Особенности антибактериальной терапии у больных с абдоминальным сепсисом

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 22.12.2009 стр. 1642
Рубрика: Хирургия

Для цитирования: Евсеев М.А., Круглянский Ю.М. Особенности антибактериальной терапии у больных с абдоминальным сепсисом // РМЖ. 2009. №25. С. 1642

Абдоминальный сепсис, осложняющий течение различных внутрибрюшных воспалительных и деструктивных процессов, является одной из наиболее сложных проблем современной хирургии как по своей лечебно–диагностической концепции, так и в экономическом отношении. В нозологической структуре абдоминального сепсиса главное место занимают различные формы перитонита и гнойно–воспали­тель­ные осложнения деструктивного панкреатита. Именно развитием абдоминального сепсиса объясняют высокую летальность при этих заболеваниях [1]. Опти­ми­за­ция использования антибактериальных препаратов при интраабдоминальной инфекции – сложная и многогранная проблема. На сегодняшний день основная тема для дискуссий о рациональном назначении тех или иных антибактериальных препаратов связана с полирезистентностью микрофлоры при нозокомиальном инфицировании у хирургических больных. Известно, что именно нозокомиальные инфекционные осложнения являются основной причиной летальности пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии [2].

Абдоминальный сепсис, осложняющий течение различных внутрибрюшных воспалительных и деструктивных процессов, является одной из наиболее сложных проблем современной хирургии как по своей лечебно–диагностической концепции, так и в экономическом отношении. В нозологической структуре абдоминального сепсиса главное место занимают различные формы перитонита и гнойно–воспали­тель­ные осложнения деструктивного панкреатита. Именно развитием абдоминального сепсиса объясняют высокую летальность при этих заболеваниях [1]. Опти­ми­за­ция использования антибактериальных препаратов при интраабдоминальной инфекции – сложная и многогранная проблема. На сегодняшний день основная тема для дискуссий о рациональном назначении тех или иных антибактериальных препаратов связана с полирезистентностью микрофлоры при нозокомиальном инфицировании у хирургических больных. Известно, что именно нозокомиальные инфекционные осложнения являются основной причиной летальности пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии [2].
В современных условиях, в эпоху глобального распространения резистентности все большую актуальность приобретают антибиотики с высоким эрадикационным потенциалом в отношении полирезистентных микроорганизмов [3].
Результаты многолетнего мониторинга возбудителей нозокомиальных инфекций показывают, что в настоящее время первенство прочно удерживают грамотрицательные неферментирующие бактерии, среди которых доминируют Ps. aeruginosa и Acinetobac­ter spp., грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, продуцирующие b–лак­тамазы расширенного спектра (БЛРС), а также метициллинорезистентный S. aureus и микстинфекция [4]. В течение многих лет цефалоспорины III поколения рассматривались, как препараты выбора при эмпирической терапии нозокомиальных инфекций. Однако в последние годы отмечено существенное увеличение устойчивости энтеробактерий к цефалоспоринам, фторхинолонам и аминогликозидам [5].
Наиболее важный механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам связан с продукцией этими микроорганизмами особых b–лактамаз – так назывемых b–лактамаз расширенного спектра (БЛРС). Они названы так потому, что в отличие от ранее известных b–лактамаз широкого спектра, разрушавших только цефалоспорины I–II поколений, БЛРС эффективно гидролизуют цефалоспорины III, а иногда и IV поколения.
БЛРС повсеместно получили широкое распространение, однако следует особо подчеркнуть важность этой проблемы для нашей страны. Представленные данные многоцентрового всемирного мониторинга резистентности в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) показывают, что наибольшая частота продукции БЛРС у Klebsiella spp. отмечена в ОРИТ России – около 58% [6].
В среднем в отделениях реанимации ЛПУ РФ частота продукции БЛРС госпитальными штаммами энтеробактерий составляет около 40%, однако есть стационары, где частота БЛРС достигает 90%. Наиболее частыми продуцентами БЛРС являются госпитальные штаммы клебсиеллы и кишечной палочки, у других микробов БЛРС регистрируются гораздо реже. Практически важно, что участок гена, кодирующий синтез БЛРС, отвечает также за механизмы устойчивости к другим классам антибиотиков (прежде всего к аминогликозидам и фторхинолонам). Поэтому обычно микробы, продуцирующие БЛРС, характеризуются множественной устойчивостью. В связи с широким распространением в ОРИТ РФ БЛРС и недостатками работы по выявлению этого механизма устойчивости практически важно учитывать косвенные признаки продукции БЛРС, что поможет клиницистам избежать ошибок в выборе режима антибактериальной терапии.
Полученные в России данные показывают, что не все антибиотики одинаково активны в отношении продуцентов БЛРС. Наиболее высокую активность проявляет меропенем – значения МПК меньше 1, что подразумевает высокую надежность препарата (табл. 1). Меро­пенем не подвергается гидролизу β–лак­та­мазами класса А, в том числе расширенного спектра, а также класса С, что является определяющим фактором преимущества класса карбапенемов перед цефалоспоринами – активность в случае БЛРС–продуцирующих патогенов до 99–100% [7].
Цефепим и амикацин характеризуются умеренной активностью в отношении продуцентов БЛРС – значения МПК, как правило, оказываются в пределах пограничной чувствительности.
Высокий уровень устойчивости у продуцентов БЛРС закономерно определяется к цефалоспоринам III поколения. Частичную активность сохраняет ципрофлоксацин: в отношении клебсиеллы значения МПК невысокие, в то время как в отношении кишечной палочки существенно выше.
Наиболее надежными средствами при инфекциях, вызванных продуцентами БЛРС, являются карбапенемы – имипенем и меропенем, о чем свидетельствуют многочисленные экспериментальные и клинические данные.
Дискутабелен вопрос об эффективности других групп антибиотиков в отношении продуцентов БЛРС. В исследовании С.В. Яковлева и соавт., проведенном в 2000 г., показано, что цефепим существенно превосходит цефалоспорины III поколения и фторхинолоны [8]. В то же время есть зарубежные исследования, показывающие более низкую эффективность цефепима в случае БЛРС.
Для других госпитальных грамотрицательных микроорганизмов характерна продукция хромосомных b–лактамаз класса С. К этим микробам прежде всего относятся Enterobacter, Serratia, Citrobacter, хотя эти b–лактамазы встречаются и у других представителей энтеробактерий, а также у синегнойной палочки и ацинетобактерий. Микробы, продуцирующие этот тип b–лактамаз, характеризуются устойчивостью к цефало­спо­ринам III поколения и ингибитор–защищенным b–лак­тамам [9].
Практически важно, что селекция штаммов–ги­пер­продуцентов b–лактамаз класса С происходит на фоне лечения цефалоспоринами III поколения. То есть до лече­ния данные in vitro показывают чувствительность возбудителя к цефалоспорину III поколения, но с началом лечения этим препаратом эффект быстро пропадает и вновь отмечается рецидив инфекции, а выделенный штамм оказывается устойчивым. В этом случае при рецидиве инфекции на фоне применения цефалоспоринов III поколения следует заподозрить гиперпродукцию хромосомных b–лактамаз класса С и назначить наиболее надежные средства – меропенем или цефепим [10].
Синегнойная палочка часто характеризуется множественной устойчивостью к различным группам антибиотиков. Устойчивость также часто формируется в процессе антибактериальной терапии. С практических позиций при лечении инфекций, вызванных синегнойной палочкой, важно использовать антибиотики с быстрым и высоким эрадикационным потенциалом, к которым отмечается наименьший уровень устойчивости.
Наиболее высокой природной активностью против синегнойной палочки характеризуется меропенем [11]. Природная активность цефалоспоринов и фторхинолонов достоверно ниже. В России в отделениях реанимации и интенсивной терапии наименьший уровень устойчивости синегнойной палочки отмечается к меропенему и амикацину, в то же время устойчивость к цефалоспоринам и азтреонаму наиболее высока [12] (рис. 1).
Проводя анализ эффективности антибактериальных препаратов, первостепенное внимание необходимо уделять вопросам их современного позиционирова­ния – то есть того места и значения, которое они занимают в настоящее время при лечении интраабдоминальных инфекций в хирургическом стационаре. В этой связи следует понимать относительность данных об ан­ти­биотиках, представленных в инструкциях и справочной литературе, так как в этих документах (созданных иногда много лет назад) не учитываются современные тенденции антибиотикорезистентности [13].
Не подлежит сомнению, что для пациентов с тяжелой интраабдоминальной инфекцией важнейшую роль в комплексном лечении играет адекватная и своевременная антимикробная терапия. При этом выбор антибиотика зависит не только от спектра его действия и фармокинетических характеристик, но и от тяжести состояния больного: чем хуже состояние пациента, тем изначально агрессивнее должна быть тактика антибактериальной терапии. Неадекватные стартовые меры существенно (на 15–30%) повышают летальность больных с генерализованными формами инфекционного поражения [1]. В этой связи целью эмпирической терапии тяжелой интраабдоминальной инфекции является назначение высокоэффективного антибиотика с быстрым бактерицидным эффектом с учетом вероятного нозокомиального характера инфекции. При тяжелых госпитальных абдоминальных инфекциях успех лечения более вероятен, если при выборе режима терапии подразумевается как наличие смешанной инфекции (грамположительной и грамотрицательной), так и возможность мультирезистентных штаммов, т.е. от «интенсивности» стартовой антибиотикотерапии зависит прогноз больного с тяжелым сепсисом. Ряд антибиотиков, широко использовавшихся ранее в качестве средств эмпирической терапии, сегодня утратили свое значение. Прежде всего это антипсевдомонадные пенициллины (карбенициллин, текарциллин, пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин), ранние аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин), цефалоспорины II поколения, тетрациклины. В последние годы тенденции к повышению полирезистентности существенно ограни­чивают использование с этой целью также цефалоспоринов III поколения, и назначение этих препаратов оправдано исключительно при установленной к ним чувствительности возбудителя [14].
В этой связи наибольший интерес для клинициста представляет антибактериальный препарат, обладающий ультрашироким спектром действия, в том числе активный в отношении возбудителей нозокомиальной инфекции в хирургии. Вышеуказанными характеристиками отвечают антибиотики из группы карбапенемов. Как антибактериальные препараты, карбапенемы появились в клинической практике в середине 80–х гг. XX в. Первым представителем этой группы препаратов был имипенем/циластатин. В 90–х гг. был синтезирован и внедрен в клиническую практику еще один препарат группы карбапенемов – меропенем. В отличие от имипенема мa:2:{s:4:"TEXT";s:66612:"еропенем не разрушается почечной дегидропептидазой, в связи с чем не требуется одновременного применения ингибиторов энзима типа циластатина. Кроме того, в отличие от имипенема, меропенем не обладает нефротоксическими свойствами, что также объясняет возможность применения меропенема без циластатина [15]. Меропенем в отличие от имипенема не вызывает побочных эффектов со стороны ЦНС, что делает возможным его применение в случаях вторичного инфекционного поражения ЦНС при тяжелом абдоминальном сепсисе. Чрез­вычай­но важными представляются результаты работы E.J. Giamarellos–Bourboulis с соавт. [16], согласно которым при терапии меропенемом нет риска развития системного эндотоксикоза, что подтверждается отсутствием влияния препарата на кинетику эндотоксинов (бактериальных липополисахаридов), С–реак­тив­ного белка и интерлейкина–6 у больных с сепсисом.
Карбапенемы, характеризующиеся самым широким спектром антимикробной активности среди всех антибиотиков, лучше всех подходят для эмпирической терапии госпитальных инфекций. Они сохраняют активность против резистентных к другим группам антибиотиков грамотрицательных бактерий. В настоящее время устойчивость грамотрицательных энтеробактерий к карбапенемам практически не регистрируется. Наибо­лее клинически значимые различия в антимикробной ак­тивности карбапенемов связаны с синегнойной па­лоч­кой. Меропенем проявляет более высокую активность in vitro, но характеризуется меньшим уровнем устой­чивости (табл. 2). Это связано с разными механизмами устойчивости синегнойной палочки к двум карбапенемам.
Основной механизм устойчивости синегнойной палочки к имипенему связан с нарушением проникновения антибиотика внутрь микробной клетки в результате утраты микроорганизмом поринового канала – OprD [17]. Этот механизм приводит к высокому уровню устойчивости – минимально подавляющие концентрации повышаются в несколько раз. Таким образом, если си­не­гнойная палочка устойчива к имипенему, то будет кли­ническая неэффективность препарата. Основной механизм устойчивости синегнойной палочки к меропенему – работа систем активного выведения, эф­флюкс. Однако в результате эффлюкса возникшая резистентность обычно невысокого уровня. То есть, несмотря на формальную резистентность in vitro, меропенем может сохранять клиническую эффективность при назначении в высоких дозах – 3 г/сут. Пред­став­лен­ные данные объяс­няют более низкий уровень устойчивости синегнойной палочки в России к меропенему (менее 10%) по сравнению с имипенемом (более 20%). Меропенем способен подавлять рост Ps. aeruginosa в средних концентрациях 0,25–0,5 мг/л, в то время как имипенем – 1–2 мг/л. Эти различия, не очень значительные in vitro, могут иметь определяющее значение в клинической практике в условиях отчетливого снижения чувствительности госпитальных штаммов Ps. aeruginosa к антибиотикам. В этих условиях даже небольшое повышение МПК может приводить к клинической неэффективности антибиотика при его применении в терапевтических дозах. В исследованиях, проведенных в последние годы, показано, что в случае невысокого уровня устойчивости P. aeruginosa меропенем в больших дозах (4–6 г/сут.) может сохранять клиническую эффективность [18,24].
По данным J. Edwards с соавт., в мета–анализе 27 срав­нительных исследований имипенема и меропенема, опубликованном в 2005 г., была показана более высокая клиническая и бактериологическая эффективность меропенема при лечении серьезных инфекций, а также меньшая частота побочных эффектов [18].
Согласно C. Verwaest с соавт. [19] меропенем (1 г х 3 раза/сут.) по клинической эффективности был эквивалентен (77% против 68,6%) имипенем/цила­ста­тину, а по бактериологической (67,1% против 60,3%) превосходил его (1 г х 3 раза/сут.) в эмпирической терапии самых раз­личных инфекций, в том числе тяжелой интраабдоминальной инфекции и сепсиса. Актив­ность меропенема in vitro против выделенных штаммов E. coli, Enterobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa в целом была достоверно выше, чем у имипенема.
Исследования J. Edwards [20] подтвердили высокую эффективность карбапенемов в отношении микроорганизмов, продуцирующих β–лактамазы, и обладателей других механизмов резистентности, в отношении которых недостаточную эффективность демонстрировали цефалоспорины III поколения и комбинации β–лактамов с ингибитором