Место Трентала (пентоксифиллина) в программе лечения хронических облитерирующих заболеваний артерий конечностей и различных сосудистых осложнений

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 04.03.2009 стр. 354
Рубрика: Хирургия

Для цитирования: Кошкин В.М., Богданец Л.И., Наставшева О.Д., Алексеева Е.А. Место Трентала (пентоксифиллина) в программе лечения хронических облитерирующих заболеваний артерий конечностей и различных сосудистых осложнений // РМЖ. 2009. №5. С. 354

Пентоксифиллин в настоящее время является наиболее популярным препаратом при лечении больных с различными сосудистыми заболеваниями и вторичными сосудистыми синдромами, развивающимися при многих других, несосудистых болезнях. Именно этим обстоятельством можно объяснить тот факт, что он столь долго используется в клинической практике и рамки его применения продолжают расширяться.

Оригинальный пентоксифиллин (Трентал) был синтезирован в Германии компанией Hoechst и с 1972 г. по настоящее время используется в клинической практике (в США – с 1984 года, в России – с 1977 года). Пенто­кси­фил­лин – производное метилксантина, которое улучшает реологические свойства крови, вызывая различные изменения в клетках крови и в эндотелии. Было показано, что он улучшает пластические свойства эритроцитов за счет повышения в них АТФ. Позднее также были получены данные, указывающие на то, что наряду с повышением эластичности эритроцитов важную роль для снижения вязкости крови и повышения ее текучих свойств имеют лейкоциты. Их активация приводит к снижению деформируемости, хемотаксису, снижаю адгезии, дегрануляции и выделению эндоперекисей, снижению продукции фактора некроза опухоли (ФНО–a), чувствительности лейкоцитов к интерлейкину, подавлению активности Т– и В–лимфоцитов, снижению активности естественных киллеров. В результате повреждения клеток эндотелия происходит стимуляция адгезивных свойств лейкоцитов и возрастает продукция медиаторов воспалительной реакции (цитокинов) [1,2].

Пентоксифиллин вызывает дозозависимое повышение концентрации цАМФ в мононуклеарах и полиморфонуклеарах. Считается, что этот эффект обусловлен подавлением активности фосфодиэстеразы.

Усиление адгезии полиморфоядерных клеток происходит благодаря стимулирующему действию ФНО–α. Есть данные, что он оказывает прямое токсическое влияние на клетки эндотелия, которое блокируется пентоксифиллином. ФНО–α участвует также в процессах развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови путем стимуляции эндотелиальной продукции прокоагуляционного тканевого фактора и снижения уровня эндотелиального тромбомодулина, что приводит к снижению активации протеина С.

Образование и разрушение сгустков крови представляет собой динамический процесс, включающий взаимодействие стенки поврежденного сосуда, тромбоцитов, системы свертывания крови, фибринолиза, кининовой системы, напряжение сдвига, возникающее в кровотоке, и развитие воспалительной реакции, которая осуществляется при участии большого числа медиаторов. Улучшение состояний, связанных с повышенной свертываемостью крови, предполагает также снижение агрегации и адгезии тромбоцитов, повышение уровня активатора плазминогена и плазмина, повышение уровня антитромбина III, снижение фибриногена, уровня α2–антиплазмина, снижение уровня α1–анти­трип­сина и снижение α2–макроглобулина. В эти процессы активно вмешивается пентоксифиллин [1,2].

Комплексные фармакологические эффекты пенто­ксифиллина способствуют также заживлению ран. На этот процесс влияют изменения в соединительной ткани, сопровождающиеся повышением активности коллагеназ, фибробластов, снижение продукции коллагена, фибронектина и гликозаминогликанов. На эффективность лечения пентоксифиллином негативно влияет курение, что связано с угнетением его метаболизма, проявляющееся снижением плазменной концентрации препарата на 20%.

При проведении клинических испытаний пентоксифиллина его эффективность оценивали главным образом по динамике безболевой ходьбы или максимально переносимой ходьбы, а также по данным исследования микроциркуляции и по разным показателям, отражающим функциональное состояние клеток крови.

Внедрение пентоксифиллина в клиническую практику привело к качественному изменению приоритетов в консервативной терапии заболеваний периферических сосудов, в частности, к отказу от использования миотропных спазмолитиков (папаверин, дротаверин) и переходу на реологически активные препараты, основной задачей которых является улучшение микроциркуляции [3–5]. Иначе говоря, по своему вкладу в повышение эффективности лечения больных, страдающих периферическими ангиопатиями, пентоксифиллин оказал огромное влияние и его широкое применение в клинической практике более чем оправдано даже в настоящее время, а клинический опыт позволил выбрать оптимальную дозировку данного препарата – 800–1200 мг в сутки.

В таблице 1 представлены результаты лечения боль­ных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК) в нескольких клинических исследованиях с оценкой полученного эффекта по динамике дистанции безболевой ходьбы, в основном с помощью тредмил–теста. Боль­шин­ство боль­ных имели стадию артериальной недостаточности 2б.

При анализе представленных в таблице 1 данных прежде всего обращает на себя внимание достаточно четкая зависимость между наблюдаемым эффектом и продолжительностью лечения. Особенно это заметно при длительности лечения 12 и более недель (24 – 40 – 48 – 52 недели).

Используя пентоксифиллин у 40 больных в стадии перемежающейся хромоты в течение 3 месяцев в дозе 1200 мг в сутки мы получили, положительный эффект, проявившийся уже через несколько дней, у 67,5% больных [3,4]. Прежде всего это проявлялось увеличением дистанции безболевой ходьбы, причем через 1 месяц она возросла в среднем в 1,7 раза (по сравнению с исходом), через 2 месяца – в 2,5 раза и через 3 месяца – в 2,9 раза. Иначе говоря, имела место постоянная положительная динамика, нарастающая на протяжении всего курса лечения.

Эффективность пентоксифиллина у больных с нарушениями периферического кровообращения различного генеза была показана в большом количестве клинических испытаний [3,10,13–16]. Пенто­кси­филлин является наиболее хорошо изученным лекарственным средством при перемежающейся хромоте. До недавнего времени это был единственный препарат, одобренный FDA для лечения этого заболевания.

Практическим выводом, следующим из приведенных данных, является рекомендация проведения лечения пентоксифиллином длительными курсами – не меньше 3 месяцев. Благодаря хорошей переносимости препарата и отсутствию «синдрома отмены» (характерного для спазмолитиков) продолжительность его при­менения может достигать года и больше. Медлен­ное развитие терапевтического эффекта пентоксифилли­на связывают с высвобождением серотонина, который постоянно разрушается из тромбоцитов.

В таблице 1 приведены данные, демонстрирующие высокую эффективность применения пентоксифиллина в высоких дозах (2400 мг)* в течение короткого времени (10 дней) при 3 стадии хронической артериальной недостаточности.

В современных рекомендациях (TASC II) наряду с препаратами для симптоматического лечения включены также препараты для вторичной профилактики сердечно–сосудистых событий. По данным многочисленных исследований, у пациентов с ОААНК применение антиагрегантов (АСК, тиклопидин, клопидогрел) позволяет достоверно снизить относительный риск развития ишемических событий на 23%. Согласно данным исследования CAPRIE, клопидогрел на 24% эффективней АСК снижал относительный риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно–сосу­ди­стой смерти у пациентов с симптомами ОААНК [6].

Клинически оправдано сочетать пентоксифиллин с клопидогрелем (Плавикс) у пациентов с ОААНК, т.к с одной стороны пентоксифиллин увеличивает дистанцию безболевой ходьбы, с другой стороны клопидогрел снижает риск развития сердечно–сосудистых событий.  Также оправдано и сочетание пентоксифиллина с дозированными физическими на­грузками, при которых может повреждаться эндотелий. Повторяющееся сис­темное повреждение сосудистого эндотелия усиливает атерогенез и может объяснить высокую смертность от сердечно–сосудистых заболеваний у больных с перемежающейся хромотой. Влияние этих повреждающих эффектов можно уменьшить с помощью фармпрепаратов, в частности того же пентоксифиллина. Что касается его постепенной отмены по завершении курса лечения, то проведенные исследования показали, что более чем у половины больных при этом не отмечено какого–либо существенного ухудшения их состояния.

В настоящее время наряду с пентоксифиллином для лечения больных ОААНК FDA рекомендован цилостазол  (в РФ не зарегистрирован) [7,8]. Его сравнение с пентоксифиллином показало, что последний в большей степени увеличивает дистанцию безболевой ходьбы. При этом качество жизни больных практическим не из­ме­нялось. Цилостазол чаще вызывал побочные эффекты (головная боль, сердцебиения, желудочно–ки­шеч­ные расстройства). С учетом накопленного опыта больным рекомендовано сначала принимать пентоксифиллин, а затем при его хорошей переносимости – цилостазол.

Применение пентоксифиллина
при лечении трофических язв

По данным De Sanctis [9], при лечении 85 пациентов пентоксифиллином в дозе 400 мг 3 раза в сутки заживление язв удалось получить в 88% случаев при использовании пентоксифиллина и в 44% в группе плацебо. Среднее сокращение площади было 93% в группе пентоксифиллина и 56% в группе плацебо. В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 80 больных с венозными язвами, проведенном Colgan и соавт. [10], заживление (через 6 месяцев лечения) зарегистрировано у 64% больных, тогда как в группе плацебо доля излеченных язв составила 34%.

Механизмы действия пентоксифиллина хорошо со­гласуются с патофизиологическими процессами, раз­вивающимися у больных с трофическими язвами нижних конечностей. Лечение этих больных малоэффективно и требует длительного времени. Мы провели 6–месячный курс лечения Тренталом 400 мг (вместе с местной обработкой язв) 109 больных с трофическими язвами различного генеза [11]. Положительный результат был получен у 84,2% больных, из них полное заживление у 74,3%. Среднее время заживления язв – около 3 месяцев (88,3±7,8 дня), примерно одинаковое при артериальном и венозном их генезе. Несмотря на длительное применение, препарат хорошо переносился больными и сохранял свое лечебное действие на протяжении всего курса лечения.

Скорость заживления язв возрастает при одновременной эластической компрессии.

Пентоксифиллин и сахарный диабет

Пентоксифиллин официально рекомендован для лечения диабетической ангиопатии, нефропатии, трофи­ческих нарушений, ретинопатии, однако изучение пре­парата у больных СД продолжается. Клинические ис­следования показали способность пентоксифиллина снижать гипергликемию. Обна­ру­жена также способность пентоксифиллина угнетать обра­зование конечных продуктов гликирования, кумуляция которых в организме способствует развитию хронических осложнений СД, в частности, атеросклероза, нефропатии, ретинопатии и нейропатии [12].

Заключение

Пентоксифиллин (в России наиболее часто применяется под торговым названием Трентал, компании Санофи–Авентис), широко назначаемый в хирургической практике, давно утвердил себя в качестве наи­более распространенного «сосудистого» препарата (по данным исследования КОМКОН Фарма, PR–index, ноябрь 2008). Именно он способствовал радикальной перестройке наших взглядов на суть консервативной терапии, в частности, проводимой в условиях амбулаторной практики. Несмотря на то, что пентоксифиллин первоначально был предложен для лечения периферических ангиопатий, расширение показаний к его применению в других областях медицины продолжается и в настоящее время.

При назначении пентоксифиллина необходимо соблюдать следующие рекомендации: для достижения максимальной эффективности и учитывая хорошую переносимость, препарат применяется в течение 6 месяцев и более как в станционаре, так и в амбулаторных условиях.

Таким образом, пентоксифиллин должен входить в состав комплексной терапии больных, страдающих различными нарушениями кровообращения.

* Согласно инструкции по применению препарата Трентал в
РФ максимальная суточная доза составляет 1200 мг.



Литература
1. Ehrly A.M. Improvements in the flow properties of new therapeutical approach in occlusive arterial disease. Angiology, 1976, 227, 188–192.
2. Muller R., Lehrach F., Haemorheological role of platelet aggregation and hypercoagulability in microcirculation theoretical approach with pentoxifylline. Pharmatherapeutica, 1980, 2, 372–9.
3. Кошкин В.М., Петухов В.А. и соавт., Трентал–400 в ангиологической практике. Материалы международной конференции «Реабилитация и принципы консервативной терапии больных с заболеваниями сосудов нижних конечностей», М.–Кисловодск, 1997, 02 (приложение) с. 57–58.
4. Кошкин В.М. Ангиоспазм и спазмолитическая терапия при заболеваниях артерий конечностей. Хирургия,1979, 9, с. 71–75.
5. Hood S.C., Vocher D.,Barber G.G. Management of intermittent claudication with pentoxifylline meta–analysis of randomized controlled trials. Can. Med. Assoc. J. 1996, 155, 1053–9.
6. TASC II, Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg., 2007, Suppl.1; Vol 33.
7. Tjon J.А, Riemann L.E. Treatment of Intermittent Claudication with Pentoxifylline and Cilostazol. Am. J. Health– Syst Pharm, 58(6), 485–496, 2001.
8. Dawson D.L., Cutler B.S. et al. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am. J. Med., 109;523–530, 2000.
9. De Sanctis M.T. Treatment 0f long–distance intermittent claudication with pentoxifyline a 12–month randomized trial. Angiology, 2002 Jan–Feb 53, Suppl. 1 5 13–7.
10. Colgan M.P., Dormandy J.A., Jones P.W. et al. Oxpentifilline treatment of venous ulcers of the leg. BMJ, 1990 300, 972–975.
11. Кошкин В.М., Кириченко А.А., Белоусов Ю.Б. Лечение трофических язв нижних конечностей тренталом – 400. Пособие для врачей, М., 1997, 8 с.
12. Ушакова Е.А. Пентоксифиллин и сахарный диабет: настоящее и перспективы. Трудный пациент, 2005, том 3, № 7–8, с. 3–11.
13. Incandela et al. Short-range intermittent claudication and rest pain: microcirculatory effects of pentoxifylline in a randomized, controlled trial, Angiology, 2002a, 53 (supl 1), pp. S27-30.
14. Cesarone MR et al Treatment of severe intermittent claudication with pentoxifylline : a 40-weeks, controlled, randomised trial. Angiology, 2002, 53 (Supl 1), pp. S7–12.
15. Porter J.M. et al. Pentoxifylline efficacy in the treatment of intermittent claudication: multicenter controlled double-blind trial with objective assessment of chronic occlusive arterial disease patients. Am. Heart. J. 1982; 104: pp. 66–72.
16. Dettori A.G. et al. Acenocoumarol and pentoxifylline in intermittent claudication: a controlled clinical study; the APIC study group. Angiology 1989; 40: pp. 237–248.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak