Карбапенемы (дорипенем) в терапии интраабдоминальных инфекций

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 16.12.2015 стр. 1543-1548
Рубрика: Хирургия

Для цитирования: Шляпников С.А., Насер Н.Р., Попенко Л.Н. Карбапенемы (дорипенем) в терапии интраабдоминальных инфекций // РМЖ. 2015. №26. С. 1543-1548

В статье приведены данныен о применении карбапенемов (дорипенем) в терапии интраабдоминальных инфекций

Для цитирования. Шляпников С.А., Насер Н.Р., Попенко Л.Н. Карбапенемы (дорипенем) в терапии интраабдоминальных инфекций // РМЖ. 2015. № 26. С. 1543–1548.

     Вопросы лечения осложненных форм интраабдоминальных инфекций (ИАИ) остаются серьезной проблемой неотложной хирургии, несмотря на существенный прогресс в хирургии, анестезиологии и реаниматологии, фармакологической отрасли [1]. Отчасти это связано с увеличением доли населения пожилого и старческого возраста и, соответственно, более тяжелым течением заболеваний у данной категории пациентов, существенно более высокой частотой развития осложнений, большей летальностью. Отчасти свой вклад в актуальность проблемы лечения тяжелых форм хирургической ИАИ вносит и изменившийся характер микрофлоры, а именно возрастающая резистентность возбудителей к антимикробным средствам. Рост антибиотикорезистентности (АР) возбудителей ИАИ, как и многих иных инфекций, является естественным эволюционным процессом повышения с течением времени резистентности микроба к антибиотику. Проблема заключается в прогрессивном нарастании скорости данного явления, приведшего к появлению штаммов возбудителей актуальных для человека инфекций, резистентных ко всем имеющимся на данный момент антибактериальным средствам (панантибиотикорезистентные микроорганизмы). При этом качественно новых антимикробных препаратов, которые бы решили проблему панантибиотикорезистентных микроорганизмов, в ближайшее время на отечественном и мировом рынке не ожидается [2]. 
     В качестве одной из причин усиления скорости нарастания резистентности микрофлоры к антибиотикам мировым медицинским сообществом называется нерациональное применение антимикробных средств. Уже в 2001 г. Всемирная организация здравоохранения заявляла о том, что в 75% случаев антибиотики в мире применяются нерационально [3]. Последнее включает в себя: применение препарата без показаний; назначение неадекватной терапии, т. е. антибиотика, не соответствующего возбудителю, не в должной дозе или режиме введения, применение неоправданно длительных курсов или, наоборот, коротких. В результате в типичных клинических ситуациях практикующие врачи столкнулись с тем, что стандартные схемы эмпирической антибактериальной терапии (АБТ) оказываются неэффективными, требуется замена на препараты или комбинации препаратов с более широким спектром действия, зачастую из категории препаратов резерва. Теряется время, что крайне важно в случаях тяжелых инфекционно-воспалительных процессов, при сепсисе [4]. 
     Получаемые в ходе микробиологического исследования в лучшем случае через 48 ч результаты влекут за собой смену схемы АБТ, но это уже мало влияет на результаты лечения – работами многих авторов доказано, что для снижения летальности важна своевременно назначенная адекватная АБТ. Для тяжелого сепсиса, абдоминального сепсиса в данной ситуации важны первые 6 ч. Вследствие позднее назначенной адекватной АБТ хуже прогноз, больше летальность. При септическом шоке значимость своевременно назначенной адекватной АБТ еще более наглядна – ее задержка более чем на 6 ч приводит к 5-кратному снижению выживаемости. При этом далее каждый час задержки назначения адекватной АБТ снижает выживаемость на 7,6% [5]. 
     Одной из актуальных проблем на пути адекватного назначения антибиотиков стало появление у энтеробактерий – основных причинно-значимых возбудителей ИАИ – способности к продукции бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС), ферментов, разрушающих антибиотики цефалоспоринового ряда. Вначале это отразилось на возможностях лечения инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии, где цефалоспорины 3-го и 4-го поколений были основными антимикробными средствами, с их помощью успешно решались проблемы госпитальных инфекций. Впоследствии, разумеется, это стало проблемой не только отделений интенсивной терапии, но и отделений общего профиля, куда в случае стабилизации состояния переводились пациенты для продолжения лечения. Более того, в настоящее время энтеробактерии, продуцирующие БЛРС, становятся причинно-значимыми возбудителями внебольнично развившихся инфекций, в частности ИАИ. Отечественные исследователи уже в 2011 г. отмечали, что число таких наблюдений составляет практически 20% среди пациентов с внебольничными ИАИ [2, 6]. В данной ситуации наиболее надежной схемой эмпирической АБТ является назначение карбапенемов. Возможно также применение фторхинолонов и аминогликозидов, но данные результатов международных и национальных исследований по изучению АР возбудителей грамотрицательных инфекций показали ассоциированное со способностью к продукции БЛРС снижение активности антибиотиков как класса фторхинолонов, так и класса аминогликозидов. В связи с этим указанные антибиотики не могут рассматриваться как абсолютно надежные в отношении БЛРС-продуцирующих штаммов энтеробактерий [7]. 
     Как правило, в большинстве случаев выявления БЛРС-продуцирующих штаммов энтеробактерий у пациентов с внебольничными инфекциями в анамнезе имеются указания на определенные обстоятельства – это в основном пожилые пациенты, в анамнезе у которых наличие хронической, тяжелой соматической патологии (чаще в стадии декомпенсации: сердечно-сосудистая либо дыхательная недостаточность, сахарный диабет, печеночная или почечная недостаточность, хронический перитонеальный или гемодиализ), онкологические или онкогематологические заболевания, по поводу которых пациенты получали глюкокортикоидную или цитостатическую терапию, химиотерапия в анамнезе, эпизоды амбулаторного и/или стационарного лечения, прием антибактериальных препаратов [8, 9]. В плане риска носительства АР штаммов отмечаются ситуации врожденного или приобретенного иммунодефицита, ВИЧ-инфекция. Также к категории пациентов, у которых велика вероятность выявления проблемных по АР возбудителей амбулаторных инфекций, относятся пациенты домов престарелых [10].
     В связи с актуальностью проблемы своевременного назначения адекватной АБТ и фактом нарастания, по международным и национальным данным, уровня АР основных, актуальных для многопрофильного стационара возбудителей в Санкт-Петербургском НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе было проведено локальное исследование, целью которого было улучшить результаты лечения пациентов с хирургической ИАИ путем создания протоколов эмпирической АБТ, основанных на результатах локального микробного мониторинга и учете факторов риска носительства пациентами штаммов возбудителей, продуцирующих БЛРС [11]. 
      На основании анализа указанных в литературе различных факторов риска носительства АР штаммов с применением метода логистической регрессии было получено, что наиболее значимыми являются возраст старше 70 лет, предшествующие госпитализации и АБТ в течение последних 3 мес. для внебольничных инфекций, тяжелый сепсис, септический шок. Полученные данные по зависимости выделения АР штаммов от места возникновения инфекции (внебольничная или госпитальная) и сроков пребывания в стационаре уже в который раз подтверждают известную истину о проблеме лечения нозокомиальных инфекций в связи с высокой этиологической значимостью устойчивых к антибиотикам штаммов возбудителей, и это непременно должно отражаться в практических рекомендациях по АБТ [11]. Результаты микробного мониторинга, в том числе и чувствительность к антимикробным препаратам, приведены в таблице 1 и рис.1–4. Как видно из представленных данных, кишечная палочка (E. coli) остается ведущим возбудителем внебольничных ИАИ (69%) и значимым – при госпитальных. 
     
1543-1.gif

1543-2.gif1543-4.gif

    Почти все госпитальные штаммы грамотрицательных микроорганизмов являются продуцентами БЛРС, и становится значимой также устойчивость к карбапенемам: всего БЛРС-продуцентов, в т. ч. с ассоциированной резистентностью к аминогликозидам и фторхинолонам, при внебольничных ИАИ – 17 штаммов (14%), при нозокомиальных – 29 штаммов (76%). Устойчивость к карбапенемам: при внебольничных ИАИ – 3 штамма (2,5%), при нозокомиальных – 10 штаммов (26%) (табл. 2). Как видно из полученных данных, для госпитальных штаммов характерна полирезистентность – устойчивость к нескольким группам антимикробных средств, в то время как при внебольничных инфекциях в случае выявления АР чаще встречается изолированная устойчивость к определенному классу антибиотиков.
     В случае выделения при госпитальных ИАИ грамположительной флоры в основном (до 80%) она была представлена метициллин-устойчивым золотистым стафилококком (MRSA), реже – ванкомицин-резистентным энтерококком (VRE) (до 20%). 
     На основе полученных данных были разработаны стратифицированные протоколы (разделение групп пациентов на основе риска носительства АР штаммов возбудителей) эмпирической АБТ наиболее значимых инфекционно-воспалительных патологий (прежде всего ИАИ как наиболее актуальных для многопрофильного стационара, работающего в режиме скорой помощи), в которых были представлены конкретные схемы эмпирической АБТ для отдельных групп пациентов в зависимости от риска носительства АР штаммов («Пособие для врачей по выбору схемы эмпирической антимикробной терапии в клиниках Санкт-Петербургского НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», 2012–2014) (табл. 3): 
• в группе пациентов молодого возраста с внебольничными инфекциями без риска носительства АР штаммов эффективны традиционные схемы АБТ внебольничных инфекций; 
• в группе пациентов с внебольничными инфекциями, но с наличием факторов риска носительства АР штаммов (предшествующие госпитализации и прием антибиотиков в течение 3 мес., возраст старше 70 лет, тяжелый сепсис, септический шок) схема эмпирической АБТ должна включать применение препаратов, активных в отношении АР возбудителей (ингибитор-защищенные пенициллины или карбапенемы без антисинегнойной активности); 
• в группе пациентов с внутрибольничными инфекциями, вызванными госпитальными возбудителями, характеризующимися крайне высокой АР, требуется применение карбапенемов и ингибитор-защищенных цефалоспоринов в комбинации с антибиотиками, активными в отношении метициллин-резистентного золотистого стафилококка или ванкомицин-резистентного энтерококка.

1543-3.gif

     В дальнейшем были изучены клиническая эффективность применения новых протоколов на основе изучения влияния на летальность, развитие осложнений, длительность госпитализации, потребность в смене схем АБТ, состояние локальной АР.
     В случае ИАИ на первый план выступали хирургические аспекты, а именно значимость адекватной хирургической санации очага инфекции (радикальность проведенного оперативного пособия) (р<0,05), проведение периоперационной антибиотикопрофилактики (р<0,05). Соответствие назначенного антибиотика и возбудителя в этом случае уступает по силе важности радикальности проведенного оперативного пособия и периоперационной антибиотикопрофилактики (р=0,04), но в то же время является достоверно значимым для благоприятного исхода (табл. 4). 

1543-5.gif

     При изучении и анализе динамики состояния локальной АР госпитальной флоры после внедрения в практику разработанных протоколов эмпирической АБТ были получены данные, показывающие благоприятное влияние предлагаемой методики, а именно: уменьшение доли метициллин-резистентного стафилококка с 90 до 80%; тенденция к повышению чувствительности Ps. аeruginosa ко многим группам антибактериальных средств: аминогликозидам, цефоперазон/сульбактаму, антисинегнойным цефалоспоринам 3-го поколения (цефтазидиму и цефепиму), карбапенемам, что связано с проводимой политикой ограничения использования антибактериальных средств, обладающих антисинегнойной активностью при внебольничных инфекциях и введением в протокол (формуляр) карбапенема без антисинегнойной активности для лечения тяжелых внебольничных инфекций; также повысилась активность цефоперазона/сульбактама в отношении грамотрицательной флоры: энтеробактерий, ацинетобактера.
     Полученные данные позволяют заключить, что оптимизация использования антимикробных средств с применением рекомендуемых принципов формирования протоколов позволяет на практике существенно улучшить микробный пейзаж стационара, снизить уровень АР госпитальной флоры. Уменьшение числа АР штаммов среди госпитальных возбудителей будет опосредованно способствовать уменьшению числа случаев назначения неадекватной АБТ. 
     В рамках отделения, где проводилось данное исследование (Городской центр по лечению тяжелого сепсиса СПб НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе), существенными моментами являются временной фактор и степень уверенности клинициста в эффективности назначаемых препаратов. В настоящее время фармацевтический рынок стремительно заполняется дженерическими препаратами, и этот процесс будет продолжаться, поскольку более дешевые дженерики дают возможность доступа широких слоев населения к новым высокоэффективным препаратам. К сожалению, по многим фармакоэкономическим параметрам дженерик не всегда равнозначен оригинальному препарату [12–14], что приводит к ухудшению результатов лечения пациентов. 
     В этой связи возможность использования оригинального препарата – антисинегнойного карбапенема дорипенема (Дорипрекс®) в лечении тяжелой категории пациентов с абдоминальным сепсисом представляется крайне актуальной [15, 16]. Прежде всего это доказанная многочисленными клиническими исследованиями эффективность данного препарата при ИАИ. Подтверждением этого служат результаты метаанализа, в который были включены 6 рандомизированных контролируемых клинических исследований [17]. В них оценивались эффективность и безопасность дорипенема при осложненных ИАИ, осложненных инфекциях мочевыводящих путей, нозокомиальной пневмонии и острых инфекциях желчевыводящих путей. По сравнению с другими назначаемыми эмпирически антимикробными препаратами общая эффективность терапии дорипенемом была сопоставима по частоте достижения клинического и микробиологического успеха лечения. При сравнении частоты возникновения нежелательных явлений и летального исхода по всем причинам оказалось, что дорипенем сопоставим с препаратами сравнения и по частоте развития нежелательных явлений, и по частоте летальности по всем причинам. Результатом проведенного метаанализа явилось заключение, что дорипенем является приемлемым и хорошо переносимым вариантом эмпирической АБТ осложненных ИАИ, осложненных инфекций мочевыводящих путей, нозокомиальной пневмонии и острых инфекций желчевыводящих путей [17–19]. 
     Во-вторых, это уверенность в качестве оригинального препарата, а значит, предсказуемость профиля эффективности и безопасности, позволяющая своевременно назначить адекватную АБТ пациенту с тяжелыми формами ИАИ, осложненными сепсисом. 
     В-третьих, дорипенем является одним из наиболее активных карбапенемов в отношении синегнойной палочки, актуальной в генезе ИАИ (11%) (рис. 5).

1534-4.gif

     Также дорипенем обладает свойством подавлять селекцию мутагенных штаммов синегнойной палочки, что делает этот антибиотик крайне перспективным в эру глобального роста АР микрофлоры, вплоть до появления панрезистентных штаммов [20]. 
     К числу положительных отличий дорипенема от имипенема и меропенема, показанных в экспериментальных наблюдениях, относятся ограничение высвобождения эндотоксина и сравнительно лучший иммунный профиль. Меньшее высвобождение липополисахарида в сравнении с таковым пенициллинов, цефалоспоринов и других карбапенемов связано с тем, что у дорипенема отличный от других карбапенемов профиль взаимодействия с пенициллин-связывающими белками, он образует в процессе лизиса микробов филаментозные структуры (процесс сферопластирования), препятствующие одномоментному выбросу в кровь значительного количества эндотоксина [21]. На практике это означает меньший риск или более легкое течение вторичной цитокинемии (эффект Яриша — Герксгеймера), возникающей из-за массовой гибели грамотрицательных микроорганизмов с высвобождением значительного количества липополисахарида под действием бактерицидного антибиотика и клинически протекающего, как бактериальный шок. 
     Еще одно свойство дорипенема делает его привлекательным в свете растущей резистентности флоры к карбапенемным антибиотикам. В опытах на крысах, в отличие от устойчивости в пробирке, к дорипенему штаммы карбапенемаз-продуцирующих Kl. pneumoniae оказались чувствительными после предварительной экспозиции эртапенема, действующего по типу суицидального связывания с карбапенемазами. Это свойство дорипенема представляется крайне перспективным в связи с отсутствием в настоящий момент убедительных (с точки зрения доказательных данных) рекомендаций по лечению инфекций, вызванных устойчивыми к карбапенемам энтеробактерий и неферментирующих микроорганизмов (в основном синегнойной палочки и ацинетобактера) [22, 23]. 
     Заключение: применение препарата дорипенем в практике лечения пациентов с осложненными ИАИ является обоснованным и безопасным, а в случае высокого риска наличия полирезистентных штаммов может иметь некоторые преимущества перед другими карбапенемами. 

Литература
1. Перитонит: практическое руководство / под ред. B.C. Савельева, Б.Р. Гельфанда, М.И. Филимонова. М.: Литтерра, 2006. 208 с.
2. Козлов Р.С., Голуб А.В. Стратегия использования антимикробных препаратов как попытка ренессанса антибиотиков // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011. Т. 13. № 4. С. 322–334.
3. WHO, Anti-microbial resistance http://www.who.int/trade/glossary/story004/en/ (21.12.2015)
4. Dellinger R.P., Levy М.М., Rhodes А. et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 // Critical Care Medicine. 2013. Vol. 41. № 2. Р. 580–637.
5. Kumar А. Roberts D., Wood К.Е., et al. Duration of hypoten- sion before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. // Crit Care Med 2006. Vol. 34. H. 1589-1596.
6. Сидоренко С.В., Резван С.П., Еремина Л.В. и др. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей // Антибиотики и химиотерапия. 2005. Т.50. № 2. С. 33–41.
7. Страчунский Л.С. β-лактамазы расширенного спектра – быстро растущая и плохо осознаваемая угроза // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005. Т. 7. № 1. С. 92–96.
8. Montravers P., Lepape А., Dubreuil L. et al. Clinical and microbiological profiles of community-acquired and nosocomial intra-abdominal infections: results of the French prospective, observational EBIIA study // J Antimicrob Chemother. 2009. Vol. 63. № 4. Р. 785–794.
9. Sheikhbahaei S., Abdollahi А., Hafezi-Nejad N., Zare Е. Patterns of antimicrobial resistance in the causative organisms of spontaneous bacterial peritonitis: a single centre, six-year experience of 1981 samples, // Int J Hepatol. 2015. URL http://dx.doi.org/10.1155/2014/917856.
10. Moucha C.S., Clyburn Т., Evans R.P., Prokuski L. Modifiable risk factors for surgical site infection // J Bone Joint Surg Am. 2011. Vol. 16. № 4. Р. 398–404.
11. Шляпников С.А., Насер Н.Р., Батыршин И.М. Пути оптимизации антибактериальной терапии у больных с вторичным и третичным перитонитом // Инфекции в хирургии. 2012. Т. 10. № 1. С. 16–22.
12. Zuluaga A.F. et al. Application of microbiological assay to determine pharmaceutical equivalence of generic intravenous antibiotics // BMC Clinical Pharmacology. 2009. Vol. 9. № 1. Р. 1–11. DOI:10.1186/1472-6904-9-1.
13. Vesga. O. et al. In vitro and in vivo comparison of the anti-staphylococcal efficacy of generic products and the innovator of oxacillin // BMC Infectious Diseases. 2010. Vol. 10. № 153. Р. 1–12. DOI:10.1186/1471-2334-10-153.
14. Rodriguez C.A., Zuluaga A.F. et al. Determination of Therapeutic Equivalence of Generic Products of Gentamicin in the Neutropenic Mouse Thigh Infection Model // BMC ID, PlosOne, May 20, 2010. DOI: 10.1371/journal.pone.0010744.
15. Chahine E.B., Ferrill M.J., Poulakos M.N. Doripenem: a new carbapenem antibiotic // Am J Health Syst Pharm. 2010. Vol. 67 (23). Р. 2015–2024.
16. Matthews S.J., Lancaster J.W. Doripenem monohydrate, a broad-spectrum carbapenem antibiotic // Clin Ther 2009. Vol. 31 (1). Р. 42–63.
17. Qu X.Y., Hu T.T., Zhou W. A meta-analysis of efficacy and safety of doripenem for treating bacterial infections // Braz J Infect Dis. 2015. Vol.19 (2). Р. 156–162.
18. Lucasti C., Jasovich A., Umeh O., Jiang J., Kaniga K., Friedland I. Efficacy and tolerability of IV doripenem versus meropenem in adults with complicated intra-abdominal infection: a phase III, prospective, multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study // Clin Ther. 2008. Vol. 30 (5). Р. 868–883.
19. Bassetti М., Merelli М., Temperoni С., Astilean А. et al. New antibiotics for bad bugs: where are we? // Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials. 2013. Р. 12–22.
20. Tanimoto К., Tomita Н., Fujimoto S., Okuzumi К., Ike Yi. Fluoroquinolone Enhances the Mutation Frequency for Meropenem-Selected Carbapenem Resistance in Pseudomonas aeruginosa, but Use of the High-Potency Drug Doripenem Inhibits Mutant Formation. // Antimicrob. Agents Chemother.October. 2008. Vol. 52. №. 10. Р. 3795–3800.
21. Hilliard J.J., Melton J.L., Hall L., Abbanat D., Fernandez J., Ward C.K., Bunting R.A., Barron А., Lynch A.S., Flamm R.K. Comparative Effects of Carbapenems on Bacterial Load and Host Immune Response in a Klebsiella pneumoniae Murine Pneumonia Model / // Antimicrob. Agents Chemother. Feb. 2011. Vol. 55. № 2. Р. 836–844.
22. MacVanea S.H., Crandona J.L., Nicholsb W.W., Nicolaua D.P. Unexpected In Vivo Activity of Ceftazidime Alone and in Combination with Avibactam against New Delhi Metallo-β-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae in a Murine Thigh Infection Model // Antimicrob. Agents Chemother. Nov. 2014. Vol. 58. Р.117007–117009.
23. Camargo J.F., Simkins J., Beduschi T., Tekin А., Aragon L., Pérez-Cardona А., Prado С.Е., Morris M.I., Abbo L.M. Successful Treatment of Carbapenemase-Producing Pandrug-Resistant Klebsiella pneumoniae Bacteremia // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Oct. 2015. Vol. 59. № 10. Р. 5903–5908.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak