string(5) "23179"

Непрямые оральные антикоагулянты (ОАК) являются основной группой препаратов, применяемых для профилактики и лечения пациентов с венозными тромбозами и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА).
В настоящее время в мировой практике отмечается усиление внимания к проблеме лечения пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО). Эта тенденция связана с тем, что ВТЭО как причина летального исхода опережает рак молочной железы, СПИД и смертность при дорожно-транспортных происшествиях вместе взятые. В Великобритании ТЭЛА на фоне тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей является причиной смерти 25–32 тыс. пациентов в год [4]. В 10% случаев массивная ТЭЛА выявляется при вскрытии пациентов, умерших в госпиталях [3]. Общие затраты на лечение последствий ВТЭО, по данным английских источников, составляют 640 млн фунтов стерлингов в год [7].
По данным Ассоциации флебологов России (АФР), ежегодно ТГВ конечностей регистрируется у 240 тыс. человек, у 40% из них выявляется ТЭЛА [21].
В лечении пациентов с ТГВ на первом месте находится антикоагулянтная терапия, включающая в себя одномоментное назначение гепаринов и непрямых антикоагулянтов [21].
Непрямые антикоагулянты влияют опосредованно через синтез факторов свертывания, не оказывая действия на процесс тромбообразования. По механизму действия непрямые антикоагулянты являются антагонистами витамина К (АВК) и относятся к группе производных кумарина. Наиболее часто применяемым препаратом этой группы является Варфарин, относящийся к группе монокумаринов. Количество его назначений на Западе за последние 6 лет увеличилось на 45% [17].
История препарата
Любопытна история открытия и внедрения в клиническую практику производных кумарина. Она началась в 1920 г. с расследования причин массовых случаев развития спонтанных кровотечений у коров на северных территориях США и в Канаде [9]. Канадский ветеринар Ф. Шофилд установил, что заболевание связано с употреблением коровами заплесневелого силоса, сделанного из сладкого клевера [15]. В 1939 г. американским химиком К.П. Линком из кормов для скота было выделено химическое вещество, вызывающее развитие кровотечений, которое было названо дикумаролом [17]. Дикумарол состоял из 2-х молекул кумарина, обладал выраженными антикоагулянтными свойствами и в 1941 г. был запатентован в качестве фармакологического препарата. В дальнейшем продолжились работы над усовершенствованием формулы вещества с целью усиления антикоагулянтного действия, в результате которых в 1948 г. был синтезирован Варфарин, первоначально использовавшийся как ядовитое средство для борьбы с грызунами [10]. Название препарата является производным от аббревиатуры WARF (от англ. Wisconsin Alumni Research Foundation), которая расшифровывается как «Фонд для проведения научных исследований, созданный выпускниками Университета Висконсин) [10].
Работы по применению Варфарина в терапевтической практике в качестве антикоагулянта начались после событий 1951 г., когда служащий американской армии пытался покончить жизнь самоубийством путем приема нескольких таблеток этого средства. Во время госпитализации ему проводилась успешная терапия витамином К как специфическим антидотом. В 1954 г. Варфарин был одобрен для использования в медицинской практике в качестве средства, снижающего свертываемость крови [10].
Фармакологическое действие
Воздействие Варфарина на систему свертывания является опосредованным и связано с блокированием прокоагуляционного эффекта жирорастворимого витамина К. Витамин К участвует в биохимических реакциях на завершающих стадиях синтеза II, VII, IX, X факторов свертывания крови, окисляясь в реакции кокарбоксилирования до эпоксида и восстанавливаясь в активную форму редуктазой. Варфарин ингибирует витамин К-редуктазу и блокирует реакцию восстановления эпоксида витамина К в активную форму. При этом образуются неактивные витамин К-зависимые формы, которые носят название PIVKA-протеинов (Proteins, induced in Vitamin K Absence), что приводит к снижению свертываемости крови [22, 23].
В связи с опосредованным воздействием Варфарина на систему свертывания его антикоагуляционное воздействие проявляется постепенно, достигая максимума через 36–48 ч с момента приема.
В составе Варфарина присутствуют S- и R-энантиомеры, которые обладают разной антикоагулянтной активностью. S-энантиомер Варфарина обладает более высокой антикоагулянтной активностью, чем R-энантиомер. Этот эффект может объясняться тем фактом, что метаболизм АВК происходит в печени при участии изоферментов цитохрома Р450. S-энантиомер окисляется изоферментом CYP2C9, а R-энантиомер – изоферментами CYP1А2, CYPC19, CYP3А4. Активность изофермента CYP2C9 обусловлена генетическим фактором. Полиморфизм CYP2C9 характеризуется наличием в организме различных его аллелей. Аллельные варианты гена CYP2C9*2 и CYP2C9*3 снижают каталитическую активность фермента, что не происходит при наличии аллеля CYP2C9*1. В связи с этим при назначении первичной дозы Варфарина необходимо учитывать данные генотипа пациента [12, 17].
Контроль эффективности
варфаринотерапии
К чувствительным клоттинговым методам оценки эффективности непрямых антикоагулянтов относятся протромбиновое время (ПВ), протромбиновый индекс (ПТИ), протромбиновое отношение (ПО), международное нормализованное отношение (МНО).
ПВ – методика, предложенная в 1935 г. A. Quick, получившая в дальнейшем название «время по Квику». Суть метода состоит в добавлении к цитратной плазме тромбопластина, полученного из тканей животного в условиях введения ионов Са (рекальцификации), который активирует VII фактор и запускает каскад свертывания крови по внешнему пути. Согласно требованиям, используемый тромбопластин должен быть стандартизирован по активности, растворимым, иметь международный индекс чувствительности (МИЧ) [19]. В норме ПВ составляет 11–16 с.
ПТИ – параметр, являющийся соотношением ПВ нормальной плазмы к ПВ исследуемой плазмы, выраженным в процентах. Нормальное значение ПТИ – 93–107%.
ПО – отношение ПВ исследуемой плазмы к ПВ нормальной плазмы. Нормальное значение – 0,7–1,1 [5].
При применении Варфарина отмечается удлинение ПВ исследуемой плазмы, что приводит к уменьшению ПТИ и увеличению ПО. Однако использование различных тромбопластинов может затруднять сопоставление результатов разных лабораторий и, соответственно, подбор и контроль эффективности непрямых антикоагулянтов.
МНО – современный показатель контроля и эффективности варфаринотерапии. Представляет собой значение ПО, которое было рассчитано с использованием тромбопластина, МИЧ которого, согласно стандарту ВОЗ, принят за 1,0. Применение МНО сделало возможным выработать рекомендации по подбору дозы Варфарина пациентам с ТГВ конечностей. Целевым значением МНО у таких пациентов принят диапазон от 2 до 3, при которых отмечаются минимальное количество ретромбозов и низкий риск развития кровотечения [13].
В последнее время ведется поиск новых тестов, способных оценить состояние свертывающей системы крови и его изменения на фоне проводимой антикоагулянтной терапии. Одним из них является тест «Тромбодинамика», в основе которого лежит регистрация роста сгустка в плазме больного, помещенной в кювету и активируемой иммобилизованным на поверхности боковой стенки тканевым фактором [18].
Наиболее чувствительным параметром теста, реагирующим на прием Варфарина, является время начала роста сгустка (Tlag), в норме составляющее 0,3–1,8 мин. Удлинение Tlag более 1,8 мин. отмечается на фоне развития гипокоагуляции при приеме АВК [21].
Применение Варфарина
в хирургической практике
Согласно приказу № 233 Министерства здравоохранения РФ от 09.06.2003 г., рекомендациям АФР от 2010 г., варфаринотерапия занимает одно из центральных мест в лечении пациентов с ТГВ конечностей и ТЭЛА.
В начальной фазе антикоагулянтной терапии гипокоагуляционное состояние достигается путем назначения нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов (надропарин кальций, эноксапарин натрий, далтепарин натрий). В настоящее время «золотым стандартом» считается назначение низкомолекулярных гепаринов, что связано с их длительным действием (до 12 ч), и позволяет вводить препарат 2 р./сут, в отличие от нефракционированного гепарина, у которого кратность введения составляет от 4 до 6 раз. Противопоказаниями к гепаринотерапии являются аллергическая реакция, геморрагический диатез, тромбоцитопения (уровень тромбоцитов менее 100х109), острые язвы желудка и кишечника, продолжающееся кровотечение, недавнее внутричерепное кровоизлияние (менее 3 мес.), тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ), тяжелые нарушения функции печени, недавно перенесенные операции на глазах и органах нервной системы, острый бактериальный эндокардит.
У пациентов с острым ТГВ конечностей рекомендуется раннее начало приема Варфарина (например, в один день с началом парентерального введения антикоагулянтов). Введение парентеральных антикоагулянтов необходимо продолжать в течение как минимум 5 дней, пока МНО не составит 2,0 и выше в течение последних 24 ч.
Начальная доза Варфарина
Согласно рекомендациям АФР от 2010 г., стандартная начальная доза Варфарина должна составлять 5 мг.
В рекомендациях CHEST (Американская ассоциация торакальных хирургов) от 2012 г. предлагается начинать АВК терапию Варфарином в начальной дозе 10 мг ежедневно в течение первых 2-х дней, а не с предполагаемой поддерживающей дозы. Применение начальных высоких доз Варфарина сопряжено с развитием варфаринового дерматонекроза, который развивается у пациентов с дефицитом протеина С и S. Поэтому перед назначением Варфарина в высоких дозах рекомендовано исследование крови на содержание этих протеинов [2].
Учитывая генетически обусловленный полиморфизм гена изофермента CYP2C9 цитохрома печени Р450, участвующего в метаболизме АВК, перед назначением Варфарина необходимо провести генетический анализ на наличие аллелей. У носителей аллелей CYP2C9*1 необходимая ежедневная доза препарата составляет 5 мг/сут, CYP2C9*2 – 3,75 мг/сут, CYP2C9*3 – 2,5 мг/сут [14].
В последнее время для облегчения расчета дозы Варфарина появились специализированные компьютерные программы и сайты в сети Интернет. В качестве примера можно привести сайт http://www.warfarindosing.org, который является бесплатным и поддерживается Barnes-Jewish Hospital at Washington University Medical Center. При введении данных пациента (пол, возраст, сопутствующие заболевания, цель применения Варфарина и т.д.) можно получить рекомендации о начальной и поддерживающей дозах, которые основаны на анализе результатов лечения более 1000 пациентов, принимавших препарат [6].
Подбор поддерживающей дозы Варфарина
В дальнейшем коррекция дозы осуществляется по уровню МНО. Рекомендуемый терапевтический диапазон МНО для больных с ТГВ конечностей – от 2,0 до 3,0 (целевое МНО – 2,5). Подбор дозы Варфарина для достижения целевого значения МНО можно выполнить путем корректировки ежедневной (табл. 1) или недельной (табл. 2, 3) дозы препарата.
Продолжительность проведения
варфаринотерапии у больных с ТГВ
Продолжительность проведения антикоагулянтной терапии Варфарином является актуальной и не полностью изученной проблемой у пациентов, перенесших ТГВ конечностей. Согласно рекомендациям АФР [20], при отсутствии тромбофилических состояний период приема Варфарина составляет от 3 мес. (уровень тромбоза до подколенной вены) до 6 мес. (проксимальнее подколенной вены). При наличии диагностированной тромбофилии, онкологического процесса срок приема Варфарина может быть неограниченным. Основным принципом продолжения терапии непрямыми антикоагулянтами является соблюдение баланса между минимизацией тромботических осложнений и риском развития кровотечения.
Осложнения, возникающие
при приеме Варфарина
Кровотечения
Наиболее частым осложнением на фоне варфаринотерапии, встречающимся в 3% случаев, является развитие кровотечений. Риск развития геморрагий увеличивается на 50% при превышении МНО уровня 4 [14]. Наиболее частыми причинами развития этого осложнения являются низкая комплаентность пациента, отсутствие должного контроля МНО. Однако существуют факторы риска, увеличивающие частоту развития кровотечений при приеме Варфарина:
– возраст старше 75 лет;
– женский пол;
– сопутствующие заболевания (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки);
– злокачественная АГ;
– почечная и печеночная недостаточность;
– прием больших доз алкоголя;
– генетическая предрасположенность;
– прием лекарственных препаратов, потенцирующих действие АВК (аллопуринол, амиодарон, анаболические стероиды, парацетамол, ацетилсалициловая кислота, ко-тримоксазол, витамин Е, даназол, дизопирамид, дисульфирам, флуконазол, изониазид, ифосфамид, кетопрофен, клотримоксазол, клофибрат, ловастатин, метронидазол, миконазол, налидиксовая кислота, кетоконазол, норфлоксацин, омепразол, офлоксацин, пароксетин, пропафенон, сульфинпиразон, симвастатин, сулиндак, тамоксифен, тетрациклин, левотироксин натрий, тиклопидин, толметин, флувоксамин, фенилбутазон, фенитоин, фторурацил, хинидин, хлоралгидрат, цефало­спорины, циметидин, ципрофлоксацин, эритромицин);
– прием пищевых продуктов, потенцирующих действие АВК (имбирь, папайя, чеснок, женьшень, ананас, куркума, красный стручковый перец).
Лечебная тактика при развитии кровотечений на фоне приема Варфарина зависит от объема кровотечения и уровня МНО (табл. 4).
Другие возможные осложнения
В первые недели терапии Варфарином могут встречаться кожные некрозы – чаще всего у женщин [2]. Механизм их развития связан с недостаточностью протеина С [16]. При назначении высоких доз Варфарина наблюдается первоначальное снижение уровня этого антикоагулянта ниже 50%, что приводит к развитию гиперкоагуляционного состояния, тромбозов в системе микроциркуляторного русла и развитию кожного некроза [11]. При развитии данного осложнения необходимо прекратить прием Варфарина, начать введение витамина К, свежезамороженной плазмы и концентрата протеина С. В дальнейшем возможно продолжение варфаринотерапии, но с применением меньших доз [8].
Очень редко встречается осложнение – венозная гангрена конечностей, описанная у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, у которых применялась терапия большими дозами Варфарина.
Не рекомендовано применение Варфарина у беременных пациенток с ТГВ конечностей, что связано с тем, что препарат может проходить через фетоплацентарный барьер [1].
Заключение
В современной хирургической практике Варфарин является одним из основных антикоагулянтов в лечении больных с ТГВ конечностей и синдромом венозного тромбоэмболизма. Невысокая стоимость препарата, пероральный прием, возможность контроля антикоагулянтного эффекта, накопленный опыт применения позволяют ему длительное время оставаться препаратом «первой линии» в лечении подобных пациентов.




Литература
1. Abadi S., Einarson A., Koren G. Use of warfarin during pregnancy // Can Fam Physician. 2002. Vol. 48. P. 695–697.
2. Carlos-Alves J., Soares I.F., Cruz J.P., Ferreira A. Serious skin necrosis induced by warfarin // J. Acta Med Port. 2013. Vol. 26. Issue 5. P. 621.
3. Goldhaber S.Z., Dunn K., MacDougall R.C. New onset of venous thromboembolism among hospitalized patients at Brigham and Women’s Hospital is caused more often by prophylaxis failure than bywithholding treatment // Chest. 2000. Vol. 118. P. 1680–1684.
4. Goldhaber S.Z. Prophylaxis of Venous Thrombosis // Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2001.Vol. 3. P. 225–235.
5. Ho C.H., Lin M.W., You J.Y., Chen C.C., Yu T.J. Variations of prothrombin time and international normalized ratio in patients treated with warfarin // Thromb Res. 2002.Vol. 107. Issue 5. P. 277–280.
6. Электронный ресурс http://www.warfarindosing.org.
7. Hume M. Presidential address; A venous renaissance? // J. Vasc Surg. 1992. Vol. 15. P. 947–951.
8. Inayatullah S., Phadke G., Vilenski L., Pasya S. K., Albrecht W. Warfarin-induced skin necrosis // South Med J. 2010.Vol.103. Issue 1. P. 74–75.
9. Laurence D.R. Clinical Pharmacology — Edinburgh, London and New York. Churchill Livingstone, 1973. P. 23.4–23.5.
10. Link K.P. The discovery of dicumarol and its sequels // Circulation.1959.Vol.19 (1). P. 97–107.
11. Moll S. Warfarin-induced skin necrosis // Br J Haematol. 2004. Vol.126. Issue 5. P. 628.
12. Nakai K., Tsuboi J., Okabayashi H., Fukuhiro Y., Oka T., Habano W., Fukushima N., Nakai K., Obara W., Fujioka T., Suwabe A., Gurwitz D. Ethnic differences in the VKORC1 gene polymorphism and an association with warfarin dosage requirements in cardiovascular surgery patients // J.Pharmacogenomics. 2007. Vol. 8. Issue 7. P. 713–719.
13. Rose A.J., Ozonoff A., Berlowitz D.R., Henault L.., Hylek E.M. Warfarin dose management affects INR control // J Thromb Haemost. 2009. Vol. 7. Issue1. P. 94–101.
14. Saour J. N., Shereen A.W., Saour B.J., Mammo L.A. The Saudi Thrombosis and Familial Thrombophilia Registry. Design, rational, and preliminary results // Saudi Med J. 2010. Vol. 30. Issue.10. P. 1286–12890.
15. Schofield F.W. Damaged sweet clover; the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg // J Am Vet Med Ass. 1924. Vol. 64. P. 553–556.
16. Stewart A. Warfarin-induced skin necrosis treated with protein C concentrate (human) // Am J Health Syst Pharm. 2010. Vol. 67. Issue 11. P. 901–904.
17. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике. М.: МИА, 2009. 511 с.
18. Воробьев А., Атауллаханов Ф., Емельяненко В., Бутылин А., Баландина А., Пантелеев М., Карамзин С., Пивоваров И., Сошитова Н. Анализ пространственной динамики свертывания // Современные медицинские технологии. 2010. № 4. С. 32–37.
19. Добровольский А.Б., Косырев А.Б. Протромбиновый тест: методика выполнения и клиническое значение // Информационный бюллетень Ассоциации медицинской лабораторной диагностики. Ч. 2. М., 1995. С. 34–38.
20. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен // Флебология. 2010. № 1. С. 38.
21. Черняков А.В., Баландина А.Н., Варданян Д.М., Овчинников С.В., Горностаев Н.И., Эштреков М.С., Абрамов И.С., Ступин В.А. Антикоагулянтная терапия у пациентов с тромбозами глубоких вен конечностей: возможности теста тромбодинамика (Материалы II Российской научно-практической конференции «Клинические и лабораторные аспекты современной гематологии») // Вестник последипломного медицинского образования. 2013. № 3. С. 48–49.
22. Шифман Ф.Д. Патофизиология крови / пер. с англ. М.: Бином, 2001. С. 191–282.
23. Эммануэль В.Л., Гриценко В.В. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных. Методические рекомендации. СПб.: СПбГМУ, 2002. С. 57.