Кровотечения из острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки в клинической практике

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 04.03.2009 стр. 347
Рубрика: Хирургия

Для цитирования: Силуянов С.В., Смирнова Г.О., Лучинкин И.Г. Кровотечения из острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки в клинической практике // РМЖ. 2009. №5. С. 347

Острые эрозивно–язвенные поражения слизистой желудка и 12–перстной кишки встречаются у 3–4% при диагностической эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). Однако истинная частота этих поражений слизистой не установлена. Обнаружение острых эрозий и язв обычно бывает, когда пациенты обследуются по поводу выраженных симптомов диспепсии, но чаще – при появлении таких осложнений, как кровотечения, в 60–70% случаев, или перфорации в 0,5–3% случаев острых язв [5,6,10]. Нередко острые эрозии и язвы, осложненные кровотечением, возникают у пациентов после травм, ожогов и оперативных вмешательств [1,2,4]. Опи­саны случаи выявления эрозий и язв верхних отделов желудочно–кишечного тракта после незначительных по объему операций у пациентов, ранее не страдавших заболеваниями ЖКТ. По секционным данным острые изъязвления обнаруживаются в 24% наблюдений, а при невыборочной эзофагогастродуоденоскопии у 50–100% па­циентов в отделениях интенсивной терапии. Летальность при ЖКК из острых язв у больных в отделениях интенсивной терапии (ОРИТ) достигает 80% [1,2,11]. Существуют различные морфологические критерии, позволяющие разделить эрозии слизистой и острые язвы. При острых язвах имеются более глубокие поражения, захватывающие иногда все слои стенки органа [6]. Поэтому частота развития кровотечений различной степени из острых язв достигает 75%. В большинстве публикуемых работ к кровотечению из острых язв часто относятся, как к язвенной болезни и применяют к ним те же лечебно–тактические установки. Кли­ни­че­ское течение острых язв значительно отличается от проявления язвенной болезни. Неосложненные острые язвы протекают у большинства больных бессимптомно. Появление болей в эпигастральной области, тошноты, рвоты и болезненности при пальпации брюшной стенки может указывать на образование острых язв и эрозий желудка или кишечника. Диагностика неосложненных язв представляет определенные трудности. Из всех известных методов диагностики только ЭГДС позволяет правильно установить диагноз.

Острые язвы органов пищеварения наблюдаются в любом возрасте, как у новорожденных, так и у лиц старческого возраста. Частота острых язвенных поражений в пожилом возрасте достигает 74,6%. В клинике госпитальной хирургии №1 РГМУ на базе московской городской клинической больницы № 15 им. О.М. Филатова за период 2000–2005 гг. пролечено 745 пациентов с желудочно–ки­шеч­ным кровотечением из острых язв. Средний возраст пациентов составил 59±18 лет. Из них старше 60 лет было 53,7%. По локализации острых язвенных поражений у 155 (21%) пациентов они были в двенадцатиперстной кишке, у 590 (79%) в желудке. Примечательно, что в желудке острые язвы носили множественный характер в 48% случаев.
При анализе основных причин появления острых язв выявлено, что 356 (47,8%) пациентов поступали с кровотечением в хирургические отделения с амбулаторного приема, остальные лечились в различных отделениях стационара. В таблице 1 представлены подразделения стационара, где случилось кровотечение из острых язв.
Как правило, у стационарных пациентов причиной ЖКК из острых язв были осложненное течение основного заболевания либо его декомпенсация. При этом в большинстве случаев не проводилась профилактика острых эрозивно–язвенных поражений ЖКТ по ка­кой–ли­бо схеме.
Согласно данным литературы и полученному собственному материалу, исходя из причин развития острых язв, были выделены 3 группы пациентов:
1 – связанные с приемом лекарственных препаратов обладающих ульцерогенным действием (стероиды, НПВП, антикоагулянты, дезагреганты и др.);
2 – развивающиеся в состоянии стресса, в послеоперационном периоде, в условиях органной дисфункции, у пациентов ОРИТ;
3 – появляющиеся при некоторых острых и хронических заболеваниях, соматической патологии, у больных пожилого и старческого возраста преимущественно сосудистыми заболеваниями, ИБС, системным атеросклерозом, сахарным диабетом.
У большинства пациентов с кровотечением из острых язв нередко имеются все три фактора, неблагоприятных по формированию осложнений. На рисунке 1 представлено распределение пациентов по причинам формирования осложнений острых язв.
Наиболее часто в стационаре наблюдались острые язвы, появляющиеся на фоне декомпенсации некоторых острых и хронических заболеваний, часто сопутствующих синдрому полиорганной недостаточности (ПОН). К ним можно отнести язвы T. Curling, описавшего в 1842 г. острые язвы 12–перстной кишки у 10 пациентов с обширными ожогами, и H. Cushing, в 1932 году установившего связь между поражением гипоталамуса и острыми язвами.
Т. Бильротом в 1867 г. описаны наблюдения острых язв у больных с сепсисом. Наиболее часто острые язвы в этой группе встречаются при сочетании заболеваний сердечно–со­су­дистой системы, ЦВБ и сахарного диабета. У более чем половины наблюдаемых нами пациентов острые язвы возникали при декомпенсации терапевтической или неврологической па­тологии и ПОН 2–3 степени, которым соответствовали показатели APACHE >15 (Acute Physiological and Chronic Health Estimation) и, MODS>8 баллов (Multiple organ dysfunction score).
При анализе характера сопутствующей патологии была обнаружена существенная зависимость появления ЖКК из острых язв с числом системных поражений органов. У 392 (92%) пациентов с сопутствующей патологией наблюдалось сочетание двух и более заболеваний, наиболее частыми были проявления ишемической болезни сердца, хронических неспецифических заболеваний легких и цереброваскулярной болезни. Кроме того, в этой группе были 23 пациента с декомпенсированным циррозом печени и печеночной недостаточностью и 10 пациентов с хронической почечной недостаточностью.
Таким образом, к факторам риска развития осложнений из острых язв в этой группе относятся:
• пожилой возраст
• снижение физической активности
• 2–3 степень органной дисфункции по оценке тяжести APACHE, MODS
Поэтому при обнаружении этих неблагоприятных факторов у пациентов должна проводиться профилактика эрозивно–язвенных поражений ЖКТ.
Острые язвы, связанные с приемом лекарственных препаратов, наблюдаются у 45–68% больных пожилого возраста и в последнее время составляют треть причин гастродуоденальных кровотечений. Согласно нашему материалу, это вторая по частоте причина появления осложнений острых язв у стационарных пациентов. В большей части эти язвы по­являются после приема ингибиторов циклооксигеназы. В этой группе 168 пациентов были старше 65 лет, с сердечно–сосудистой патологией и принимали более 3 лекарственных препаратов в сутки, как правило, дезагреганты (ацетилсалициловая кислота), антикоагулянты (фениндион, варфарин), НПВП (диклофенак, метамизол). Сочетание симптомов диспепсии с постоянным приемом дезагрегантов повышает риск развития острых язв в 1,5–2 раза. Кроме того, к факторам риска развития таких гастропатий относят:
– пожилой возраст;
– наличие язвенного анамнеза;
– сочетанные или декомпенсированные формы сопутствующих заболеваний: сердечно–сосу­ди­стых, цереброваскулярных, сахарного диабета;
– снижение физической активности;
– одновременный прием антикоагулянтов, глюкокортикостероидов и НПВП;
– короткие, менее 1 месяца курсы НПВП и стероидов.
При сочетании 2 и более перечисленных факторов риск развития эрозивно–язвенных поражений ЖКТ увеличивается в 2 раза. В 75–90% случаев они осложняются ЖКК.
Острые язвы в раннем послеоперационном периоде развиваются у 2,5–24% больных. Частота наших наблюдений острых язв в послеоперационном периоде составила 126 (17%) пациентов. Сравнительно небольшое число наблюдений этих язв связано с применением антисекреторных препаратов для профилактики осложнений в группах риска у оперируемых больных. Все острые язвы в этой группе манифестировали ЖКК на 4–9–е сутки после операции и наблюдались при осложненном течении послеоперационного периода и прогрессировании органной дисфункции. Факторами риска развития являлись:
– длительная искусственная вентиляция легких (более 48 часов);
– коагулопатии, ДВС–синдром;
– развитие выраженной органной дисфункции (ПОН);
– артериальная гипотензия и шок более 2 часов;
– алкоголизм;
– лечение глюкокортикоидами;
– длительная назогастральная интубация, более 48 часов.
Все эти факторы имеют I–II уровни доказательности и являются абсолютными для проведения профилактики стрессовых язв у больных в ОРИТ [2,9,11,12]. Установлено, что профилактика острых язв снижает риск развития ЖКК, не увеличивая частоту развития нозокомиальной пневмонии в послеоперационном периоде [2,8,12]. Проблема профилактики стресс–по­вреждений желудка и 12–перстной кишки обсуждалась на 31 Кон­грессе Общества критической медицины в Сан–Диего (2002 г.), на пленуме Рос­сий­ской ассоциации спе­циалистов по хирургической ин­фек­ции (РАСХИ), Иматра, 2003.
Выделяют 2 варианта острых язв в раннем послеоперационном периоде:
I – поверхностные диффузные эрозии с низким риском развития кровотечения;
II – глубокие локализованные язвы с высоким риском геморрагических осложнений, частота которых у больных, находящихся в ОРИТ, достигает 14%, а летальность при них – 64% [2]. Трудности диагностики острых язв и эрозий желудка заключаются в том, что у 60% пациентов отсутствуют клинически значимые симптомы ЖКК, кровотечение носит скрытый характер и диагностируется лишь при появлении гемодинамических нарушений.
Диагностика кровотечения
из острых язв
Стандартом в диагностике эррозивно–язвенных по­ра­жений верхних отделов ЖКТ является эндоскопия. При явных клинических симптомах ЖКК имеют диагностическое значение общеклинические и лабораторные методы исследования, которые, однако, не дают точной информации об источнике кровотечения. При эндоскопическом исследовании острой эрозией называют поверхностный дефект слизистой оболочки, не выходящий за пределы эпителия слизистой. Острой язвой – поверх­но­ст­ный дефект слизистой оболочки без вовлечения в воспалительный процесс подслизитого слоя. Обычно острые язвы небольших размеров 5–10 мм в диаметре, форма язв округлая, края ровные гладкие, дно неглубокое, часто с геморрагическим налетом. Характерна для острых язв их множественность, нередко наблюдается сочетание их локализации в желудке и в 12–перстной кишке. На рисунках 2 и 3 представлены острые язвы же­лудка разной этиологии.
Диагностика острых язв основывается на данных анамнеза, клинических проявлениях, результатах эндоскопии, а также морфологического изучения слизистой. Помимо детального осмотра гастродуоденальной зоны во время ЭГДС, определенное значение имеет первичная оценка причин и характера острых язв. При отсутствии признаков активного кровотечения, если позволяют условия, делают биопсию слизистой из зон язв для исключения опухолевого поражения желудка. Кроме того, выполняют эндоскопическую топографическую рН–метрию, позволяющую дифференцировать кислотно–пептические поражения от некислотных. При выполнении эндоскопической рН–метрии пациентам с состоявшимся кровотечением у большей части обследуемых всех трех групп обнаружена гиперсекреция в зонах кислотообразования с рН менее 2 ед.
После выполнения эндоскопического гемостаза при активном кровотечении, а также при самопроизвольно остановившемся у всех пациентов с острыми язвами необходимо провести эндоскопическую оценку риска рецидива кровотечения по Forrest, сформировав с учетом причин образования язв группы высокого и низкого риска рецидива. К группам высокого эндоскопического риска рецидива ЖКК из острых язв мы относили пациентов:
• с активным кровотечением из одной или нескольких острых язв на момент первичной эндоскопии F IА, F IВ с любой степенью тяжести кровопотери или анемии, их в нашем наблюдении было 105 (14,1%);
• с состоявшимся кровотечением F IIA, F IIB со средней или тяжелой кровопотерей или анемией, таких пациентов выявлено 240 (32,2%).
В этих группах пациентов требовался либо эндоскопический гемостаз, либо эндоскопическая профилактика ре­ци­дива ЖКК, как и у пациентов с хронической яз­вой. У остальных 53,7% пациентов с F IIC, F III при клинической манифестации кровотечения независимо от степени выраженности анемии констатирован низкий риск рецидива ЖКК.
По результатам первичной гастроскопии в группах высокого риска рецидива ЖКК необходимы динамические исследования у пациентов для осуществления эндоскопической профилактики повторной геморрагии. Срок выполнения повторной ЭГДС зависит от надежности выполненного первичного гемостаза в среднем составляет 1–3 дня от первого исследования. Во время динамической ЭГДС повторно оценивается риск рецидива ЖКК и осуществляется его профилактика при сохраняющейся угрозе. В поздние сроки после гемостаза повторная ЭГДС используется для оценки результатов заживления язв или их хронизации. Обычно 7–10 дней достаточно, чтобы на фоне устранения основных факторов эррозивно–язвенного поражения наблюдалась картина рубцевания язв. Если этого не происходит, у 10–12% пациентов возможна хронизация острых язв с появлением признаков формирования воспалительного вала, углубления их и повторных осложнений. Пример прогрессирования острой язвы на фоне лечения представлен на рисунках 4 и 5.
При хронизации язвы на повторных ЭГДС тактика лечения должна быть такой же, как и при язвенной бо­лезни, т.е. повторные рецидивы кровотечения являются показаниями к оперативному лечению. Поэтому та­ким пациентам в исследовании должны применяться такие методы, как рентгенография желудка, внутрижелудочная традиционная и суточная рН–метрии, а также в дальнейшем диспансерное наблюдение как при язвенной болезни.
Профилактика и лечение
кровотечений из острых язв
Основным методом лечения кровотечения из острых язв ЖКТ в настоящее время является эндоскопический гемостаз. От успешности этого этапа во многом зависит исход лечения пациентов с острыми язвами. У 640 (86%) пациентов кровотечение было состоявшимся на момент осмотра, у 105 (14%) активным, что потребовало эндоскопической остановки при первичном обследовании. Использовали инъекционные способы в виде периульцерозного введения спирт–ново­каи­но­вой сме­си, термические электрокоагуляцию, аргоно–плаз­мен­ную коагуляцию, лазерокоагуляцию, ми­кроволновую коагуляцию. При активном кровотечении пре­имуществен­но использовали комбинированные способы ге­мо­стаза, сочетая инъекционные способы и термические.
При состоявшемся кровотечении у пациентов высокого риска рецидива осуществляли эндоскопическую профилактику рецидива ЖКК одним или несколькими перечисленными методами. У пациентов с F IIB условием эффективного эндоскопического гемостаза является удаление с язвы сгустка крови с помощью отмывания или петли с последующей профилактикой рецидива или остановкой активного кровотечения. При низком риске рецидива среди 400 пациентов только у 120 (30%) была осуществлена профилактика рецидива, что может по­служить в дальнейшем одной из причин повторного кровотечения в этой группе.
Первичный эндоскопический гемостаз был успешен у всех 105 пациентов с активным кровотечением, у всех применен комбинированный способ гемостаза.
В группе высокого риска рецидива проводился эндоскопический контроль гемостаза, контрольную ЭГДС выполняли от 1–5 суток после первичного обследования. При каждой ЭГДС оценивали качество гемостаза, риск рецидива кровотечения и проводили профилактику всеми перечисленными способами.
При успешном эндоскопическом гемостазе дальнейшими методами профилактики и лечения являются: антисекреторная и гастропротекторная терапия, на­прав­ленные на поддержание рН в желудке выше 6 ед. большую часть времени суток, нормализация моторно–эвакуаторной функции желудка, повышение резистентности слизистого барьера. Для профилактики и лечения острых язв в настоящее время используют: антацидные средства, антагонисты Н2–ре­цеп­торов и ингибиторы протонной помпы (ИПП), гастропротекторы. Из всех групп препаратов для профилактики и лечения ЖКК на сегодняшний день ингибиторы протонной помпы (ИПП) наиболее отвечают всем требованиям современной антисекреторной терапии и рекомендованы Между­на­род­ной ассоциацией гастро­эн­терологов для лечения целого ря­да кислотозависимых заболеваний. ИПП оказывают гораздо более сильное и продолжительное антисекреторное действие по сравнению с блокаторами Н2–рецепторов [3,7,13]. Весьма важным для лечения язвенных кровотечений является наличие не только таблетированных, но и парентеральных форм этих препаратов. Поэтому они являются оптимальными для профилактики образования острых язв ЖКТ и лечения их осложнений.
Для оценки эффективности и необходимости антисекреторной терапии при острых язвах с ЖКК на 3–5–е сутки после первичного гемостаза при стабильном состоянии пациентов мы использовали внутрижелудочную рН–метрию. Исходили из положения, что соляная кислота и пепсин при развившемся кровотечении ингибируют тромбообразование и вызывают лизис уже образовавшихся тромбов. Сосудисто–тромбоцитарный ге­мо­стаз происходит только при значениях pH выше 6 ед. Мы сравнили антисекреторную терапию у пациентов с острыми язвами на фоне лечения Н2–блокаторами и пантопразолом (Контролок 40 мг). Примеры действия фамотидина в/в и в/в Контролока, при суточной рН–мет­рии представлены на рисунках 8 и 9.
Как видно на рН–граммах, применение пантопразола позволило поддерживать pH 6 ед. в желудке на протяжении всего времени исследования (в отличие от фамотидина). Парентеральные формы препаратов на­зна­чали на протяжении 3–5 суток, в дальнейшем переходили на пероральный прием. У пациентов в послеоперационном периоде или на ИВЛ применяли в/в препараты.
При исследовании секреторной функции мы выявили 184 (24,7%) пациента, у которых острые язвы развивались на фоне нормальной или пониженной желудочной секреции. Острые язвы на фоне гипо и нормосекреции были выявлены у трети пациентов 1 и 2 группы, результаты представлены на рисунке 10.
Причины образования острых язв в этих случаях бы­ли связаны с другими механизмами – нарушением мо­торно–эвакуаторной функции гастродуденальной зоны (гастростаз, дуоденогастральный рефлюкс) и факторов защиты слизистой (локальная ишемия стенки же­лудка). У 65 пациентов с острыми язвами изучили ми­кро­цир­куляцию в слизистой желудка с помощью ла­зерной допплеровской флоуметрии и отметили до­стоверное снижение показателя микроциркуляции (ПМ) при нормальной и пониженной секреторной функции желудка. По­этому в подобных случаях добавляли к антисекреторной терапии прокинетики, гастропротекторы или антиоксиданты. Результат нестандартного ле­чения можно продемонстрировать на следующем примере. У пациентки А. 65 лет острая язва желудка с ЖКК появилась на фо­не длительного приема гормональных препаратов по поводу ревматоидного артрита. С учетом резистентности к лечению выполнена традиционная рН–метрия (рис. 11).
При базальном исследовании отмечена анацидность, однако после субмакисмальной стимуляции гистамином появляются условия для язвенного поражения слизистой. На 5–е сутки отменены антисекреторные препараты, назначены сукральфат, домперидон. Реци­дива кровотечения не было, выписана с зажившей язвой на 12–е сутки.
Эндоскопические способы гемостаза в сочетании с современной антисекреторной терапией в большинстве случаев кровотечений из острых язв позволяют предот­вратить его рецидив и добиться адекватного гемостаза без операции. В целом эффективность эндоскопического гемостаза может достигать 90–95%. По результатам нашего анализа лечения пациентов, рецидивов кровотечения в группе невысокого риска не наблюдалось. В группе высокого риска рецидивы были у 18 (5,2%). Надо отметить, что у 12 из них рецидив кровотечения был связан с нарастанием органной недостаточности.
Результаты лечения при рецидивах ЖКК в хирургических реанимационных отделениях представлены на рисунке 12.
У 15 пациентов с рецидивом кровотечения острые язвы локализовались в желудке, у 3 – в 12–перстной кишке. В 7 случаях рецидив ЖКК выявлен при динамической ЭГДС до клинической манифестациии, у 11 пациентов оно проявилось клинически с гемодинамическими нарушениями. У всех пациентов с локализацией острых язв в 12–перстной кишке, и у 9 (64,3%) с локализацией в желудке повторный эндогемостаз был успешен. 6 пациентам с острой язвой желудка потребовалась экстренная операция в связи с неоднократными рецидивами кровотечения. Учитывая тяжесть состояния пациентов и острые язвы, были выполнены минимальные хирургические вмешательства – гастротомия с прошиванием язв.
При анализе результатов лечения острых язв, осложненных кровотечением, учитывались не только рецидивы ЖКК, но и исход лечения основной патологии. В группах с острыми язвами на фоне ПОН и лекарственной этиологии из 619 пациентов умерло 59 (9,5%). Ана­лиз летальности в группе послеоперационных язв не рассматривался, поскольку основными причинами смерти были операции или их осложнения. Из числа умерших пациентов у 48 причиной смерти было прогрессирование органной недостаточности, у 11 – рецидивы ЖКК. Из 6 оперированных с острыми язвами желудка пациентов в послеоперационном периоде умерли 4 пациента.
Таким образом, проблема диагностики и лечения осложнений острых язв ЖКТ сохраняет свою актуальность до настоящего времени, учитывая, что они являются осложнением различной патологии, проявлением синдрома энтеральной недостаточности как компонента ПОН. Поэтому для них наиболее справедливо положение о том, что проще эту патологию предупредить, чем лечить ее проявления. Профилактика рецидивов кровотечения из острых язв состоит не только в проведении адекватной антисекреторной терапии, необходимой большинству получающих ульцерогенные препараты, но и в лечении органной недостаточности и стабилизации состояния больного.

















Литература
1. Бокерия Л.А., Ярустовский М.Б., Шипова Е.А. Острые гастро–дуоденальные кровотечения в сердечно–сосудистой хирургии // М., 2004. 185 с.
2. Гельфанд Б.Р., Мартынов А.Н., Гурьянов В.А., Оганесян Е.А., Базаров А.С., Черниенко Л.Ю. Профилактика стресс–повреждений верхнего отдела желудочно–кишечного тракта у больных в критических состояниях // РАСХИ, Методические рекомендации. М., 2004, 18 с.
3. Исаков В.А. Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах//Consilium medicum №7, 2006, с. 2–5.
4. Кубышкин В.А., Шишин К.В. Эрозивно–язвенное поражение верхних отделов желудочно–кишечного тракта в раннем послеоперационном периоде // J.Cons. med /Vol.2, – 2002, p. 33–39.
5. Михайлов А.П., Данилов А.М., Напалков А.Н., Шульгин В.Л. Острые язвы и эрозии пищеварительного тракта: Учебное пособие // СПб.: изд.–во С.–Петерб. ун–та, 2004. – 96 с.
6. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. Руководство для врачей. М.: Медицинская книга, 2000. 378 с.
7. Bardhan K.D. Pantoprazole: a new proton pump inhibitor in the management of upper gastrointestinal disease.// Drugs of Today 1999, 35: 773–808.
8. Cook D.J., Fuller H.D., Guyatt G.H., et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients: Canadian Crit. Care Trials Groups. // N. Engl. J. Med. – 1994. – Vol. 330. – p. 397–381.
9. Dincer D, Duman A, Dikici H, et al. NSAID–related upper gastrointestinal bleeding: are risk factors considered during prophylaxis? // Division of Gastroenterology, Medical Faculty, Akdeniz University, Antalya, Turkey.
10. Kantorova I., Svoboda P., Scheer P., et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a randomized controlled trial // Hepatogastroenterology. – 2004. – V. 51, №57. – P. 757–761.
11. Lasky M.R., Metzler M.H., Phillips J.O. A prospective study of omeprazole suspension to prevent clinically significant gastrointestinal bleeding from stress ulcers in mechanically ventilated trauma patients. // J. Trauma. – 1998. – Vol. 44(3). – p. 527–533.
12. Levy M.J., Seelig C.B., Robinson N.J., Ranney J.E. Comparison of omeprazole and ranitidine for stress ulcer prophylaxis. // Dig. Dis. Sci. – 1997. – Vol. 42(6). – p. 1255–1259.
13. H. Wurzer, R. Hofbauer, H. Worm, M. Frass, et al. Внутривенное введение пантопразола (Австрийское многоцентровое исследование). Consilium Medicum. Хирургия №2. 2008. С. 60–63.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak