Опыт применения препаратов ацетилсалициловой кислоты в ангиохирургической практике

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №30 от 24.12.2014 стр. 2136
Рубрика: Хирургия

Для цитирования: Багдасарян А.Г. Опыт применения препаратов ацетилсалициловой кислоты в ангиохирургической практике // РМЖ. 2014. №30. С. 2136

Потребность в антиагрегантной терапии возникает в хирургической практике регулярно. Связано это в первую очередь с необходимостью профилактики атеротромботических осложнений. В практике сосудистого хирурга этот вопрос стоит особенно остро в связи с более высоким риском указанных осложнений, что связано с естественным течением атеросклеротических заболеваний, пожилым возрастом больных, сосудистыми оперативными вмешательствами.

Наиболее часто сосудистый хирург имеет дело с атеросклеротическим поражением в артериальном бассейне нижних конечностей.

Как правило, пациенты с атеросклеротическим поражением каротидного бассейна имеют сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. По данным Ф.Ф. Хамитова, проанализировавшего 800 пациентов со стенотическим поражением сонных артерий, среди сопутствующих заболеваний доминируют ишемическая болезнь сердца (ИБС) (82%), постинфарктный кардиосклероз (77%), артериальная гипертензия (72%).
Атеротромбоз в артериальном бассейне нижних конечностей приводит к их ишемии с угрозой потери конечности. Хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей составляют более 20% от всех видов сердечно-сосудистой патологии, что соответствует 2–3% общей численности населения. Число таких больных увеличивается с возрастом и к 60–70 годам составляет уже 5–7%. В течение 5 лет у 5% больных с перемежающейся хромотой болезнь переходит в стадию критической ишемии нижних конечностей, при этом часто происходит существенное снижение качества жизни, имеется угроза потери конечности. По статистике европейских кооперативных (совместных) исследований, критическая ишемия встречается у 500–1000 пациентов на 1 млн населения, в России – у 930 человек на 1 млн населения в год. Ежегодно в развитых странах мира выполняется 12–30 ампутаций нижних конечностей на 100 тыс. населения в год, причем частота выполнения таких операций при критической ишемии составляет 4–28%, а при трофических нарушениях достигает 40%. Прогноз после ампутации является крайне неблагоприятным: периоперационная летальность при ампутациях ниже коленного сустава составляет 5–10%, выше колена –15–20%. Отдаленная летальность у этих больных колеблется в пределах 25–30% в течение 2 лет после ампутации. В литературе прогноз при этом заболевании сравнивается с прогнозом у больных со злокачественными новообразованиями.
У 50–60% пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей отмечается сопутствующее атеросклеротическое поражение коронарного и/или каротидного бассейнов. Развитие тромбоза в этих бассейнах представляет особую угрозу для таких пациентов, особенно в периоперационном периоде, когда риск многократно возрастает.

Таким образом, у пациентов с атеросклерозом каротидного бассейна и артериального бассейна нижних конечностей антиагрегантная терапия имеет принципиальное значение. Антиагрегантная терапия позволяет уменьшить риск атеротромбоза, развития критической ишемии, улучшить ближайшие и отдаленные результаты оперативных вмешательств в артериальном бассейне нижних конечностей.
Патогенетически антиагрегантная терапия у пациентов с атеросклеротическими стенозами экстракраниального отдела сонных артерий играет следующую роль: в зоне каротидной бифуркации, стенозированной атеросклеротической бляшки (АСБ) возникает турбулентный кровоток, приводящий к образованию мелких агрегатов; типично образование микроагрегатов на поверхности АСБ; если у пациента имеет место изъязвленная АСБ, то риск образования агрегатов и микротромбов многократно возрастает. Именно эмболия микротромбов и агрегатов, а не снижение объемного кровотока через стенозированный участок приводит к развитию характерной мозговой и ретинальной симптоматики.

Патогенетическое значение антиагрегантной терапии у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей иное. На фоне окклюзии крупного магистрального сосуда у больных развивается комплекс макрогемодинамических и микроциркуляторных расстройств в пораженной конечности: снижается скорость кровотока и ухудшаются реологические свойства крови, артериовенозное шунтирование крови; развивается гипоксия эндотелия, запускающая лейкоцитарно-эндотелиальную реакцию, сопровождающуюся снижением секреции NO, повышенной адгезией форменных элементов крови, повышенной выработкой активных радикалов и активацией апоптоза. Антиагрегантная терапия воздействует сразу на несколько патогенетических звеньев этого патологического процесса: улучшает реологические свойства крови, предотвращает повышенную адгезию форменных элементов крови и сладж эритроцитов в капиллярах.

В связи с вышеизложенным назначение антиагрегантов пациентам с атеросклеротическим поражением артериального бассейна нижних конечностей и каротидного бассейна носит обязательный характер, что отражено в профильных национальных российских и зарубежных рекомендациях с присвоением максимального класса показаний и уровня доказательности – 1А.
На сегодняшний день в российскую фармакопею включены несколько групп антиагрегантных препаратов: блокаторы циклооксигеназы (ЦОГ), антагонисты аденозиновых рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы, активаторы аденилатциклазы, блокаторы гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, антагонисты кальциевых каналов, комбинированные препараты.
Если антагонисты аденозиновых рецепторов блокируют активацию тромбоцитов, то блокаторы ЦОГ, ингибиторы фосфодиэстеразы, активаторы аденилатциклазы, антагонисты кальциевых каналов препятствуют внутриклеточному этапу передачи сигнала, а блокаторы гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов препятствуют связыванию тромбоцитов друг с другом и с нитями фибрина.
Современные требования к антиагрегантным средствам следующие:
1. Эффективная блокада агрегации.
2. Быстрое начало действия.
3. Длительный эффект.
4. Отсутствие необходимости в биотрансформации препарата.
5. Отсутствие резистентности к препарату.
6. Безопасность в отношении геморрагических осложнений.
7. Изученность препарата.
8. Низкая стоимость.
Практически всем вышеуказанным требованиям отвечает хорошо изученный антиагрегант из группы ингибиторов ЦОГ – ацетилсалициловая кислота (АСК). АСК влияет на каскад арахидоновой кислоты, в низкой дозе снижает содержание тромбоксанов в тромбоцитах, что приводит к необратимому подавлению агрегации до 7 дней после однократного приема, быстро достигает максимальной концентрации в крови (Тmax=2 ч), не требует биотрансформации (при абсорбции в слизистой кишечника происходит лишь деацетилирование). АСК широко применяется с целью первичной и вторичной профилактики ИБС. Именно АСК имеет наивысшие класс показаний и уровень доказательности 1А у симптомных пациентов с хронической ишемией нижних конечностей.
К нерешенным проблемам применения АСК можно отнести отсутствие рутинного определения эффективности антиагрегантной терапии, резистентность к АСК, риск возникновения гастропатий, ассоциированных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Эффективность антиагрегантной терапии можно оценить по АДФ-индуцированной (АДФ – аденозиндифосфат) и адреналин-индуцированной агрегации, индуцированной проточной тромбоцитометрии, агрегационной активности тромбоцитов цельной крови, определению содержания тромбоксана В2 в крови и моче. Разработаны специальные кассетные анализаторы для экспресс-диагностики.
Распространенность резистентности к АСК составляет, по данным разных авторов, от 1 до 68%. Возможными причинами резистентности к АСК могут быть снижение биодоступности (включая случаи некомплаентности к приему препарата), изменение функционального состояния тромбоцитов, единичные нуклеотидные полиморфизмы, взаимодействие тромбоцитов с другими клетками крови.
НПВП-гастропатии возникают у 10–30% пациентов, длительно принимающих НПВП; причем у половины из них отсутствуют какие-либо симптомы, свидетельствующие о поражении ЖКТ. Основной механизм возникновения эрозий и язв – подавление продукции простагландинов в слизистой желудка.

Принципиально препараты АСК можно разделить на 2 группы – кишечнорастворимые и желудочнорастворимые. Принимая во внимание высокую частоту нежелательных лекарственных реакций (НЛР) со стороны ЖКТ у пациентов, принимающих АСК, особый интерес представляет комбинированная форма – АСК, совмещенная с антацидом (гидроксид магния). Гидроксид магния защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия АСК. Поскольку ульцерогенный эффект АСК реализуется в первую очередь за счет системного действия препарата, а местное патогенное действие в отношении слизистой желудка можно купировать антацидами, комбинированная форма (АСК + антацид) представляется наиболее безопасной и перспективной. Кроме того, желудочнорастворимые формы АСК всасываются раньше, быстрее достигают максимума (Тmax=40 мин) и элиминируются. При этом Сmax и AUC превышают соответствующие показатели для кишечнорастворимых форм. Снижение риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ при приеме препарата Кардиомагнил подтверждено рядом проведенных и опубликованных исследований [26–28].

Первые публикации об эффективности АСК в предотвращении сердечно-сосудистых событий (ССС) появились в 1978 г. В последующем проведено множество исследований по профилактике ССС в различных бассейнах. Как итог, в 2002 г. опубликованы результаты метаанализа 287 исследований (135 тыс. пациентов), свидетельствующие об эффективности профилактики ССС при ежедневном приеме АСК в низкой дозе – риск сердечно-сосудистых осложнений снижается на 22%.

Необходимость назначения антиагрегантой терапии нашла отражение в метаанализе 42 исследований по первичной профилактике у 9214 пациентов с заболеваниями периферических артерий (ЗПА). Антиагрегантная терапия снижала риск смерти, ИМ и инсульта на 23% в сравнении с плацебо. Положительный эффект отмечался как у оперированных, так и у неоперированных пациентов. Проведение антиагрегантной (АСК) и гиполипидемической терапии в послеоперационном периоде позволяет сократить частоту осложнений в бассейне оперированной артерии в течение полугода более чем в 2 раза; повторной реваскуляризации – в 2 раза, риска ампутации – в 7 раз. В другом метаанализе (54 исследования) показано, что прием АСК уменьшает риск артериальной окклюзии.
В российских национальных рекомендациях предлагается назначать АСК в дозе 75–325 мг/сут (1А). В американских рекомендациях указано, что у симптомных пациентов с ЗПА с высоким риском ССС и низкой вероятностью кровотечений возможна двойная антитромбоцитарная терапия (АСК + клопидогрел) (2Б-Б). Во всех рекомендациях подчеркиваются нецелесообразность и потенциальный вред дополнения антиагрегантной терапии приемом антикоагулянтов без наличия специфических показаний (3Б).

К нерешенным на сегодняшний день проблемам можно отнести проблему точной оценки антиагрегантного эффекта лекарственных средств in vitro и in vivo, определение реальной распространенности резистентности к АСК, необходимость генотипирования CYP2C19 при приеме клопидогрела (распространенность неэффективных аллелей, по имеющимся данным, составляет 2–14%), определение частоты НПВП-гастропатий при приеме «защищенных» форм АСК, комплаентность пациентов, отсутствие фармакоэкономических выкладок, сравнительную оценку частоты больших осложнений у пациентов со значимыми асимптомными атеросклеротическими стенозами зоны каротидной бифуркации на фоне реваскуляризации и без реваскуляризации при назначении оптимальной терапии.
Для того чтобы ответить на некоторые из вышеуказанных вопросов, в настоящее время проводится собственное исследование на базе отделения сердечно-сосудистой хирургии ЦКБ № 2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» (Москва). Для этих целей производится набор пациентов с ЗПА и ишемией 2А и 2Б стадий по классификации Покровского – Фонтейна. В рамках исследования оцениваются эффективность, безопасность, фармакоэкономические характеристики антиагрегантной терапии АСК и клопидогрелом, резистентность к АСК, распространенность НПВП-гастропатий, комплаентность пациентов. В качестве препарата АСК выбран Кардиомагнил (комбинированный препарат, содержащий 75 мг АСК и 15,2 мг гидроксида магния) ввиду его очевидных преимуществ.

Предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности антиагрегантного эффекта в группе Кардиомагнила. Частота резистентности к АСК – 2,8% (причины – сопутствующий прием высоких доз НПВП, нерегулярный прием Кардиомагнила, в одном случае причина неизвестна). Частота НЛР – 1,4% (изжога и тошнота). Частота НПВП-гастропатий – 1,4%. При анализе комплаентности выявлено, что за полгода в группе Кардиомагнила 2,8% пациентов прекратили прием препарата (1,4% – самовольно; 1,4% – по рекомендации врача); в группе клопидогрела этот показатель составил 36,7% (23,3% – самовольно; 13,4% – по рекомендации другого врача). При фармакоэкономическом анализе отмечена разница в стоимости антиагрегантов в группах в 41 раз в пересчете на 1 таблетку, т. е. стоимость клопидогрела составляет 4100% от стоимости Кардиомагнила. Что касается стоимости рекомендованных в выписных эпикризах препаратов, то комплекс статин + вазотропный препарат + клопидогрел в пересчете на 1 день составил 187% от стоимости статин + вазотропный препарат + Кардиомагнил. Таким образом, препарат Кардиомагнил зарекомендовал себя как эффективный безопасный доступный антиагрегант с высокой комплаентностью пациентов к приему. Согласно предварительным результатам нашего исследования, частота резистентности к АСК и НПВП-гастропатий не превышает 3% и 1,5% соответственно. Окончательные результаты исследования будут опубликованы отдельно.

Заключение. Антиагрегантная терапия занимает важное место в практике ангиохирурга. Действующие рекомендации регламентируют обязательное назначение антиагрегантов пациентам с атеросклеротическим поражением каротидного бассейна и артериального бассейна нижних конечностей. Один из изученных доступных и эффективных антиагрегантов – АСК, имеющая наивысшие класс показаний и уровень доказательности – 1А. Наиболее удобной формой АСК является комбинированная форма АСК + антацид (Кардиомагнил). Кардиомагнил отличают доступная цена в сравнении с препаратами других групп и высокая комплаентность пациентов к приему.

Литература
1. Белов Ю.В., Степаненко А.Б., Базылев В.В. Хирургическая тактика и лечение каротидных стенозов: Мат-лы 8-й (XII) Международной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов «Хирургия брахиоцефальных артерий, диабетическая ангиопатия». Запорожье, 2–4 сентября 1998. С. 4.
2. Белов Ю.В. Каротидная эндартерэктомия под местной анестезией у больных с изолированными, множественными и сочетанными поражениями брахиоцефальных артерий // Ангиология и сосудистая хирургия. 2002. Т. 8. № 3. С. 76–80.
3. Покровский А.В., Кунцевич Г.И., Белоярцев Д.Ф. и др. Протезирование сонных артерий при рестенозе после каротидной эндартерэктомии // Ангиология и сосудистая хирургия. 2007. Т.13. № 4. С. 115–125.
4. Гусев Е.И. и соавт. Эпидемиология инсульта в России. Журнал неврологии и психиатрии (Приложение: Инсульт). 2003. № 8. С. 4–9.
5. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics—2004 Update. Dallas, Tex: American Heart Association; 2003.
6. Покровский А.В. Клиническая ангиология М.: Медицина, 2004.
7. ACCF/SCAI/SVMB/SIR/ASITN 2007 Clinical Expert Consensus Document on Carotid Stenting: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents (ACCF/SCAI/SVMB/SIR/ASITN Clinical Expert Consensus Document Committee on Carotid Stenting) ACCF, SCAI, SVMB, SIR, ASITN. Journal of the American College of Cardiology. 2 January 2007.Vol. 49. Issue 1. P. 126–170.
8. Чертик Б. и соавт. Пятилетний опыт хирургии внутренней сонной артерии под региональной анестезией в хирургической клинике Пльзеня // Ангиология и сосудистая хирургия. 2008. Т. 14. № 1.
9. Gote R., Battista R., Wolfson C. // Can. J. Neurol. Sci. 1998. Vol. 15. Р. 261– 265.
10. Broderick J., Brott T., Kothari R. еt al. The Greater Cincinnati / Northern Kentucky Stroke Study: preliminary first-ever and total incidence rates of stroke among blacks // Stoke. 1998. Vol. 29. Р. 415–421.
11. Incidence, initial clinical picture and medical care, and threeweek case fatality // Stroke. 1982. Vol. 13 (5). Р. 629.
12. American Heart Association. Stroke Statistic. Dallas, Tex: American Heart Association; 2000.
13. Naylor A.R., Cuffe R.L., Tothwell P.M., Bell P.R. A systematic review of outcomes following staged and synchronous carotid endarterectomy and coronary artery bypass // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003. Vol. 25. Р. 380–389.
14. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Гаптов В.Б., Тихопой Е.В. Реабилитация в неврологии. М., 2000.
15. Парфенов В.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта // РМЖ. 2005. Т. 13. № 12. С. 819–823.
16. Скворцова В.И., Леменев В.Л., Ахметов В.В. и др. Эффективность хирургических и консервативных методов вторичной профилактики каротидного ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии (Приложение: Инсульт). 2005. № 13. С. 3–7.
17. Хамитов Ф.Ф., Дибиров М.Д., Гулешов В.А.. Хирургическое лечение хронической сосудисто-мозговой недостаточности, М.: Наука, 2010.
18. Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (российский согласительный документ). Ч. 1. Периферические артерии. М., 2010.
19. Кротовский Г.С., Зудин А.М. Тактика лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей. М., 2005.
20. Management of Patients With Peripheral Artery Disease (Compilation of 2005 and 2011 ACCF/AHA Guideline Recommendations): A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, 2013.
21. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases // European Heart Journal. 2011. Vol. 32. Р. 2851–2906. doi:10.1093/eurheartj/ehr211.
22. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения с позиций доказательной медицины. М., 2009.
23. Сироткина О.В. и соавт. Возможности клинико-лабораторной оценки эффективности антиагрегантной терапии у больных ишемической болезнью сердца // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013. № 9 (1).
24. Воробьева Н.М. Резистентность к ацетилсалициловой кислоте: значение лекарственной формы // Лечащий врач. 2013. № 07.
25. Васильев Ю.В. Нестероидная гастропатия // Лечащий врач. 2004. № 07.
26. Баркаган З.С. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты // Клиническая фармакология и терапия. 2004. № 13 (3).
27. Верткин А.Л. и соавт. Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ИБС // РМЖ. 2009. Т.17. № 9.
28. Яковенко Э.П. и соавт. Влияние препаратов ацетилсалициловой кислоты на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка у кардиологических пациентов пожилого возраста // Сердце. 2013. Т. 12. № 3 (71).

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak