реакции в ответ на воздействие физиологических или фармакологических стимулов, тогда как нормальные сосуды реагируют дилатацией. Такая патологическая реакция эндотелия считается начальным этапам развития атеросклероза с вовлечением не только крупных артерий, но и сосудов микроциркуляторного русла [32,33]. При этом тяжесть течения атеросклероза всегда коррелирует с ЭД [63], а стандартная терапия сердечно–сосудистых заболеваний не устраняет ЭД, сохраняется риск развития их осложнений в 3 раза [6,8,41,64].
Известно, что ведущим триггером нарушений функций эндотелиального монослоя наряду с другими факторами является эндотоксин (ЭТ), при этом патологический эффект реализуется через рецепторный механизм только при его низких концентрациях, при высоких – опосредованный макрофагами крови СD–14–эффект дополняется другими механизмами, главным среди которых считается активизация киназы легких цепей миозина и деполимеризация актина в эндотелиоцитах, т.е. нарушение проницаемости эндотелия [7,24]. В этой связи ЭД и повреждение эндотелиоцитов отождествляются с повышением их проницаемости [40].
Рассматривая проблему ЭД, нельзя останавливаться на поражении только артерий. Немалую роль в развитии этих событий играет печень – главный орган–ми­шень ЛДС. Стимулированные ЭТ клетки Купфера в печени снижают на 86% синтез синтазы оксида азота, вызывая дисфункцию печеночных синусоидов с последующим мощным цитокиновым гейзером, нарушающим кровоток в органе [34,35,44]. Это было также подтверж­дено в нашей клинике при исследовании печеночного кровотока при ЛДС [4,9].
При изменении конфигурации эндотелиоцитов в условиях «эндотоксиновых атак» повышенные концентрации фактора некроза опухолей, С–реактивного белка, отдельных цитокинов [51,54,55] и главным образом окисленных липопротеидов низкой плотности (в том числе и при нормолипидемии) способствуют снижению синтеза гепрана – ключевого компонента субэндотелиального матрикса – и увеличению размеров межэндотелиальных щелей [33,38,39,52]. Даже кратковременное повышение проницаемости эндотелия для активизированных ЭТ–макрофагов при очередном «эндотоксиновом залпе» значительно усиливает ЭД. Положительная роль в этом аспекте отводится липопротеидам высокой плотности, уменьшающим активность макрофагов крови и защищающим эндотелиоциты от апоптоза путем ингибирования активных радикалов О2 и блокирования митохондриального апоптического каскада [3,6,23,32,41].
Однако помимо параэндотелиального транспорта при эндотоксиновой агрессии ускоряется каолиновый механизм переноса через эндотелиоциты, его активность пропорциональна концентрации ЭТ и длительности эндотоксиновой агрессии [45,53,56,60,62].
Диагностика эндотелиальной дисфункции является чрезвычайно важной и ответственной задачей, от которой зависит составление программы лечения. В по­следние годы в этом плане основное внимание сосредоточено на маркерах ЭД, ими считаются определение уровней Р–селектина, интерлейкина–6 и т.д. [48,50,54, 61,62]. Но методы их определения трудно воспроизводимы и, если быть справедливым, в большей части представляют чисто научный интерес. В клинической практике для оценки ЭД особое значение придают определению концентрации высокочувствительного С–реактивного белка (СРБ) [43]. Он синтезируется в печени, является представителем семейства белков острой фазы воспаления, его синтез регулируется провоспалительными цитокинами: интерлейкином–1, ин­терлейкином–6, фактором некроза опухоли [31,32,47]. По данным R.Bataille (1992), СРБ достоверно отражает активность синтеза интерлейкина–6, способствующего наряду с другими провоспалительными цитокинами прогрессированию атеросклероза [31]. Патологическое действие СРБ реализуется также в сочетании с другими медиаторами воспаления, особенно с интерлейкином–6, являющимся основным индуктором синтеза СРБ [49]. СРБ участвует в привлечении моноцитов в зону атеросклеротической бляшки посредством связывания с расположенными на их поверхности специфическими рецепторами для СРБ, кроме того, стимулирует образование «пенистых» клеток за счет усиления захвата липопротеидов низкой плотности макрофагами [59,61].
Разработанные ВОЗ стандарты для высокочувствительных способов определения уровня СРБ обеспечивают достоверность и воспроизводимость результатов [47]. Информационная ценность СРБ в ряду различных лабораторных показателей при оценке ЭД и риска развития связанных с ней осложнений может быть представлена в следующем виде: СРБ > отношение «ХС/ЛПНП» > ЛПНП > ХС > гомоцистеин > ЛП(а) [58].
Биохимические маркеры отражают воспаление или, собственно, лишь отдельные из многочисленных процессов, характеризующих дисфункцию эндотелия, итогом которой является повреждение эндотелиального мо­нослоя. В этой связи мы придерживаемся следующей позиции: в течении ЭД необходимо выделять не­сколь­ко стадий, на каждой из которых независимая триг­герная роль принадлежит ЭТ. Первая стадия – повреждение гликокаликса эндотелия (рис. 1), вторая – увеличение проницаемости эндотелия (рис. 2), третья, заключительная стадия – повреждение эндотелия (рис. 3), которое определяется с помощью циркулирующих в кровотоке эндотелиоцитов. Важно отметить, что эндотелиоциты появляются в крови вследствие двух основных процессов – апоптоза и аноикоза [30,40,44,48,52,57,63].
На ранних стадиях атеросклеротического процесса формированию атеромы предшествует утолщение слоев сосудистой стенки [3,5,10,63]. Количественный показатель, рассчитанный при суммировании ряда послойных измерений сосудистой стенки и отражающий прогрессирование атеросклеротического процесса, получил название intima–media thickness (комплекс «интима–медиа» – КИМ) [10]. Увеличение данного показателя более 1,0 мм расценивается как начальный атеросклероз в данной сосудистой области. В настоящее время появилась возможность прижизненного неинвазивного исследования стенки сосуда: выявление атеросклероза в различных сосудистых бассейнах с помощью определения толщины и рельефа КИМ [3,10,36,64].
Метод исследования сосудов с использованием ультразвука высокого разрешения (УЗВР) позволяет проводить исследование периферических артерий в трех режимах – В–модальном, цветовом и доплеровском – и дает возможность не только оценить состояние КИМ, но также оценить кровоток в артериях. Значи­тель­ным прогрессом стала возможность неинвазивного опре­деления состояния эндотелия периферических сосудов. Методика изучения функции эндотелия с помощью ультразвука высокого разрешения (УЗВР) предложена D.S. Celermajer c соавт. в 1992 г. [36]. В ка­че­стве модели чаще используется плечевая артерия. В ходе исследования рассчитывается эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) – количественный показатель, характеризующий вазомоторную функцию эндотелия. Нормальной считается величина ЭЗВД не менее 8–10% [6,10,36].
Медикаментозная терапия ЭД была предложена более 15 лет назад и включала 5 основных позиций: прямое воздействие на рецепторы сосудистого эндотелия; влияние на активность эндотелиальной синтетазы оксида азота; восполнение дефицита эндотелиальных факторов; предотвращение действия медиаторов ЭД и опосредованное влияние через снижение действия факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний [8]. Однако, с одной стороны, эти позиции нельзя считать этиопатогенетически обоснованными, что доказывается частыми сменами препаратов в каждой из них, с другой – препараты действуют всегда не адресно, а опосредованно, через многие механизмы.
Лечение дисфункции эндотелия при ЛДС в отличие от общепринятых стандартов основано на этиопатогенезе заболевания и проводится одновременно по всем ключевым направлениям: удаление и нейтрализация микробных токсинов и медиаторов воспаления (энтеросорбция), активизация деятельности основных эндотоксинсвязывающих и эндотоксинэлиминирующих органов (гепатопротекция), восстановление микробиоценоза кишечника (энтеропротекция), нормализация проницаемости эндотелия (эндотелиопротекция) [14,22].
Цель исследования: прогностическая оценка эндотелиальной дисфункции и результатов ее комплексного этиопатогенетического лечения при различных клинических формах липидного дистресс–син­дро­ма Савельева и дисметаболических последствиях перитонита.
Материал и методы исследования
В исследование был включен 251 пациент в возрасте от 29 до 55 лет, из них было 136 женщин и 115 мужчин. 186 пациентов представляли заболевания различных органов–мишеней ЛДС, 65 больных были обследованы через 1–3 мес. после лапаротомии, выполненной по поводу распространенного фибринозно–гнойного пе­ри­тонита. Все больные были распределены на 3 группы.
В 1–ю группу с сосудистыми органами–мишенями ЛДС (n=88) вошли 29 пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, 18 пациентов с атеросклеротическими поражениями артерий головного мозга, 15 с хронической ишемической болезнью органов брюшной полости, 26 с ишемической болезнью сердца (без инфаркта миокарда в анамнезе). 2–ю группу (n=98) составили пациенты с заболеваниями органов гепатопанкреатодуоденальной зоны: 52 пациента с холестерозом желчного пузыря (14 – бескаменная, 12 – полипозная и 26 – калькулезная формы), 19 больных с жировым панкреатозом, 27 пациентов с диффузным жировым гепатозом. 65 пациентов, перенесших перитонит, составили 3–ю группу. Пациенты всех групп были сопоставимы по половому и возрастному признакам.
Клинические особенности каждой из представленных в данном сообщении нозологий не рассматриваются, анализируются параметры, характеризующие эндотелиальную дисфункцию. Отметим, что ни один из пациентов 2–й и 3–й клинических групп не предъявлял жа­лоб, связанных с патологией органов сердечно–со­су­дистой системы, и, напротив, пациенты 1–й группы не имели яв­ных клинических признаков заболеваний желудочно–кишечного тракта.
Диагностика эндотелиальной дисфункции проводилась с помощью общепризнанных современных методов. Содержание эндотоксина (ЭТ) в плазме крови ис­сле­довалось с помощью стандартного LAL–теста в на­шей модификации [42]. Концентрацию высокочувствительного СРБ определяли методом кинетической турбидиметрии с латексным усилением на автоматическом иммунохимическом анализаторе специфических белков Immage®/Immage® 800 фирмы «Becman Couter®» (США).
Определение количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов (ЦДЭ) проводилось по методу J. Hladovec (1973) [13]. Подсчет числа ЦДЭ проводили под микроскопом в двух сетках камеры Горяева (рис. 4).
Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали с помощью ультразвукового аппарата «Philips» (Голландия) линейным датчиком 7,5 МГц при проведении пробы с реактивной гиперемией [36]. Вазо­кон­стрикцию, или развитие нарушений сосудодвигательной функции эндотелия, констатировали в случае прироста показателей менее 15% относительно исходных значений.
Комплекс интима–медиа (КИМ) оценивался на специальном участке стенки бедренной артерии, расположенном напротив впадения глубокой бедренной вены в поверхностную, что позволяет стандартизировать УЗ–исследование и исключить технические абберации (рис. 5) [14].
Комплексное лечение ЭД проводилось в рамках стратегии ЛДС [22]. Следует подчеркнуть, что все применяемые для этой цели препараты для исключения нежелательного ксенобиотического эффекта были только растительного происхождения. Базовым методом была энтеросорбция ФИШант–С® (ПентаМед, Россия), представляющим композицию биологически инертных компонентов (белое масло) и пребиотиков (пектин, агар–агар) в виде сложной капсулированной микроэмульсии. ФИШант–С® хорошо поглощает желчные кислоты и их комплексы с ЭТ, они легко переносятся через пектино–агаровую полисахаридную мембрану, растворяются в белом масле и внутри микрокапсулы транспортируются в толстую кишку, где микроорганизмы используют пектин и агар–агар в качестве пищевого (метаболического) субстрата. ФИШант–С® обладает наибольшей сорбционной способностью по отношению к ЭТ грамотрицательной микрофлоры по сравнению со многими современными рыночными сорбентами [18,21,22].
Параллельно назначался растительный гепатопротекторный препарат гепабене, обладающий комбинированным действием: холеретический эффект обусловлен наличием в его составе экстракта плодов расторопши пятнистой, содержащего группу флавоидных соединений – силимарина и силибинина. Холекинетический эффект связан с уникальными свойствами экстракта дымянки аптечной, содержащего алкалоид фумарин. Кроме того, препарат стимулирует синтез эндогенного холецистокинина, нормализуя работу сфинктеров желчных путей. В случае верифицированного холестероза фатерова сосочка дополнительно назначалось растительное спазмолитическое средство избирательного действия Бускопан® (гиоцин бутилбромид) (Берингер Ингельхайм, Германия).
Для нормализации микробиоценоза кишечника и профилактики эндотоксинемии дополнительно к приему ФИШант–С® использовался энтеропротектор хилак форте – метаболический пробиотик, стерильный концентрат продуктов жизнедеятельности микроорганизмов — синбионтов тонкой и толстой кишок, образующих молочную кислоту, аминокислоты, лактозу, короткоцепочечные жирные кислоты.
Для лечения эндотелиальной дисфункции применялся растительный эндотелиопротектор Антистакс® (Берингер Ингельхайм, Германия) – натуральный экстракт красных листьев винограда, содержащий активные флавоноиды кверцетин–глюкуронид и изокверцетин. Антистакс® стабилизирует мембраны эндотелиоцитов в условиях оксидантного и эндотоксинового стресса, нормализует проницаемость эндотелия для белков, плазмы и воды, липопротеидов низкой плотности и эфиров холестерина. Имеются сведения, что на сегодняшний день это единственный препарат, компоненты которого (кверцетин глюкуронид и изокверцетин) обладают способностью блокировать синтез киназы легких цепей миозина в эндотелии, предотвращая тем самым индуцированную ЭТ повышенную проницаемость эндотелиоцитов [19,40].
Исследования выполнены до лечения и через 4 мес. непрерывной комплексной терапии. Стати­стич­еская обработка материала производилась на персональном компьютере с использованием программы «Statistica 6.0». Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента корреляции Пирсона (r). Крити­че­ский уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Изучае­мые количественные признаки в работе представлены в виде М±m, где М – среднее значение, m – стандартная ошибка среднего.
Результаты и их обсуждение
При ультразвуковом (УЗ) сканировании бедренных артерий у всех пациентов 1–й группы имелись атеросклеротические бляшки, которые чаще всего располагались в местах бифуркации брахиоцефального ствола и общих сонных артерий, в устье внутренних сонных артерий, общих подвздошных и бедренных артериях, подколенных артериях и в аорте. Изолированные атеросклеротические бляшки (поражение артерий только одного бассейна) были установлены у 8 пациентов (9%).
У 79 пациентов 2–й группы (81%) также были выявлены атеросклеротические бляшки в различных артериях, при этом только у 16 из них (20%) это были изолированные поражения артерий. В 3–й группе атеросклеротические бляшки были обнаружены у 42 пациентов (66%), изолированный характер у 10 из них (23%).
Необходимо пояснить различие в общем количестве диагностированных атеросклеротических изменений в артериях обследованных пациентов. В 1–й группе оно составило 100% (9% изолированные) в связи с тем, что исходно все группы формировались в соответствии с органами–мишенями ЛДС, а именно данная группа представляла сосудистые органы – мишени. Более важным представляется то, что в двух других группах количество атеросклеротических поражений артерий составило от 66 до 81%, хотя пациенты не имели его клинических признаков (рис. 6).
Это имеет важное практическое значение. К примеру, у любого пациента с патологией желчного пузыря необходимо обследовать магистральные артерии и наоборот. Подобная тактика будет являться реальной клинической реализацией стратегии ЛДС: нет больного органа – есть больной организм.
При УЗ–сканировании, выполненном на специальном участке бедренной артерии, у 167 пациентов выявлено утолщение комплекса «интима–медиа» (КИМ) более 1 мм, при этом КИМ был с неровными контурами, сопровождался повышением плотности. У 19 пациентов (11,4%) изо всех обследованных толщина КИМ была нормальной (до 1 мм): в 1–й группе – у 4 пациентов (4,5%), во 2–й группе – у 7 пациентов (7,1%) и у 8 пациентов (12%) 3–й группы. Средние значения толщины КИМ представлены в таблице 1. При анализе данных, приведенных в ней, видно, что достоверных различий ТИМ у пациентов с атеросклерозом различной локализации (1–я группа), с заболеваниями органов гепатопанкреатодуоденальной зоны (2–я группа) и пациентами с дисметаболическими последствиями перитонита (3–я группа) не выявлено, величины КИМ превышали нормальные значения на 12–36% (р1=р2=р3<0,05) (рис. 7).
Диаметр плечевой артерии при УЗ–оценке параметров, характеризующих ДЭ, был практически одинаковым у пациентов всех групп. При исследовании эндотелийзависимой дилятации плечевой артерии (ЭЗД ПА) было установлено снижение показателей на 19–34% (р1=р2=р3<0,05) по сравнению с нормальными значениями. При этом установлен любопытный факт: наибольшие отклонения от нормы имелись у пациентов 1–й группы (манифестированный атеросклероз) и 3–й группы (после перенесенного перитонита без клинических признаков атеросклероза) – на 34 и 32% соответственно. У пациентов 2–й группы аналогичные отклонения были достоверно меньшими, чем в других группах, составили 19%, однако также достоверно отличались от нормальных показателей (р<0,05).
Изложенные результаты исследования современных УЗ–параметров, характеризующих ЭД как общего патологического механизма формирования заболеваний, на новом методологическом уровне подтверждают целесообразность и обоснованность объединения нозологий, представленных в 1–3–й группах пациентов, в липидный дистресс–синдром.
Дополнительным доказательством этому стали результаты исследования биохимических маркеров ДЭ (высокочувствительный СРБ), количества циркулирующих в кровотоке десквамированных эндотелиоцитов и содержания ведущего триггера патологического со­стояния эндотелиального монослоя – эндотоксина грам­от­рицательных микроорганизмов.
Результаты исследования содержания ЭТ в плазме крови обследованных пациентов приведены в таблице 2. Его средние значения превышали показатели нормы на 210–335% (рис. 8), при этом достоверных различий между группами не установлено. Однако наибольшие абсолютные значения были обнаружены у пациентов 3–й группы (после перитонита). Эти данные подтвердили наши предыдущие результаты по исследованию эндотоксинемии при ЛДС [18] и дисметаболических последствиях перенесенного перитонита [19].
Причины подобного состояния – нарушения метаболических функций печени, энтерогепатической циркуляции желчных кислот, депрессия ретикулоэндотелиальной системы печени на фоне тяжелых дисбиотических изменений тонкой и толстой кишок, т.е. всех наиболее важных этиопатогенетических звеньев липидного дистресс–синдрома [20–22].
Аналогичные закономерности были установлены при оценке содержания высокочувствительного С–ре­ак­тивного белка, концентрации которого (табл. 2, рис. 8) превосходили нормальные значения на 53–70% также при отсутствии различий между группами. Отметим, что у 96% пациентов 1–й группы, 87% второй и у 76% 3–й группы концентрации высокочувствительного СРБ соответствовали высокому риску развития и прогрессирования атеросклероза и его осложнений, т.к., по мнению Bell DM. (2001), высокочувствительный СРБ считается одним из достоверных маркеров атеросклероза и его осложнений [32].
Количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в плазме крови в 2,4–2,3–3,6 раза (соответственно группам) было выше нормы, при этом значения этого параметра в 3–й группе (0,87±0,1 Ед/мл) достоверно отличались от аналогичных у пациентов 1–й и 2–й групп (табл. 2, рис. 8). Единственным объяснением этому факту может быть предшествовавшая (при перитоните) массивная эндотоксиновая агрессия, во время которой был запущен главный механизм эндотелиальной дисфункции [18,19,22].
Учитывая последние научные данные о том, что основным звеном патогенеза атеросклероза является повреждение клеточных и соединительнотканных структур сосудистой стенки артерий, зарегистрированное увеличение содержания десквамированных эндотелиальных клеток в крови у пациентов 1–й группы (сосудистые органы–мишени ЛДС) представляется закономерным и не требует подробных комментариев. Увели­чен­ное количество ЦДЭ во 2–й (органы–мишени гепатопанкреатодуоденальной зоны) и 3–й группах (пациенты без клинических признаков атеросклероза) доказывает, что этот объективный маркер дисфункции и повреждения эндотелиального монослоя артерий может свидетельствовать об атеросклеротическом процессе еще до клинической манифестации сердечно–сосудистой патологии [10,57,62,63].
Дополнительным доказательством вышесказанному послужили результаты корреляционного анализа количества ЦДЭ, концентраций ЭТ и высокочувствительного СРБ с возрастом пациентов: отсутствие достоверных взаимосвязей во всех группах подчеркивает диагностическую объективность выбранных нами параметров, т.к. величины показателей, характеризующих ДЭ, не зависят от возраста.
Оценка корреляционных взаимосвязей содержания плазменного ЭТ, высокочувствительного СРБ и количества ЦДЭ между собой показало высокие положительные значения (r от +0,76 до +0,89) во всех анализируемых группах пациентов.
Таким образом, изложенные выше данные подтвердили правильность концепции ЛДС, согласно которой во всех органах–мишенях ЛДС происходят сходные патологические процессы с обязательным участием эндотелия. Причиной и инициатором этих процессов следует считать хроническую эндотоксиновую агрессию и истощение антиэндотоксинового иммунитета организма [26].
В начале статьи было уже сказано, что существующие методы лечения дисфункции эндотелия, применяемые в комплексе либо раздельно, по нашему мнению, не имеют обоснованной этиопатогенетической базы, в связи с чем их целесообразно относить к различным вариантам симптоматической терапии.
Как показало исследование маркеров ЭД (УЗ, биохимических) и триггера патологических процессов в эндотелии (эндотоксина грамотрицательных микроорганизмов), пациенты с дисметаболическими последствиями перитонита представляют наиболее тяжелую форму повреждения эндотелия. В связи с этим пациентам данной клинической группы было проведено лечение ЭД по разработанному в клинике факультетской хирургии РГМУ методу. Он представлен двумя составляющими:
• эндотоксинсвязывающим комплексом, включающим энтеросорбцию эндотоксина (энтеросорбент ФИШант С®), восстановление эндотоксинсвязывающих и эндотоксинэлиминирующих функций печени (растительные гепатопротекторы (гепабене) и избирательные растительные спазмолитические средства (Бускопан®), восстановление (энтеропротекция) микробиоценоза кишечника (пробиотики метаболического действия (хилак форте);
• эндотелиопротекцией – уменьшение проницаемости эндотелия путем блокады или снижения синтеза киназы легких цепей миозина в эндотелиоцитах с помощью изокверцетина и кверцетин–глюкуронида красных листьев винограда (растительный препарат Анти­стакс®).
Результаты оценивались в трех специально сформированных для этой цели клинических группах из числа перенесших гнойный перитонит, т.е. с дисметаболическими его последствиями: пациентам группы А (n=25) назначался эндотоксинсвязывающий комплекс (ЭСК) и одновременно проводилась эндотелиопротекция (ЭП) препаратом Антистакс®; пациенты группы Б (n=20) принимали только ЭП Антистакс®; в контрольной группе (n=20) лечения не проводилось.
Целью подобной детализации была необходимость решения двух важных задач: 1) оценка эффективности комплексной этиопатогенетической терапии эндотелиальной дисфункции и 2) оценка эндотелиопротекторного значения изокверцетина и кверцетин–глюкуронида красных листьев винограда (Антистакс®) в комплексной терапии дисфункции эндотелия, т.е. предстояло четко определить необходимость назначения пациентам с ДЭ Антистакс®.
Данные УЗ–исследований (табл. 3, рис. 9) показали, что в результате комплексной терапии ДЭ (группа А) толщина КИМ уменьшилась на 18% (p<0,05), только после ЭП (группа Б) и в контрольной группе на 0,5 и 0,4% соответственно (p1=р2>0,05).
Величина, характеризующая ЭЗД плечевой артерии, в группе А увеличилась на 143% (p<0,05), в груп­пе Б – на 42% (p<0,05), в контрольной группе – на 11% (p>0,05). Изменения ЭНД плечевой артерии в процессе лечения не установлено.
Таким образом, в результате комплексного лечения ЭД отмечалось достоверное уменьшение величины КИМ бедренной артерии и увеличение эндотелийзависимой дилятации плечевой артерии. Монотерапия эндотелиопротектором Антистакс®, не влияя на параметры КИМ, также способствует увеличению ЭЗД ПА, однако этот эффект уступает таковому при комплексном подходе к лечению.
При исследовании динамики высокочувствительного СРБ (табл. 3, рис. 10,11) установлено снижение его концентрации на 79% от исходных значений в группе А, на 25% – в группе Б и на 24% в контрольной группе. При этом только у пациентов, получавших комплексную терапию ЭД, значения СРБ снизились до границ минимального риска осложнений атеросклероза – 1,1±0,15 мг/мл.
Аналогичные изменения коснулись содержания ЭТ в плазме крови (табл. 3, рис. 10,12): при комплексной терапии оно снизилось на 66% (p<0,05), при моноэндотелиопротекции – на 9% (p>0,05), в контрольной группе – на 14% (p>0,05).
Исследование количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов показало их достоверное уменьшение в результате комплексной терапии (на 67%, p<0,05), однако моноэндотелиопротекция с помощью Антистакс® также способствовала достоверному и выраженному уменьшению ЦДЭ на 49% (p<0,05), что оказалось более чем в 2 раза эффективнее, чем в контрольной группе пациентов (23%, p<0,05) (табл. 3, рис. 10, 13).
В качестве заключения к данному фрагменту необходимо отметить, что только комплексная терапия, воздействующая на ключевые звенья этиопатогенеза ЭД, способна уменьшить ее проявления и, главное, степень альтерации эндотелиального монослоя. Значи­тель­ная роль в этих процессах принадлежит кверцетину глюкурониду и изокверцетину, позволяющим нормализовать проницаемость эндотелия и приостановить развитие последней стадии ЭД – повреждения эндотелиального монослоя.
Выводы
1. ЭД является общим и наиболее важным звеном патогенеза заболеваний органов–мишеней липидного дистресс–синдрома и дисметаболических последствий перитонита.
2. Лечение эндотелиальной дисфункции должно включать средства, уменьшающие концентрацию эндотоксина грамотрицательных микроорганизмов в плазме крови (энтеросорбция), устраняющие причину хронической эндотоксиновой агрессии (дисбиоз кишечника – метаболические пробиотики), стимулирующие работу эндотоксинсвязывающих и эндотоксинэлиминирующих органов (печень – растительные гепатопротекторы), предотвращающие повышенную проницаемость эндотелия (растительные эндотелиопротекторы – кверцетин глукуронид и изокверцетин).
3. Длительность терапии эндотелиальной дисфункции необходимо контролировать с помощью ультразвуковых (толщина комплекса «интима–медиа» и эндотелийзависимая дилятация артерий) и биохимических (содержание высокочувствительного С–реак­тив­ного белка) маркеров, а также определения концентрации эндотоксина и циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови.






















Литература
1. Апполонин А.В., Яковлев М.Ю., Рудик В.М. Эндотоксинсвязывающие системы крови // Журнал микробиол. 1990. №11. С.45.
2. Артемов А.В. Закономерность старения // Интернет–журнал «Наука против старения», 2008.
3. Астанина И.А., Дудко В.А., Ворожцова И.Н. Частота выявления каротидного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией // Терапевтический архив. 2004. №12. С. 36–39.
4. Беглярова С.В Нарушение функций печени при липидном дистресс–синдроме. М., 2000. Дисс. на соискание степени кандидата мед. наук.
5. Белоусов Ю.Б., Стулин И.Д. Атеросклероз сонных артерий: новые технологии диагностики, лечения и профилактики отдаленных последствий // Российские медицинские вести. 2004. №2. С. 57–61.
6. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно–сосудистых заболеваний // Международный медицинский журнал. 2001. №3. С. 202–209.
7. Булатова И.А., Гальбрайх Р.Б, Щекотова А.П. Патогенез хронического гепатита С // Мир вирусных гепатитов, №3, 2008, с. 64–82.
8. Галенко А.С., Шуленин С.Н. Способы немедикаментозной и фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции // «ФАРМиндекс–Практик», выпуск 10, 2006, с. 2–10.
9. Думпе Л.Э. Инструментальная и радионуклидная диагностика поражений органов пищеварения при липидном дистресс–синдроме // Дисс. канд. мед. наук. М., 2002.
10. Дупляков Д.В., Емельяненко В.М. Современные возможности изучения минимального атеросклеротического поражения сосудов с помощью ультразвука высокого разрешения // Терапевтический архив. 2001. №8. С. 13–16.
11. Кузнецов М.Р. Диагностика и лечение липидного дистресс–синдрома при облитерирующем атеросклерозе. Дисс. на соискание ученой степени доктора мед. наук. М., 2000.
12. Лиходед В.Т., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. Роль эн¬дотоксина грамотрицательных бактерий в инфек¬ционной и неинфекционной патологии // Арх. па¬тол. 1996. № 2. С. 8.
13. Петрищев Н.Н., Беркович О.А., Власов Т.Д. и др. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови // Клинич. лаборатор. диагностика. 2001. № 1. С. 50–52.
14. Петухов В.А. Липидный дистресс–синдром. Диагностика и принципы лечения (под редакцией академика В.С.Савельева). Пособие для врачей. М.: ВЕДИ, 2003. 87 с.
15. Петухов В.А. Желчекаменная болезнь и синдром нарушенного пищеварения. М.: ВЕДИ, 2003. 148 с.
16. Савельев В.С. Липидный дистресс–синдром в хирургии // Вестн. рос. воен.–мед. академии. 1999. № 1. С. 36–39.
17. Савельев В.С., Яблоков Е.Г., Петухов В.А. Липидный дистресс–синдром в хирургии // Бюл. экспер. биол. 1999. Т. 127, № 6. С. 604–611.
18. Савельев В.С., Петухов В.А., Сон Д.А. и др. Новый метод энтеросорбции при синдроме кишечной недостаточности // Анналы хирургии. 2005. №1. 29–32 с.
19. Савельев В.С., Лубянский В.Г., Петухов В.А. Дисметаболические последствия синдрома кишечной недостаточности в абдоминальной хирургии // Анналы хирургии. 2005. №6. 39–42 с.
20. Савельев В.С., Яблоков Е.Г., Петухов В.А. Дислипопротеидемия при панкреонекрозе: причинно–следственные взаимосвязи // Хирургия. 1995. №3. С. 23–26.
21. Савельев В.С., Петухов В.А. Холестероз желчного пузыря. М.: ВЕДИ, 2002. 176 с.
22. Савельев, Петухов В.А. Липидный дистресс–синдром. М.: МаксПресс, 2007. 359 с.
23. Чижиков Н.В., Аниховская И.А., Лиходед В.Т. и др. Системная эндотоксинемия в патогенезе ате¬росклероза // Успехи соврем, биологии. 2001. Т. 121, №3. С. 266.
24. Ширинский В.П. Роль киназы легких цепей миозина в барьерной функции эндотелия и перспективы использования ее ингибиторов при нарушениях сосудистой проницаемости // Кардиологический вестник. 2006. Т. 1. – №2. с. 1–5.
25. Яблоков Е.Г., Петухов В.А. Дислипопротеидемия и облитерирующий атеросклероз. М.,1996. 147 с.
26. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физи¬ологии и патологии человека. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 1993. 56 с.
27. Яковлев М.Ю. Функциональная морфология миокарда при экспериментальном токсикоинфекдионном шоке: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1980. 24 с.
28. Яковлев М.Ю. Метаболическая гетерогенность миокарда и феномен централизации кровообращения в сердечной мышце при эндотоксиновом шоке // Вестник АМН СССР. 1981. № 5. С. 26.
29. Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции печени в клинике эндотоксинемии и воспаления // Казанский мед. журн. 1988. № 5. С. 353.
30. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физи¬ологии и патологии человека. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 1993. 56 с.
31. Bataille R., Klein B. C–reactive protein levels as a direct indicator of interleukin–6 levels in humans in vivo // Arthritis Rheum. 1992. N35. P. 282–283.
32. Bell DM. Markers for progression of coronary disease. Pharmacotherapy.2001; 21(9 Pt 2):190S–194S.
33. Berk B.C., Min W, Yan C, Surapisitchat J, Liu Y, Hoefen R. Atheroprotective Mechanisms Activated by Fluid Shear Stress in Endothelial Cells // Drug News Perspect. – 2002. – Vol.15, №3. – P. 133–139.
34. Brearly S. et al. Endotoxin levels in portal and systemic blood // Dig. Surg. – 1985. – Vol. 2 – P. 70.
35. Broocs A.C., Mensies–Gow N., Wheeler–Jones C. Endothoxin–induced activation of eguine digital vien endothelial cells^ Role of h38MARK // J Cardiovasc Pharm., 2008, Vol.1, №1. – P. 157–169.
36. Celermajer D.S. Testing endothelial function using ultrasound. J Cardiovasc Pharm 1992; 32: S29–S32.
37. Endotoxin in Health and Disease // Eds. Brade H., Opal S.M., Vogel S.N., Morrison D.C. Nevy. York–Basel. – 1999. – 950 p.
38. Diamant M., Tushuizen M., Abid–Hussein Mohammed. Simvastatin induces endothelial cell anoikis and release of caspase 3–containing microparticles // Int. Soc. Hypertens., 2006. 43: 345–67.
39. Dobler D., Ahmed N., Song L. Increased Dicarbonyl Metabolism in Endothelial Cells in Hyperglyceremia Induces Anoikis and Impairs Angiogenesis by RGD and GFOGER Motif Modification // Diabetes,55:1961–1969, 2006.
40. Essler M., Retzer M., Bauer M., Heemskerk J. W., Aepfelbacher M., Siess W. Mildly oxidized low density lipoprotein induces contraction of humen endothelial cells through activaton of Rho/Rho kinase and inhibition of myosin light chain phosphotase // J. Biol. Chem. – 1999. – Vol.274, №43. – P. 303– 614.
41. Erridge C., Spicket C.V., Webb D.J. Non–enterobacterial endotoxins stimulate human coronary artery but not venous endothelial cell activation via Toll–lice receptor 2. Cardiovascular research, 2007, vol.73, №1, рр. 181–189.
42. Fribengtr P. Endotoxin and their Detection with tht Limulus Amebocyte Lysate Test. Alan. r/Liss, Nev York. Pp 195–206, 1982.
43. Gabay C., Kushnewr I. Acute–phase proteins and other systemic responses to inflammation // N EngI J Med.– 1999.–N340. – P.448–454.
44. Krestow J.K., Rak J., Kertel R.S. Functionale dissociation of anoikis–like cell death and activity of stress activated protein kinase // Biochemical and biophysical ressarch communications 1999; 260 (1):48–53.
45. Li A.E., Ito H., Rovira I.I. A Role for Reactive Oxygen Species in Endothelial Cell Anoikis //Circulation Reserch,1999; 85:304–310.
46. Macy E.M., Hayes T.E., Tracy R.P. Variability in the measurement of C–reactive protein in healthy subjects: implications for reference intervals and epidemiological application. Clin Chem 1997;43:52—8.
47. Ledue T.B., Weiner D.L., Sipe J., Poulin S.E., Collins M.F., Rifai N. Analytical evaluation of particle–enhanced immunonephelometric assays for C–reactive protein, serum amyloid A, and mannose–binding protein in human serum [Abstract]. Clin Chem 1997;43:S240.
48. Minchali R.D., Malik A.B. Transport akross the endothelium: regulation of tndothelial permeability //Handb. Exp.Pharmacol., 2006; (176 pt 1): 107–44.
49. Nakagomi A., Freedman S.B., Geczj C.L. Interferon–y and lipopolysaccharide potentiate monocyte tissue factor induction by C–reactive protein // Relationship with age, sex, and hormone replacement treatment // Circulation. – 2000.– Nl0l. – P.1785–1791.
50. Peters K., Unger R., Brunner J., Kirkpatrik C.J. Molecular basis of endothelial dysfunction in sepsis // Cardiovascular Research, 2003, 60 (1): 49–57.
51. Phelps J.E., DePaola N. Spatial variations in endothelial barrier function in disturbed flows in vitro // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. – 2000 ;278(2):H469–76.
52. Reed J.,C. Mechanism of Apoptosis //Am. J. of Pathology, 2000, 157: 1415–1430.
53. Rietschel T., Kirikae T., Schade F.U. //Bacterial endotoxin: molecular relationchips of structure to activity and function. The FASEB Journal, 1994, vol. 8, 217–225.
54. Rockey D.S., Chung J.J. Regulation of inducible nitric oxide synthase in hepar sinusoidal endothelial cells/ Am. J. Physiol. And liver Physiology. 1996, vol. 271: G260–G267.
55. Roland C.R., Naziruddin B., Mohanacumar T. Gadolinium chloride ingibits Kupffer cell nitric oxide synthase (iNOS) induction //Journal of Leykocyte Biology, 1996, 60, 487–492.
56. Schuchinger V., Fichtlscherer S., Brutten M.B., Zeiher A.M. Systemic nature of endothelial dysfunction between coronary and peripheral regulation of resistens vessels. European Heart Journal 1999; vol 20: 653., Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis. Europ Heart J 1997; 18: E19–E29].
57. Solovey A, Lin Y, Browne P et al. Circulating activated endothelial cells in sickle cell anemia. N Engl J Med1997; 337: 1584–1590.
58. Stangeby D.K., Ethier C.R. Computational analysis of coupled blood–wall arterial LDL transport // J. Biomech. Eng. – 2002. – Vol.124, №1. – P. 1–8.
59. Torzewski M., Rist C., Mortensen R.F. et al. C–reactive protein in the arterial intima. Role of C–reactive protein receptor–dependent monocyte recruitment in the atherogenesis // Arterioscler Thromb Vase Biol. – 2000.– N20.– P. 2094–2099.
60. Reidy M.A., Schwarts S.m. Endothelial injuri and regeneration. IV. Endotoxin: a nondenuding injuri to aortic endothelium. Lab. Invest., 1983, Jan., 48 (1): 25–34.
61. Zwaka T P., Hombach V, Torzewski J. C–reactive protein–mediated low density lipoprothein uptake by macrophages // Circulation. – 2001. – N103.– P.1194–1l97.
62. Woods A., Brull Di., Humphries S. E., Montgomery N.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin–6 // Eur Heart J. – 2000.– N21.– P1574–1583.
63. Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher A et al. Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease. Circ Res2001; 89: E1–E7.
64. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis. Europ Heart J 1997; 18: E19–E29].
65. Yakovlev M.Yu. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: systemic endotoxinemia, endotoxin aggression and endotoxin insufficiancy // J. Endotoxin Research. – 2000. – V. 6, № 2. – P. 120.