string(5) "22930"

По определению Европейского медицинского агентства (EMEA), к биологическим лекарственным средствам относят лекарственные средства, активной субстанцией которых является биологическое вещество, полученное или выделенное из биологического источника, в т.ч. при помощи одного или нескольких перечисленных биотехнологических методов, таких как технология рекомбинантной ДНК, контролируемая экспрессия генов, кодирующих выработку биологически активных белков, методы получения гибридов и моноклональных антител [1].
В современной фармацевтической промышленности гепарин получают из различных тканей домашних животных, в основном из слизистой оболочки кишечника свиньи. Известны 2 принципиально отличные группы гепаринов: нефракционированный (НФГ) и низкомолекулярный (НМГ) гепарины.
Гепарин является катализатором связывания антитромбином нескольких ферментов, участвующих в процессах свертывания крови. Соединяясь с молекулой антитромбина, молекула гепарина вызывает изменения последней, в результате чего как минимум в 1000 раз увеличивается способность активного центра антитромбина взаимодействовать с рядом активированных факторов свертывания крови. Образуя комплекс с антитромбином, эти ферменты перестают участвовать в процессе свертывания крови, что в конечном итоге приводит к уменьшению числа молекул тромбина.
НФГ – гетерогенная смесь полисахаридов со средней молекулярной массой 15 000 Да. В отличие от НФГ НМГ имеет короткие полисахаридные цепи (менее 18 моносахаридов), что значительно увеличивает биодоступность препарата при подкожном введении и обеспечивает более медленный клиренс, который осуществляется преимущественно почками. Кроме этого, НМГ, по сравнению с НФГ, теряет часть антитромбиновой активности, взамен приобретая способность селективно подавлять Ха-фактор, благодаря чему риск геморрагических осложнений значительно снижается.
Применение гепаринов (как НФГ, так и НМГ) включено в отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) при хирургических и иных инвазивных вмешательствах», а также в регулярно обновляемые рекомендации по диагностике и лечению тромбоэмболических осложнений, публикуемые отечественными и зарубежными медицинскими обществами [2–5].
Фракционирование НФГ посредством химической или ферментативной деполимеризации позволяет получать фракции с более короткой длиной полисахаридных цепей и, соответственно, с более низкой молекулярной массой. Таким путем был создан новый класс антикоагулянтов – НМГ. История их клинического применения насчитывает почти 20 лет. Различные НМГ имеют среднюю молекулярную массу 4000–7000 Да и различаются диапазоном распределения полисахаридных цепочек вокруг средней величины. Фракции ниже критической длины (молекулярная масса <5400 Да) проявляют антагонизм по отношению к активированному фактору свертывания крови Xа (анти-Xa активность). Фракции выше критической длины проявляют антагонизм как в отношении Ха (анти-Xa), так и в отношении IIа (анти-IIа) активированных факторов, как это имеет место у НФГ. Фракции с молекулярной массой ниже критической имеют значительно более продолжительный период полувыведения и большую биодоступность после подкожного введения, чем фракции с молекулярной массой выше критической. НМГ сохраняют анти-Ха активность, но имеют менее выраженную способность инактивировать фактор IIа, чем НФГ, из-за низкого содержания фракций, превышающих критическую молекулярную массу. Соотношение анти-Ха – анти-IIа активности для НФГ – около 1:1, а для стандартных НМГ оно обычно в интервале между 2:1–5:1. Еще более высокое соотношение может сопровождаться более выраженной антитромботической эффективностью и, следовательно, потенциальным клиническим преимуществом.
В сравнении с НФГ НМГ имеют ряд доказанных преимуществ:
• более высокую биодоступность;
• более продолжительный период полувыведения после подкожной инъекции;
• удобство дозирования из-за более широкого терапевтического диапазона и прогнозируемого ответа;
• отсутствие необходимости рутинного лабораторного контроля действия антикоагулянта;
• однократное ежедневное подкожное введение;
• возможность амбулаторного применения.
Дальнейшее повышение безопасности и эффективности НМГ связано с уменьшением их молекулярной массы и обеспечением однородности полисахаридных цепей. Работы в этом направлении привели к созданию второй генерации НМГ, представителем которой является бемипарин.
Бемипарин натрий (бемипарин) представляет собой НМГ, получаемый путем щелочной деполимеризации (р-элиминация) НФГ, экстрагируемого из слизистой оболочки кишечника свиней. Бемипарин обладает самой низкой среди НМГ средней молекулярной массой 3600 Да и однородностью молекулярных цепей, 85% которых весят менее 6000 Да.
В Российской Федерации бемипарин (Цибор®, фармацевтическая компания «Берлин-Хеми») зарегистрирован для использования в целях профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и предупреждения свертывания крови в системах экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа. Цибор® доступен в двух дозировках: 2500 МЕ (12 500 МЕ/мл шприц 0,2 мл) и 3500 МЕ (17 500 МЕ/мл шприц 0,2 мл). Максимальный плазменный анти-Ха эффект доз 2500 и 3500 МЕ наступает через 2–3 ч после подкожного введения [6, 7]. Цибор® 2500 МЕ предназначен для профилактики ВТЭО у пациентов с умеренным и средним риском, а Цибор® 3500 – для профилактики ВТЭО у больных высокого риска. У хирургических пациентов 0,2 мл препарата Цибор® вводят подкожно за 2 ч до или через 6 ч после окончания операции. В послеоперационном периоде инъекции препарата продолжают в эквивалентных дозах каждые 24 ч, обычно не менее 7–10 сут. При сохранении риска ВТЭО (послеоперационные осложнения, неподвижность пациента и др.) длительность профилактических инъекций пролонгируют на необходимый срок.
Бемипарин быстро всасывается после подкожной инъекции. Биодоступность приближается к 96% [6]. Максимальная плазменная концентрация, оцениваемая по анти-Ха активности, достигается через 2–4 ч после подкожной инъекции. Низкий объем распределения – 5,1 л после внутривенного введения свидетельствует о том, что бемипарин распределяется только в пределах сосудистого русла [6]. При этом период полувыведения бемипарина составляет 5,2–5,4 ч [6, 8]. По этому показателю бемипарин намного превышает соответствующие данные, полученные для дальтепарина, эноксапарина и надропарина [9, 10]. Анти-Ха активность определяется в течение 12 ч после профилактических доз [6, 7] и более чем 18 ч – после лечебных доз [8] бемипарина, введенного подкожно. Длительность периода полувыведения и анти-Ха активности обеспечивает использование бемипарина в виде однократной ежедневной подкожной инъекции.
Клиническая эффективность препарата Цибор® изучена в целом ряде исследований. Применение бемипарина для профилактики ВТЭО в абдоминальной хирургии исследовалось в двойном слепом рандомизированном испытании у 166 больных в сравнении с НФГ [11]. Однократное подкожное введение через 2 ч после окончания операции бемипарина в дозе 2500 МЕ на протяжении 7 дней привело к тому, что случаев тромбоза глубоких вен (ТГВ) (при ультразвуковом сканировании) и ТЭЛА не было. При этом частота геморрагических осложнений в группе, где использовался Цибор®, была значительно ниже, чем в группе НФГ: гематома в зоне операции – у 5 и 15% больных соответственно; тяжелые кровотечения отмечались у 6,1% больных в группе принимавших НФГ и их отсутствие в группе принимавших бемипарин.
Рандомизированное проспективное двойное слепое клиническое исследование проведено для сравнения эффективности и профиля безопасности препарата Цибор® и НФГ у больных при операциях тотального эндопротезирования тазобедренного сустава [12]. В исследование были включены 289 больных, получавших бемипарин в дозе 3500 МЕ 1 р./сут. и инъекцию плацебо (группа бемипарина) или НФГ 5000 МЕ 2 р./сут. (группа НФГ) с началом введения за 2 ч до операции. Исследуемые группы были репрезентативны по величине риска ВТЭО и риску кровотечений. Конечной точкой исследования считалась частота ТГВ, определяемая по данным ультразвукового сканирования на 12-й день, или частота симптомной ТЭЛА, подтвержденной вентиляционно-перфузионным сканированием легких. Послеоперационный период осложнился ВТЭО у 34 больных: 9 (7,2%) в группе бемипарина и 25 (18,7%) в группе гепарина. Авторы не отметили статистически значимой разницы в частоте кровотечений и гематом в ране. Сравнение коагуляционных параметров между группами показало значительно более высокую анти-Ха активность (0,3 против 0,1 МЕ/мл) в группе, где использовался бемипарин.
Проспективное открытое многоцентровое исследование с участием 1009 больных с тотальным эндопротезированием тазобедренного или коленного сустава показало, что профилактическое введение бемипарина продолжительностью 5–6 нед. в дозе 3500 МЕ/сут. подкожно можно начинать через 6 ч после операции с хорошим уровнем безопасности и эффективности [13]. Проведение флебографического исследования венозной системы нижних конечностей позволило выявить ТГВ у 0,3% больных, случаев смертельной ТЭЛА не было. Серьезные кровотечения возникли в 1,4% случаев, умеренная тромбоцитопения – в 0,6% случаев, тромбоцитопения II типа не отмечена.
Для оценки эффективности и профиля бемипарина и эноксапарина для профилактики ВТЭО при эндопротезировании коленного сустава было проведено многоцентровое сравнительное рандомизированное двойное слепое исследование с участием 381 пациента [14]. Оба препарата вводили подкожно 1 р./сут.: бемипарин в дозе 3500 МЕ с началом введения через 6 ч после операции; эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) с началом введения за 12 ч до операции. Частота ВТЭО была 32,1 и 36,9% соответственно. Частота проксимального глубокого венозного тромбоза составляла 1,8 против 4,2% у бемипарина и эноксипарина соответственно. Частота ТЭЛА также была ниже в группе бемипарина (0 против 1,2%). Интересно, что отмечались преимущества бемипарина над эноксипарином в частоте развития симптомного тромботического поражения глубоких вен нижних конечностей (1,2 против 4,2%). Тяжелые геморрагические осложнения статистически значимо не отличались (1,6%) в обеих группах; была выявлена тенденция к меньшему числу гематом в области операции и осложнений в местах инъекций в группе бемипарина.
На основании проведенного исследования авторы утверждают, что бемипарин при первом введении через 6 ч после операции также эффективен и безопасен для профилактики ВТЭО, как эноксапарин при первоначальном введении за 12 ч до операции. Таким образом, начало профилактики после операции позволяет госпитализировать больного в день операции, а не накануне, что лучше для пациента и снижает стоимость его пребывания в стационаре.
Сравнительное проспективное исследование эффективности различных доз бемипарина (3500 МЕ и 5000 МЕ/сут.), проведенное при ортопедических операциях у 750 пациентов, страдающих ожирением, не выявило различий в частоте ВТЭО и осложнений при использовании обеих доз [15]. При изучении в многоцентровом исследовании эффективности и безопасности бемипарина в дозах 3500 МЕ (63%) и 2500 МЕ (37%) для профилактики ВТЭО у 507 пациентов старше 65 лет с терапевтическими и неврологическими заболеваниями, требующими постельного режима не менее 4 сут., выявлено 2 случая (0,4%) тяжелых кровотечений, 8 (1,6%) незначительных кровотечений, 7 (1,4%) эпизодов умеренной тромбоцитопении. Частота ВТЭО – 0,6% (3 случая дистального ТГВ, выявленного при проведении дуплексного сканирования), случаев ТЭЛА не отмечено. При этом средняя продолжительность профилактического введения бемипарина составила 33 дня.
Таким образом, авторы установили, что бемипарин эффективен и обладает хорошим профилем безопасности при 4–5-недельной профилактике ВТЭО у пожилых больных [16]. У онкологических больных при выполнении им хирургического вмешательства профилактика ВТЭО бемипарином в дозе 3500 МЕ оказалась более эффективной и обладала сходным профилем безопасности, как и при использовании дозы 2500 МЕ [17]. Увеличение продолжительности введения бемипарина до 28 дней по сравнению со стандартной 8-дневной профилактикой значительно снижало число тяжелых ВТЭО (относительное снижение риска 82,4%) у больных, перенесших абдоминальные операции по поводу онкологического заболевания [18].
Результаты лечения и вторичной профилактики ВТЭО с использованием препарата Цибор® изучались в нескольких крупных исследованиях. В многоцентровом клиническом исследовании проводилось сравнение 2-х режимов использования препарата Цибор®: со стандартными режимами гепарина и антагонистов витамина К (АВК) в остром периоде и при длительном лечении ТГВ [19]. Пациенты с острым симптомным ТГВ были распределены на 3 группы по 126 пациентов в каждой. Начальный этап лечения проводился следующим образом: НФГ в дозе 5000 МЕ внутривенно болюсно с последующей инфузией 30 000–40 000/сут. при ежедневном определении АЧТВ (1,5–2,5 значения нормы) в течение 1 нед. (группа А); бемипарином 115 МЕ/кг/сут. подкожно в течение 1 нед. (группа В); и бемипарином 115 МЕ/кг/сут подкожно в течение 10 дней (группа С). Пациенты групп А и В получали варфарин внутрь с 3-го дня в дозе 10 мг/сут. в течение первых 3-х дней с последующей коррекцией дозы до стабилизации показателя международного нормализованного отношения (МНО) в интервале от 2,0 до 3,0 в течение 12 нед. Больные группы С продолжали лечение бемипарином с 11-го дня до 12 нед. в дозе 3500 МЕ/сут. В группах А, В и С соответственно у 52, 72 и 72% больных при флебографии выявлено уменьшение размеров тромботических масс к 14-му дню, что свидетельствует о преимуществе бемипарина перед НФГ. Флебография или ультразвуковое исследование показало реканализацию тромботических масс на 84-й день в 75,3; 79,8 и 81,5% в группах А, В и С соответственно. При этом не было выявлено статистически значимой разницы в частоте рецидивов ВТЭО в период изучения (3,6; 0,9 и 2,9% соответственно). Частота геморрагических осложнений и летальных исходов во всех 3-х группах была одинаковой.
Современное лечение ВТЭО в остром периоде должно проводиться с использованием инфузии НФГ или подкожных инъекций НМГ. Последние предпочтительнее благодаря простоте дозирования и отсутствию необходимости лабораторного контроля у большинства больных, что позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях.
Оценка клинических и экономических результатов применения бемипарина для лечения ВТЭО в амбулаторных условиях была проведена в проспективном открытом нерандомизированном исследовании у 583 больных, 149 из которых по медицинским показаниям проходили лечение в стационаре, а 434 были отобраны для амбулаторного лечения [20]. У 19 (3,3%) из 583 пациентов ТГВ различной локализации был осложнен ТЭЛА. Бемипарин назначался в дозе 115 МЕ/кг/сут. подкожно в течение 7–10 дней. В дальнейшем часть больных продолжала лечение бемипарином в средней дозе 5000 МЕ/сут. в течение 3 мес. В другой группе пациенты на 2-й день лечения начинали прием АВК под контролем МНО (с достижением целевого значения в интервале 2,0–3,0). Рецидивы ВТЭО отмечены только в 3-х случаях за весь период наблюдения (2 – в амбулаторной группе и 1 – в стационарной группе), при этом статистически значимого отличия в частоте развития осложнений не выявлено в разных группах.
Авторы отмечают, что число и тяжесть осложнений при длительном лечении бемипарином были значительно меньше, чем при лечении АВК: тяжелые кровотечения – 0,4 и 1,7% (p=0,047), общее число кровотечений – 1,4 и 5,2% (p=0,041), всего осложнений – 2,2 и 6,0% (p=0,043) соответственно. Амбулаторное лечение ВТЭО бемипарином в отобранной группе больных привело к существенному снижению затрат в сравнении с затратами на стационарное лечение, будучи при этом эффективным и безопасным.
Эффективность бемипарина для длительной вторичной профилактики ТГВ изучена в проспективном исследовании у 352 больных [21]. После лечения острого тромбоза с использованием бемипарина или другого НМГ в течение 8 сут. профилактика рецидива тромбоза проводилась бемипарином в дозе 3500 МЕ/сут. в течение 3 мес. Рецидив проксимального ТГВ выявлен только у 1 больного (0,3%) в период лечения бемипарином и у 3 больных (0,9%) в течение 3 мес. после окончания профилактики. Осложнения наблюдались в 2,1% случаев: тяжелое кровотечение – в 0,3%, незначительное кровотечение – в 0,9%, тромбоцитопения I типа – в 0,9%. Смертельных исходов авторы не зафиксировали.
С развитием медицины появляется все большее число больных, которым требуется длительный прием непрямых антикоагулянтов, при этом в клинической практике нередко необходимо выполнение этим пациентам инвазивных лечебных и диагностических процедур. Для минимизации риска тромботических и геморрагических осложнений прием непрямых антикоагулянтов прекращается за 3–5 дней до процедуры и возобновляется на следующие сутки после ее проведения. На период снижения эффекта АВК назначаются профилактические дозы НФГ или НМГ, проводится так называемая «терапия моста». В качестве такого средства изучена эффективность препарата Цибор® у 98 пациентов при проведении колоноскопии или/и гастроскопии (всего 103 процедуры) [22]. Авторами не отмечено ни одного случая тромбоэмболических или геморрагических осложнений, связанных с бемипарином.
Заключение
НМГ снискали заслуженно высокую репутацию благодаря отличной клинической эффективности и хорошему профилю безопасности. Именно поэтому они являются основой профилактики ВТЭО у больных, получающих лечение в стационаре, а также в амбулаторных условиях. Дальнейшее совершенствование НМГ направлено на уменьшение молекулярной массы и обеспечение однородности полисахаридных цепей. Увеличение продолжительности действия привело к созданию II поколения НМГ – бемипарина (Цибор®). Уникальными свойствами препарата Цибор® являются наименьшая молекулярная масса (3600 Да), увеличенный до 5,3 ч период полувыведения и самая высокая активность в отношении Xa-фактора (8:1). Богатое научное досье, обобщающее опыт клинического применения препарата Цибор®, показало его высокую эффективность и хороший профиль безопасности, по многим показателям превосходящий известные НМГ I поколения.
Указанные отличия и представленные преимущества позволяют рассчитывать на то, что НМГ нового поколения – бемипарин (Цибор®) займет достойное место в современной практической медицине.

Литература
1. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low molecular weight heparins. London, 19 March 2009. EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007.
2. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Ассоциация флебологов России, Всероссийское общество хирургов. М.: Медиа Сфера, 2010.
3. Geerts W.H., Bergqvist D., Pineo G.F. et al. Prevention of Venous Thromboembolism. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) // Chest. 2008. Vol. 133. Р. 381–453.
4. Kearon C., Akl E.A., Comerota A.J. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (9th Edition) // Chest. 2012. Vol. 141. Р. 419–494.
5. Guidelines o the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. 2008. Vol. 29. Р. 2276–2315.
6. Falkon L., Saenz-Campos D., Antonijoan R., Martin S., Barbanoj M., Fontcuberta J. Bioavailability and pharmacokinetics of a new low molecular weight heparin (RO-11). A three way cross-over study in healthy volunteers // Thromb. Res. 1995. Vol. 78. Р. 77–86.
7. Borrell M., Antonijoan R.M., Ortin R. et al. Pharmacokinetic profiles of two LMWH: Bemiparin 3,500 IU and Enoxaparin 4,000 IU after subcutaneous administration in healthy volunteers // Thromb. Haemost. 2001. Vol. 86. Suppl. CD3578.
8. Falkon L., Bayes M., Frontera G., Gari M., Barbanoj M., Fontcuberta J. Pharmacokinetics and tolerability of a new low molecular mass heparin (RO-11) in healthy volunteers - a dose-finding study within the therapeutical range // Thromb. Haemost. 1997. Vol. 77. Р. 133–136.
9. Collignon F., Frydman A., Caplain H. et al. Comparison of the pharmacokinetic profiles of three low molecular mass heparins - dalte- parin, enoxaparin, nadroparin - administered subcutaneously in heathy volunteers (doses for prevention of thromboembolism) // Thromb. Haemost. 1995. Vol. 73. Р. 630–640.
10. Eriksson B.I., Soderberg K., Widlund L., Wandeli B., Tengborn L. A comparative study of three low-molecular weight heparins (LMWH) and unfractionated heparin (UH) in healthy volunteers // Thromb. Haemost. 1995. Vol. 73. Р. 398–401.
11. Moreno Gonzalez E., Fontcuberta J., De La Llama F. Prophylaxis of thromboembolic disease with RO-11 (ROVI), during abdominal sur¬gery // Hepatogastroenterology. 1996. Vol. 43. Р. 744–747.
12. Kakkar W., Howes J., Sharma V., Kadziola Z. A comparative, do¬uble-blind, randomized trial of a new-second generation LMWH (Bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboem¬bolism in patients undergoing hip arthroplasty // Thromb. Haemost. 2000. Vol. 83. Р. 523–529.
13. Abad J.I., Gomez-Outes A., Martinez-Gonzalez J., Rocha E. A prospective observational study on the effectiveness and safety of be- miparin, first dose administered 6 h after knee or hip replacement sur¬gery // Arch Orthop Trauma Surg. 2007 Oct. Vol. 127 (8). Р. 665–670.
14. Navarro-Quilis A., Castellet E., Rocha E., Paz-Jimenez J., Planes A. Efficacy and safety of bemiparin compared with Enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized double-blind clinical trial // J. Thromb. Haemost. 2003. Vol. 1. Р. 425–432.
15. Vavken P, Lunzer A., Grohs J.G. A prospective cohort study on the effectiveness of 3500 IU versus 5000 IU bemiparin in the prophylaxis of postoperative thrombotic events in obese patients undergoing ortho¬pedic surgery // Wien Klin Wochenschr. 2009. Vol. 121 (13-14). Р. 454–458.
16. Rodriguez-Manas L., Gomez-Huelgas R., Veiga-Fernandez F., Ruiz G.M., Gonzalez J.M. Thromboprophylaxis with the low-molecular-weight he¬parin bemiparin sodium in elderly medical patients in usual clinical practi¬ce: the ANCIANOS study // Clin Drug Investig. 2010. Vol. 30 (5). Р. 337–345.
17. Balibrea J.L., Altimiras J., Larruzea I., Gomez-Outes A., Martinez-Gonzalez J., Rocha E. Optimal dosing of bemiparin as prophylaxis aga¬inst venous thromboembolism in surgery for cancer: an audit of practi¬ce // Int J Surg. 2007 Apr. Vol. 5 (2). Р. 114–119.
18. Kakkar W, Balibrea J.L., Martinez-Gonzalez J., Prandoni P. Ex¬tended prophylaxis with bemiparin for the prevention of venous throm¬boembolism after abdominal or pelvic surgery for cancer: the CANBE- SURE randomized study // J Thromb Haemost. 2010 Jun. Vol. 8 (6). Р. 1223–1229.
19. Kakkar W., Gebska M., Kadziola Z., Saba N., Carrasco P. Lowmolecular weight heparin in the acute and long-term treatment of deep- vein-thrombosis // Thromb. Haemost. 2003. Vol. 89. Р. 674–680.
20. Santamaria A., Juarez S., Reche A., Gomez-Outes A., Martinez-Gonzalez J., Fontcuberta J. Low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: the ESFERA study // Int J Clin Pract. 2006. Vol. 60 (5). Р. 518–525.
21. Lecumberri R., Rosario E., Pacho J., Rocha E. Fixed-dose low- molecular-weight heparin, bemiparin, in the long-term treatment of ve¬nous thromboembolism in patients with transient risk factors in standard clinical practice: the FLEBUS study // J Thromb Haemost. 2006. Vol. 4. Р. 2504–2508.
22. Constans M., Santamaria A., Mateo J., Pujol N., Souto J.C., Fontcuberta J. Low-molecular-weight heparin as bridging therapy during in¬terruption of oral anticoagulation in patients undergoing colonoscopy or gastroscopy // Int J Clin Pract. 2007. Vol. 61. Р. 212–217.