Однозначно не решен вопрос о хирургической тактике при рецидиве кровотечения. Есть мнения, что в этих случаях показаны экстренные операции, после которых наблюдаются высокие цифры летальности, достигающие 16–24% [7–11]. Другие рекомендуют повторную попытку эндоскопического гемостаза, неудачи которого наблюдаются до 27%. В этих случаях требуется экстренная операция на высоте кровотечения, тем самым увеличивая послеоперационную ле­тальность [10,13].
Таким образом, большое значение в профилактике рецидива кровотечения после удачного первичного эндоскопического гемостаза имеет адекватная антисекреторная терапия. В настоящее время используются две группы инъекционных форм антисекреторных препаратов, блокаторы Н2–гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы. Механизм действия и эффективность этих групп при кровотечениях различны.
Согласно современным представлениям гемостатический эффект антисекреторных препаратов при кислотозависимых заболеваниях обусловлен устранением факторов кислотно–пептической агрессии в желудке, которые способствуют лизису тромба или прогрессированию некробиотических процессов в язве. При этом оптимальными значениями, предупреждающими рецидив кровотечения, являются показатели рН выше 6 ед., не менее 80% времени суток. Помимо этого, имеет значение время начала действия препарата, зависящее от формы его применения. Поэтому рациональным считается использование инъекционных форм препаратов, отвечающих всем требованиям по профилактике рецидивов ЖКК [1,2,4,9,12].
Целью нашей работы было изучение антисекреторного эффекта инъекционных форм оригинальных препаратов фамотидина, омепразола, эзомепразола и оценка их клинического действия у пациентов с язвенными кровотечениями при высоком риске рецидива.
Материал и методы
Из 2770 больных язвенной болезнью различной локализации, пролеченных с 1998 по 2006 год в Го­родской клинической больнице №15 им. О.М. Филато­ва, у 1772 наблюдалось желудочно–кишечное кровотечение. Этот период времени в нашем лечебном учреждении характеризовался переходом от позиций активной хирургической тактики, при которой до 60% больных оперировались в срочном порядке из–за угрозы рецидива кровотечения, к индивидуально–дифференцированной тактике, при которой число операций уменьшилось до 10–15%.
Четырехкратное уменьшение хирургической активности стало возможным благодаря использованию инъекционных форм антисекреторных препаратов в сочетании с эндоскопическим гемостазом и профилактикой рецидива кровотечения. Для оценки антисекреторного эффекта препаратов нами использовался у более 600 больных метод суточной внутрижелудочной рН–метрии отечественным аппаратом ГНПО «Ис­ток–Сис­тема» «Гастроскан – 24М». Учитывая, что у большинства пациентов рецидив язвенного кровотечения после первичного гемостаза наблюдался в первые пять суток, мы применяли инъекционные формы препаратов в среднетерапевтических дозах в этот период, переходя затем на таблетированные формы или их аналоги. Из всей группы пациентов высокого риска рецидива кровотечения для анализа были отобраны случаи, удовлетворяющие следующим критериям:
– язвенное кровотечение с высоким клинико–эндо­скопическим риском рецидива;
– использование инъекционных форм фамотидина, омепразола и эзомепразола сразу после эндоскопического гемостаза в одинаковых дозах и с одинаковыми интервалами применения;
– выполнение рН–метрии на 3–5 сутки после эндоскопического гемостаза;
– продолжительность рН–метрии не менее 18 часов в сутки;
– отсутствие артефактов и технических погрешностей в исследовании.
К высокому клинико–эндоскопическому риску рецидива отнесли пациентов, имеющих язву с критериями F IA, F IB, F IIA, F IIB и легким средним или тяжелым кровотечением, или F IIC со средней или тяжелой кровопотерей.
Соответствовали описанным критериям включения 34 пациента (мужчин – 23, женщин – 11) с кровотечением язвенной этиологии после первичного эндоскопического гемостаза. Возраст больных от 20 до 82 лет, средний возраст – 48 лет. Источником желудоч­но–ки­шечных кровотечений у 26 пациентов являлась хроническая язва луковицы 12–перстной кишки и у 8 больных язвенная болезнь желудка (ЯБЖ). В соответствии с классификацией H.D. Johnson (1957) ЯБЖ I типа наблюдалась у 5 пациентов, и ЯБЖ II типа у 3 пациентов. Источником кровотечения при ЯБЖ II были хронические язвы антрального отдела и пилоруса, при активной язве 12–перстной кишки без признаков кровотечения.
У 15 (44,1%) пациентов была выявлена сопутствующая патология, из них у 6 пациентов сочетание нескольких заболеваний. Наиболее частой сопутствующей патологией являлась ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, сахарный диабет у 2 пациентов и ранее перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения было у 2 пациентов. У 1 пациента выявлен алкогольный цирроз печени класса А по Child–Pugh в сочетании с ИБС. Степень тяжести кровопотери оценивали в соответствии с классификацией А.И. Горбашко (1974).
Размеры язв определяли по их площади, рассчитанной с учетом визуальных размеров и формы язвы, по формуле (P/4 х размер1 х размер2). При круглой форме язвы это соответствует площади круга, при неправильной форме или щелевидной по формуле площади неправильной фигуры. Использовались различные способы эндоскопического гемостаза: инъекционные способы у 11 пациентов, термические способы у 9, сочетание инъекционных и термических методов у 9. Инъекционный гемостаз осуществлялся периульцерозным введением спирт–новокаиновой смеси. Для термического гемостаза пользовались монополярной электрокоагуляцией и радиоволновой коагуляцией.
Фамотидин применяли внутривенно по 20 мг, через каждые 6 часов, суточная доза 80 мг. Омепразол и эзомепразол (Нексиум) использовали по следующей методике: сразу после эндоскопического гемостаза болюсно введение 40 мг препарата внутривенно, через 12 часов повторное введение 40 мг в первые сутки. На 2, 3, 4 и 5–е сутки вводили однократно 40 мг препарата. Различные схемы применения препаратов были связаны с фармакологическими характеристиками их механизмов действия. Исходили из положения, что блокаторы протонного насоса обеспечивают более эффективный контроль внутрижелудочного рН по сравнению с любыми блокаторами Н2–рецепторов гистамина, а следовательно, они более эффективны в профилактике рецидивов язвенных кровотечений. Различия между эзомепразолом и омепразолом связаны с тем, что эзомепразол представляет собой S–изомер (левовращающий) омепразола, превосходящий по фармакодинамическим показателям препараты омепразола. Так, по данным Т. Lind и соавт. (2000), при использовании Нексиума в дозировке 40 мг средние значения концентрации препарата в плазме крови в 5 раз превосходят средние значения концентрации омепразола в эквивалентной дозировке.
Антисекреторный эффект препаратов оценивали по данным суточной рН–метрии, изучая динамику показателей в зонах кислотопродукции и кислотонейтрализации (тело и антральный отделы желудка). Обследование у большинства пациентов выполнялось в условиях реанимационного отделения, при естественном приеме пищи. Средние сроки выполнения рН–метрии представлены в таблице 2.
Оценивали следующие параметры, полученные при суточной рН–метрии:
• Время начала действия препарата, от момента в/в введения до повышения рН в теле желудка более 4 ед.
• Продолжительность действия препарата, от момента повышения рН выше 4 ед. после каждой инъекции до снижения рН ниже 3 ед.
• Среднесуточное значение рН
• Процент времени в течение суток, когда рН менее 2 ед.
• Процент времени в течение суток, когда рН от 4 ед. до 7 ед.
• Процент времени в течение суток, когда рН более 7 ед.
Кроме того, анализировались клинические результаты, число рецидивов кровотечения, количество операций при рецидивах и летальность.
Полученный материал анализировался методами описательной статистики, оценки вида распределения признаков и применением методов непараметрической статистики с помощью пакета прикладных программ Statistica v. 6.
Результаты
В результатах работы отражены клинические показатели, число рецидивов, число операций и уровень смертности, а также секреторная активность кислотопродуцирующих зон желудка на фоне используемых инъекционных форм препаратов. В таблице 3 представлены основные характеристики язв в группах, получавших различные препараты.
Значимых различий по размерам язв при использовании разных групп препаратов выявлено не было. Средняя площадь язв 12 п.к. составляла 74,7 мм2, при ЯБЖ 40,4 мм2. Это объясняется тем, что при больших размерах язв желудка мы пользовались более активно хирургическими методами лечения и пациенты не попадали в исследование. У 8 пациентов в момент эндоскопического обследования наблюдалось активное кровотечение, у 26 кровотечение самопроизвольно остановилось, но имелись признаки высокого риска рецидива (по клиническим и эндоскопическим признакам).
Пациентам с остановившимся кровотечением выполнены эндоскопические способы профилактики рецидива. У 13 (38,2%) по эндоскопическим данным наблюдался низкий риск рецидива, F IIC, но они включены в группу исследования по размерам язв и степени тяжести кровопотери. В этой группе у 2 пациентов было тяжелая кровопотеря и у 11 – средней тяжести. Кроме того, наблюдалась тенденция к использованию блокаторов протонной помпы у пациентов с более тяжелой кровопотерей. Таким образом, по эндоскопическим характеристикам и кровопотере группы пациентов, получающие различные ингибиторы секреции, были сопоставимы.
Рецидивы кровотечения с клинической манифестацией возникли у 4 (11,8%) пациентов на 2–3–и сутки после первичного эндоскопического гемостаза. У 2 па­циентов 77 и 25 лет на 3–и сутки после гемостаза инъекционным способом на фоне в/в инъекций фамотидина. У обоих пациентов была язвенная болезнь 12–п.к., с активным кровотечением F IА на момент первичной гастроскопии. Размеры язв составили 78,5 и 23,0 мм2. У одного больного была кровопотеря тяжелой степени, у второго пациента – кровопотеря средней степени тяжести. Оба рецидива остановлены повторной эндоскопией с использованием сочетанных способов гемостаза. Еще один рецидив на 2–е сутки у пациента 67 лет с язвенной болезнью 12–п.к., на фоне последствий острого нарушения мозгового кровообращения в 2003 г., с двумя язвами размерами 7,1 и 59 мм2, средней степенью кровопотери и эндоскопической картиной F IIC во время первой гастроскопии. Пациент получал в/в омепразол, при поступлении – кровотечение из меньшей язвы, повторное кровотечение из язвы больших размеров. Этот рецидив также повторно остановлен сочетанным способом при гастроскопии.
Оперирован по поводу рецидива пациент 58 лет с язвенной болезнью 12–п.к., доставленный с кровотечением тяжелой степени, на фоне цирроза печени класса А и ИБС со стенокардией напряжения II функционального класса, кардиосклерозом, НК II ст. и желчно–каменной болезнью. Размеры язвы при первичной гастроскопии 11 мм2, расположена на задней стенке луковицы 12–п.к., F IB. Первые пять суток пациент получал в/в Нексиум, затем после критических сроков по рецидиву кровотечения был переведен на ранитидин в таблетках 300 мг в сутки. Рецидив наблюдался на 3–и сутки после начала приема ранитидина и на 8 сутки после первичного гемостаза. При повторной ЭГДС активное кровотечение F IA, которое не удалось остановить эндоскопически. Экстренная операция на высоте кровотечения, выполнена гастродуоденотомия, прошивание кровоточащей язвы с пилоропластикой по Финнею. Летальных исходов в группе обследованных пациентов не было.
Показатели антисекреторного действия фамотидина, медианы, минимумы и максимумы, процентили у 13 па­циентов представлены в таблице 4.
Медиана начала антисекреторного действия препарата соответствует 50–й минуте, когда значения рН достигали 4,0 ед. Продолжительность действия препарата составила 2,3 часа. Несмотря на 4–кратное введение лечебной дозы препарата процент времени рН меньше 2 ед., соответствующий гиперацидности, со­ставлял 24% в течение суток. Значения рН в диапазоне от 4 до 7 ед., когда на тромб прекращается действие соляной кислоты, наблюдали в 31% времени обследо­вания. Опти­мальный антисекреторный эф­фект с рН более 7 ед., когда полностью нейтрализуется кислотно–пептическое действие соляной кислоты и пепсина, отмечался только 7% времени обследования. Таким образом, более половины суточного времени исследования при применении фамотидина сохраняются факторы агрессии. Пример рН–граммы в зоне кислотообразования и антральном отделе представлен на рисунке 1.
Основные показатели антисекреторного действия омепразола в/в по 40 мг в сутки представлены в таблице 5.
Начало действия омепразола по времени значимо не отличалось от группы фамотидина, однако продол­жительность действия в безопасных диапазонах рН существенно превышала его показатели более чем в 6 раз. Среднесуточные показатели рН в этих группах также не различались. Практически в 2 раза были выше показатели рН в зоне от 4 до 7 ед. у получавших омепразол.
Меньше был процент времени рН более 7 ед., чем у фамотидина, хотя эти различия статистически не значимы. Также не было выявлено существенной разницы в диапазонах рН менее 2 ед. между этими препаратами.
Таким образом, однократное в/в ведение среднетерапевтической дозы омепразола оказывало более продолжительное антисекреторное действие, но только в диапазонах рН, не устраняющих полностью кислотно–пептическую агрессию. Пример действия омепразола показан на рисунке 2.
При применении эзомепразола (Нексиум) наблюдалась медиана более раннего начала действия препарата, однако существенной разницы с предыдущими группами не выявлено. Длительность однократной дозы препарата значимо превышала фамотидин и омепразол и составляла более 17 часов. Результаты представлены в таблице 6.
Также при использовании Нексиума практически не регистрировалось гиперацидное состояние на протяжении суток. Наблюдалось 48% суточного исследования рН в зонах от 4–7 ед. и еще в 47% времени выше 7 ед.
Таким образом, Нексиум существенно превосходил омепразол и фамотидин по антисекреторной активности. Пример рН–граммы с использованием Нексиума представлен на рисунке 3.
Сравнительная характеристика медиан и 95% границ доверительных интервалов основных показателей антисекреторного действия представлена в таблице 7.
Анализируя антисекреторные показатели, полученные при суточной рН–метрии по эффективности их действия, можно увидеть, что наиболее значимые различия выявлены по длительности действия среднетерапевтической дозы препарата, по времени гиперацидности в зонах кислотопродукции (% суточного рН менее 2 ед.), по времени анацидности (% суточного рН более 7 ед.). По всем этим показателям эзомепразол (Нексиум) значимо превосходил исследуемые препараты.
Обсуждение
Из представленных результатов и расчетов следует, что значимых различий по времени начала действия после внутривенного применения не выявлено. Начало действия фамотидина наступает несколько позднее, чем группы блокаторов протонного насоса. Однако существенные различия обнаружены по длительности действия применяемой лечебной дозы препарата. Совсем не отвечает требованиям профилактики рецидива фамотидин, действуя не более 4 часов после инъекции. Омепразол при однократном применении оказывает антисекреторный эффект 8–16 часов в сутки, что соответствует максимально 67% суточного времени. Этого также не­дос­таточно для профилактического действия дозы препарата. Поэтому среднетерапевтическая доза омепразола, наверное, должна быть увеличена за счет двухкратного введения. Длительность действия Нексиума составляла от 16 до 21 часа, что соответствует от 67 до 87% суточного времени. Этого времени действия достаточно для эффективной профилактики рецидива кровотечения. Однако в случаях пациентов с высоким операционно–анестезиологическим риском срочной операции среднетерапевтическая суточная доза Нексиума также должна быть удвоена.
Существенных различий по величинам среднесуточных значений рН между исследуемыми препаратами не выявлено. Это обусловлено большими размахами суточных колебаний рН и наличием кратковременных эпизодов гиперацидности при использовании любых антисекреторных препаратов.
Рассматривая результаты суточных показателей рН менее 2 ед., можно видеть, что значимой разницы между фамотидином и омепразолом не существует. Однако показатели Нексиума существенно и значимо отличаются от перечисленных препаратов, составляя не более 3% гиперацидности в желудке на протяжении суток. В диапазонах рН от 4 до 7 ед. достоверных различий между препаратами не выявлено, хотя наблюдается больший процент времени этого интервала рН у блокаторов протонного насоса.
Существует также значимое различие между Нексиумом и другими исследуемыми препаратами в интервалах рН более 7 ед. Почти половину времени действия препарата от 47 до 50% у Нексиума рН выше 7 ед., в то время как у омепразола и фамотидина этот период составляет не более 10%.
Секреторные характеристики действия препаратов на небольших группах пациентов, рандомизированных по источникам кровотечения и основным их характеристикам, объясняют полученные нами клинические результаты. Причины рецидива кровотечения из хронических язв после первичного гемостаза связаны с:
1) ненадежным первичным эндоскопическим гемостазом, возникают обычно в первые часы или сутки от остановки кровотечения; в нашей группе исследуемых пациентов таких случаев не наблюдалось;
2) отсутствием адекватной антисекреторной терапии, связанной с применением препаратов, не отвечающих требованиям по границам интервалов рН на протяжении суток. Рецидивы у 2 пациентов при применении фамотидина в ранние сроки первичного гемостаза на фоне неадекватного антисекреторного действия препарата. Можно предположить, что для медикаментозной профилактики рецидива кровотечения фамотидином необходимо использовать более высокие дозы препарата, до 40 мг при однократном введении с короткими интервалами не более 4 часов между инъекциями. Рецидив кровотечения у пациента, получающего омепразол, случился из второй язвы, которая при первичном осмотре была без следов кровотечения, и, вероятно, был связан с недостаточным его действием. При использовании блокаторов протонной помпы должны применяться суточные дозы препарата от 80 мг и выше;
3) высоким эндоскопическим риском рецидива кровотечения по Форресту на фоне сопутствующей патологии. У таких пациентов сроки применения инъекционных форм препаратов должны быть максимальными, и им необходимо использовать динамическую ЭГДС для оценки состояния гемостаза в язве и применять наиболее эффективные препараты. По результатам нашей работы, оптимальным является использование Некси­у­ма, как наиболее эффективного из инъекционных форм препаратов;
4) прогрессированием деструктивного процесса в язве на фоне противоязвенной терапии. Обычно рецидивы кровотечения при этом развиваются в поздние сроки лечения, когда несмотря на проводимую терапию язва увеличивается в размерах. Рецидив у нашего пациента, получавшего Нексиум, на 8–е сутки после первичной ЭГДС, наблюдался на фоне терапии пероральными препаратами ранитидина. На экстренной операции обнаружены признаки прогрессирования некробиотического процесса в язве. Срок рецидива – 3–и сутки после введения Нексиума соответствовал сроку окончания его антисекреторного действия и неэффективности действия ранитидина.
Таким образом, антисекреторная терапия в профилактике рецидивов язвенных кровотечений занимает одно из важных мест в сочетании с эндоскопическим гемостазом. Препаратами выбора являются инъекционные формы блокаторов протонного насоса в дозах, превышающих среднетерапевтические. Наиболее адекватным антисекреторным действием обладает эзомепразол (Нексиум) при внутривенном применении.

Литература
1. Гостищев В.К., Евсеев М.А., Ивахов Г.Б., Головин Р.А. Антисекреторная терапия в неотложной хирургической гастроэнтерологии: новые горизонты. РМЖ, том 14, № 12, 2006.
2. Лопатина И.В. Профилактика рецидивов и возможности консервативного лечения кровотечений из дуоденальной язвы. Дисс. к.м.н. 1999г. г. Москва. 112 стр.
3. Шапошников А.В. Язвенная болезнь. Статистические наблюдения. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (Материалы Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели 22–24 октября 2007г, г. Москва) №5 2007: 39
4. Barkun Alan, MD, MSc; Marc Bardou, MD, PhD; and John K. Marshall, MD. Managing Patients with Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding. //Annals of Medicine, 2003 Nov 18;Vol. 139, 10; 843–857
5. Blatchford O, Davidson LA, Murray WR, Blatchford M, Pell J. Acute upper gastrointestinal haemorrhage in west of Scotland: case ascertainment study.// BMJ. 1997;315: 510–4.
6. Hamoui N, Docherty SD, Crookes PF. Gastrointestinal hemorrhage: is the surgeon obsolete? //Emerg. Med Clin North Am. 2003 Nov; 21(4):1017–56.
7. Hunt P.S. et al. Mortality in patients with haematemesis and melaena: a prospective study. BM J 1979; l: 1238–1240
8. Jiranek GC, Kozarek RA. A cost–effective approach to the patient with peptic ulcer bleeding. // Surg Clin North Am. 1996;76:83–103.
9. Lau J. Y., Joseph J.Y. Sung, M.D. et al. Effect of Intravenous Omeprazole on Recurrent Bleeding after Endoscopic Treatment of Bleeding Peptic Ulcers.// The New England Jourrnal of Medicine, 2000 August 5; Vol 343: 310–316
10. Rockall T et al. Management and outcome of patients undergoing surgery after acute upper gastrointestinal haemorrhage. Steering Group for the National Audit of Acute Upper Gastrointestinal Haemorrhage. Journal of the Royal Society of Medicine 1998; 91(10): 518–23
11. Silverstein FE, Gilbert DA, Tedesco FJ, Buenger NK, Persing J. The national ASGE survey on upper gastrointestinal bleeding. II. Clinical prognostic factors. // Gastrointestinal Endoscopy 1981; 27: 80–93.
12. Sung JJ, Chan FK, Lau JY, Yung MY, Leung WK, Wu JC, et al. The effect of endoscopic therapy in patients receiving omeprazole for bleeding ulcers with nonbleeding visible vessels or adherent clots: a randomized comparison.// Ann Intern Med. 2003; 139: 237–43.
13. Wheatley K E et al. Mortality in patients with bleeding peptic ulcer when those aged 60 or over are operated on early. BMJ 1990: 301: 272