Традиционно все коллоидные растворы разделяются по происхождению на синтетические и естественные. К последним относятся препараты человеческого альбумина и свежезамороженная плазма (СЗП). Применение альбумина в качестве альтернативы синтетическим коллоидам в большинстве случаев весьма спорно. Коррекция гиповолемии по современным представлениям исключена из показаний к трансфузии СЗП. Тем не менее в ряде клинических ситуаций естественным коллоидам оставляют функцию объемозамещения. Речь идет о тех ситуациях, когда объем введенного синтетического препарата достиг максимальной безопасной дозы, а потребность в коллоидах остается в случаях, когда использование синтетических коллоидов невозможно исходя из безопасности пациента. В первую очередь это больные с декомпенсированными нарушениями гемостаза. Безусловно, необходимо учитывать объемный эффект СЗП и препаратов альбумина, введенных по основным показаниям.
В целом выбор того или иного синтетического коллоида осуществляется с учетом 2 факторов: эффективность препарата, определяющаяся его волемическим действием, и его профиль безопасности, определяющийся выраженностью побочных эффектов.
Характеристика волемического действия растворов складывается из начального эффекта (определяется объемным коэффициентом) и его продолжительности [1]. Максимальный стартовый эффект присущ 10% гидроксиэтилкрахмалу (ГЭК) 200/0,5. Примерно сходно объемное действие 6% растворов ГЭК (как пента-, так и тетракрахмалов), среднемолекулярных декстранов. Обладая аналогичным в вышеупомянутой группе стартовым эффектом, ГЭК 450/0,7 отличается наибольшей продолжительностью действия и по фармакокинетике схож с 5% раствором альбумина. Минимальным волемическим эффектом по обеим характеристикам обладают модифицированные желатины. По волемическому профилю они мало отличаются от кристаллоидных растворов.
Отдельного обсуждения заслуживают гиперонкотические гиперосмотические растворы или препараты для «малообъемного возмещения». Их начальное волемическое действие более чем в 3 раза превышает таковое прочих волемических средств. Достигается оно за счет синергизма гиперосмотического натрия хлорида, активно притягивающего на себя воду, и гиперонкотического коллоида, удерживающего данный комплекс в рамках сосудистого русла. Быстрый и мощный волемический и гемодинамический эффект при минимальной токсичности (а забегая вперед, следует сказать, что основные побочные эффекты синтетических коллоидов носят четкий дозозависимый характер) определил ургентную терапевтическую нишу данных средств. Основное показание к их применению – тяжелая гиповолемия с гипотензией в условиях скорой помощи. В частности, растворы для малообъемного возмещения входят в состав стратегических средств в армиях ряда государств. Практический опыт показывает, что в ситуациях, требующих проведения инфузионной терапии в большом объеме, например при массивной кровопотере, сложно избежать отечного синдрома. Гиперонкотические гиперосмотические растворы также интересны в данной ситуации за счет двойного действия: с одной стороны, они эффективно устраняют гиповолемию, с другой – активно используют для этого внесосудистую воду, уменьшая выраженность отеков. Аналогичен механизм эффективности обсуждаемых средств для профилактики гипотензии при выполнении экстракорпоральных процедур, нередко наблюдаемой у критических больных.
Наиболее значимые побочные эффекты синтетических коллоидов – это нефротоксичность и, главным образом, способность изменять состояние системы гемостаза. Важную роль в поражении почек играет изменение онкотического давления плазмы в связи с инфузией, что определяет наибольшую актуальность проблемы для гиперонкотических растворов. Нарушения функции почек описаны в первую очередь при использовании декстранов (синоним синдрома острого гиперонкотического повреждения почек «декстрановая почка»), высокомолекулярных ГЭК, 10% растворов пентакрахмалов. В меньше степени нефротоксичность отмечается для 6% пентакрахмалов. Не выявлено изменений функции почек при использовании модифицированных желатинов и тетракрахмалов.
Модифицирующее действие синтетических коллоидов на систему гемостаза опосредовано неспецифической гемодилюцией и рядом специфических эффектов. Это снижение активности комплекса VIII фактора свертывания (как собственно VIII, так и фактора Виллебранда), нарушение конечных этапов тромбообразования (полимеризации фибрина), угнетения функции тромбоцитов (прямое за счет «силиконизирующего» эффекта, блока рецепторов к фибриногену и опосредованное через снижение активности фактора Виллебранда). Эту группу механизмов антикоагулянтной и антиагрегантной направленности можно обозначить знаком «минус». Но существуют противоположные специфические механизмы, общая суть которых состоит в использовании молекулы коллоида как матрицы для тромбообразования, что способствует ускорению процесса и имеет, соответственно, прокоагулянтную направленность. Возможность гиперкоагуляционных изменений, связанных с гиперкоагуляцией как таковой, о чем говорилось на примере кристаллоидов, актуальна и для колллоидных растворов.
Обсуждая механизмы влияния синтетических коллоидов на систему гемостаза, уместно внести полную ясность относительно понятия «гемодилюционная коагулопатия» [2]. Изложенное выше дает основание сказать, что, вопреки традиционным представлениям, гемодилюционная коагулопатия связана не только с механическим разведением крови и, соответственно, компонентов системы гемостаза. Существенная роль в ее патогенезе принадлежит также и специфическим эффектам инфузионных растворов [3]. Результатом ее может быть как усиление кровоточивости, так и повышение риска избыточного тромбообразования.
Каждому конкретному коллоидному раствору присущ определенный комплекс механизмов. Выраженность и направленность результирующего эффекта зависят от ряда факторов.
Тип коллоидные объемозамещающие растворы (КОР). Признанными лидерами по влиянию на систему гемостаза являются декстраны.
Молекулярная масса и структурные характеристики. Эту зависимость наиболее наглядно можно проследить в ряде препаратов ГЭК. Для препаратов I поколения (гексакрахмалов) описаны все известные механизмы гемостазиологических эффектов синтетических коллоидов. Это и угнетение активности VIII фактора свертывания, и выраженное антиагрегантное действие, и способность усиливать фибринолиз. У II поколения ГЭК (пентакрахмалов) профибринолитического эффекта не отмечается, для них характерны антиагрегантное действие и снижение активности комплекса VIII фактора. Гемостазиологические эффекты ГЭК последнего поколения (тетракрахмалов), по данным большинства исследований, не затрагивают специфических механизмов.
Доза и длительность применения. Действие синтетических коллоидов на гемостаз дозозависимо, что в первую очередь и определяет максимальные безопасные дозировки, рекомендованные для каждого препарата.
Для большинства растворов определены 3 объемных рубежа по выраженности влияния на систему гемостаза. Эффект инфузии в объеме до 5–7 мл/кг/сут (500 мл для среднего пациента массой 70 кг) не выходит за рамки гемодилюции. Применение коллоидных растворов в дозе 10–20 мл/кг сопровождается специфическими эффектами в лабораторных тестах, но не проявляется клинически. Превышение суточной дозы 20 мл/кг чревато клиническими проявлениями геморрагического синдрома. Это послужило основанием обозначить данный объем как максимальную безопасную дозировку (для декстранов, гексакрахмалов).
Минимизация гемостазиологических эффектов препаратов последнего поколения позволила повысить планку безопасного объема. Так, пентакрахмалы зарегистрированы в Европе и России в дозе 33 мл/кг/сут, ГЭК 130/0,4 – 50 мл/кг/сут, а препарат модифицированного желатина – 200 мл/кг/сут.
Прокоагулянтные механизмы – гемодилюция и эффект «матрицы» – универсальны. В случае большинства синтетических коллоидных растворов (декстраны, ГЭК I и II генерации) они нивелируются характерными для данных препаратов механизмами «минус». Целенаправленная минимизация антикоагулянтных и антиагрегантных свойств у тетракрахмалов и модифицированных желатинов дает теоретические предпосылки для проявления у них протромбогенных свойств, что, однако, реализуется лишь у желатинов [4]. Действие ГЭК 130/0,4 на систему гемостаза в терапевтических дозировках характеризуется только умеренным подавлением функции тромбоцитов.
Основываясь на приведенной информации, можно предложить алгоритм выбора синтетических коллоидов (табл. 1). В предлагаемом алгоритме основной акцент сделан на ГЭК. Объемозамещающие растворы на основе ГЭК перекрывают практически весь спектр клинических ситуаций благодаря разнообразию свойств препаратов, приобретенному в процессе своего эволюционного развития [5]. При этом применение находят и основное – волемическое – действие растворов, и их способность влиять на систему гемостаза, в первую очередь антиагрегантное действие. Широкую терапевтическую нишу занимает ГЭК 130/0,4, причиной чего явился оптимальный профиль безопасности при высокой эффективности, что продемонстрировано в целом ряде исследований в травматологической [6], нейрохирургической [7, 8], онкологической [9], акушерской практике [10], практике скорой помощи [11]. Минимизированы показания для использования декстранов, что является общемировой тенденцией. И научный, и практический интерес к декстранам в мире в последнее десятилетие весьма существенно уменьшился. Аналогичную ситуацию показало и недавнее крупное эпидемиологическое исследование по практике инфузионной терапии в России [12].
Особое внимание при использовании синтетических коллоидов следует уделять больным с патологией системы гемостаза со склонностью к кровоточивости. Для них закономерен дополнительный алгоритм выбора синтетических коллоидов, согласно которому препаратами выбора при нарушении и тромбоцитарного, и коагуляционного гемостаза являются крахмалы III поколения. При изолированной патологии тромбоцитарного гемостаза конкуренцию им может составить желатин. Препаратами второго ряда во всех случаях, за исключением патологии фактора Виллебранда, являются пентакрахмалы. Максимальная безопасная дозировка у данной категории пациентов не превышает 15 мл/кг массы тела [13].
Важно отметить, что в ряде случаев у больных с недостаточностью системы гемостаза синтетические коллоиды не применимы вовсе. Речь идет о пациентах с комбинированными нарушениями сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, с тромбоцитопенией, сопровождающейся клиникой спонтанного геморрагического синдрома, и при выявлении ингибиторов к факторам свертывания. При необходимости функцию КОР у этих категорий больных будут выполнять растворы альбумина и СЗП.
При обсуждении клинического использования синтетических коллоидов нередко предметом спора становится идентичность препаратов ГЭК одной группы. Основным поводом усомниться в эквивалентности свойств ГЭК со сходными молекулярными характеристиками является различное сырье (кукурузный или картофельный крахмал), используемое для их производства. Далеко не все специалисты считают этот вопрос достойным обсуждения, тем не менее следует признать наличие серьезных теоретических предпосылок существования данной проблемы. В связи с особенностями производства препараты ГЭК не однородны по молекулярной массе. Помимо молекул декларированной массы (указанных в названии раствора), составляющих основу препарата, в растворе присутствует пул молекул, отличных от заявленных. Их размер и количество можно отследить по показателю молекулярно-массового распределения, характеризующему конкретный препарат ГЭК. Не будет лишним добавить, что существенная примесь более крупных или мелких молекул в растворе может значительно изменить его свойства, главным образом выраженность побочных эффектов. Длительное клиническое использование и множество исследований показали сходность свойств ГЭК 200/0,5 (Рефортан и др.).
Одним из представителей данной группы препаратов является Рефортан, производитель – фармацевтическая компания «Берлин-Хеми/А. Менарини». Физико-химические параметры оригинальной субстанции препарата обеспечивают высокую эффективность при гиповолемии и шоке за счет нормализации гемодинамики, микроциркуляции, улучшения доставки и потребления кислорода органами и тканями, восстановления порозных стенок капилляров. Он эффективно и в достаточной мере улучшает реологические свойства крови: снижает показатель гематокрита, уменьшает вязкость плазмы, снижает агрегацию тромбоцитов, препятствует агрегации эритроцитов; в связи с разрешенными высокими дозировками (до 20 и 33 мл/кг/сут для 10 и 6% растворов соответственно) позволяет отказаться от применения других коллоидов; в применяемых дозировках не оказывает влияния на систему гемокоагуляции; позволяет полностью отказаться и/или резко сократить использование препаратов донорской крови, сопутствующую медикаментозную терапию; практически не вызывает побочных и аллергических реакций и обладает хорошей переносимостью.
Незначительное повышение уровня амилазы, отмечаемое после применения растворов ГЭК, носит транзиторный характер и связано с их метаболизмом в организме. Это побочное действие препарата не выходит за рамки стандартных, описанных для других препаратов этой группы.
Таким образом, основные положительные свойства Рефортана можно представить следующим образом:
• быстрое восполнение утраченного объема крови за счет внутрисосудистого пространства распределения (отсутствие отеков при больших дозах введения);
• стойкий волемический эффект;
• 100% достигаемый объем относительно введенного объема жидкости;
• высокая стабильность изоонкотического коллоидно-осмотического давления;
• реологический эффект по действию сравним с введением пентоксифиллина;
• продолжительность действия – 4–8 и более 30 ч соответственно;
• не вызывает прямого высвобождения гистамина;
• низкий процент развития анафилактоидных реакций и тяжелых реакций несовместимости;
• не оказывает влияния на функции органов;
• длительный срок хранения.
В настоящее время Рефортан активно применяется в отделении реанимации и интенсивной терапии у пациентов с гиповолемией различной этиологии (деструктивные панкреатиты, острая кишечная непроходимость и др.) в комплексе с кристаллоидными растворами, регулирующими водно-электролитный баланс. Также успешно применяется во многих областях хирургии, является необходимым компонентом в составе инфузионно-трансфузионной терапии при оперативных вмешательствах, сопровождающихся массивной кровопотерей, благодаря своим гемодинамическим и волемическим эффектам.
Право выбора, с одной стороны, – благо, с другой – нелегкая задача и большая ответственность. Авторы выражают надежду, что представленная информация хотя бы немного сдвинет чашу весов в сторону первого положения.
Литература
1. Boldt J. Seven misconceptions regarding volume therapy strategies – and their correction // Br. J. Anaesthesia. 2009. Vol. 103 (2). Р. 147–151.
2. Буланов А.Ю., Шулутко Е.М., Синауридзе Е.И., Васильев С.А., Горбатенко А.С. Гемодилюция и гемодилюционная коагулопатия // Тер. архив. 2006. № 7. С. 90–94.
3. Kozek-Langenecker S. Effects of hydroxyethyl starch solutions on hemostasis // Anaesthesiology. 2005. Vol. 103. Р. 654–660.
4. Karoutsos S., Nathan N., Lahrimi A. et al. Trombelastogram reveals hypercoagulability after administration of gelatin solution // Br. J. Anaesth. 1999. Vol. 82 (2). Р. 175–177.
5. Westphal M., James M. F. M., Kozek-Langenecker S. et al. Hydroxyethyl Starches: different products – different effects // Anaesthesiology. 2009. Vol. 111. Р. 187–202.
6. Каменева Е.А., Коваль С.С., Григорьев Е.В. и др. Дифференцированный выбор инфузионной терапии острого повреждения легких при тяжелой сочетанной травме // Вестник интенсивной терапии. 2008. № 3. С. 50–54.
7. Петриков С.С., Солодов А.А., Титова Ю.В. и др. Тактика инфузионной терапии в остром периоде внутричерепных кровоизлияний // Анестезиология и реаниматология. 2008. № 2. С. 36–39.
8. Саввина И.А., Новиков В.Ю., Дрягина Н.В. и др. Влияние интраоперационного введения коллоидного раствора волювена на качество послеоперационного восстановления у детей с нейрохирургическими заболеваниями // Нейрохирургия и неврология детского возраста. 2010. № 3-4. С. 73–81.
9. Горобец Е.С., Феоктистов П.И., Боровикова Н.Б. Волювен – коллоидный плазмозаменитель в лечении массивной операционной кровопотери при онкологических операциях // Вестник интенсивной терапии. 2006. № 1. С. 63–69.
10. Куликов А.В. Клинические аспекты применения гидроксиэтилкрахмала 130,0.4 в акушерстве // Вестник интенсивной терапии. 2008. № 1. С. 69–72.
11. Пиковский В.Ю., Андреев А.А., Лукин М.С. Опыт использования ГЭК 130/0.4 в практике скорой медицинской помощи // Вестник интенсивной терапии. 2007. № 3. С. 36–41.
12. Полушин Ю.С., Проценко Д.Н., Петриков С.С., Макаренко Е.П. Практика инфузионной терапии в лечебных учреждениях Российской Федерации // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2010. № 7 (3). С. 38–41.
13. Городецкий В.М., Буланов А.Ю. Острая постгеморрагическая анемия. Руководство по гематологии в 3-х тт. / под. ред. А.И. Воробьева. Т. 3. М.: Ньюдиамед, 2005.
