Профилактика тромбоэмболии ветвей легочной артерии у больных терапевтического профиля эноксапарином (по результатам исследования MEDENOX)

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 17.06.2001 стр. 542
Рубрика: Хирургия

Для цитирования: Панченко Е.П. Профилактика тромбоэмболии ветвей легочной артерии у больных терапевтического профиля эноксапарином (по результатам исследования MEDENOX) // РМЖ. 2001. №12. С. 542

Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РК НПК МЗ РФ, Москва



Тромбоэмболия ветвей легочной артерии (ТЭЛА) является довольно частой причиной смерти больных терапевтических стационаров, хотя точная летальность для данной категории больных, в отличие от больных хирургического профиля, не установлена. По данным центральной республиканской больницы МЗ РФ, частота ТЭЛА за 1988–1993 годы составила 14,8%, при этом подавляющее большинство ТЭЛА (83%) отмечались у терапевтических больных (Панченко В.М., 1997). ТЭЛА непосредственно связана с возникновением тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и таза, поэтому в зарубежной литературе эти два заболевания часто объединяют под одним общим названием – венозный тромбоэмболизм. По данным, опубликованным в международном консенсусе по профилактике ТГВ и ТЭЛА, частота обнаружения ТГВ при инфаркте миокарда составляет 22%, а при инсульте 56%. Известно, что частота ТГВ связана с возрастом и у пожилых больных (старше 65 лет) составляет 9%.

К факторам, увеличивающим риск развития ТГВ и ТЭЛА, относят ожирение, злокачественные новообразования, ТГВ и ТЭЛА в прошлом, варикозная болезнь нижних конечностей, беременность, терапия эстрогенами и оральными контрацептивами, а также наличие врожденных патологий со стороны системы гемостаза или тромбофилии.

Активный поиск последних должен осуществляться врачом при наличии эпизодов ТГВ/ТЭЛА у молодых лиц (до 50 лет), особенно в случаях повторных эпизодов и при наличии отягощенного семейного анамнеза. Известно, что дефицит компонентов противосвертывающей системы: антитромбина III, протеинов С, S, а также устойчивость к активированному протеину С, связанная с мутацией аминокислоты аргинина–506 в V факторе свертывания крови (мутация Лейден), а также врожденный дефицит плазминогена, гипергомоцистеинемия и повышение титра антител к кардиолипину могут стать причинами рецидивирующих ТГВ/ТЭЛА.

Клиническая и экономическая эффективность профилактики ТГВ/ТЭЛА у хирургических больных доказана в многочисленных исследованиях: установлено, что применение нефракционированного гепарина (НФГ) по 5000 ед. п/к 2–3 раза в день снижает риск ТГВ на 2/3, а ТЭЛА - в 2 раза, из них фатальной ТЭЛА на 64%, а не фатальной ТЭЛА на 40% (Kakkar et al., 1972; IMT, 1975). Результаты мета-анализа, проведенного Collins в 1988 году, также указывают на то, что применение НФГ снижает частоту послеоперационных ТГВ/ТЭЛА. Эффективность и безопасность гепаринов с низким молекулярным весом (логипарин, дальтепарин и эноксапарин) в отношении профилактики ТГВ/ТЭЛА у хирургических больных установлена в 4–х исследованиях: Северо–Американское,1993; Английское,1993; Bergqvist и соав. 1996; Geerts и соав., 1996.

Целесообразность проведения профилактики ТГВ/ТЭЛА гепарином у терапевтических стационарных больных продемонстрирована лишь для больных с острым инфарктом миокарда и инсультом, однако и при этих заболеваниях не все вопросы решены, что связано с применением тромболитических препаратов при лечении острого инфаркта миокарда и с имеющейся опасностью геморрагической трансформации ишемических инсультов. В связи с этим большой практический интерес представляют результаты исследования MEDENOX, опубликованного в Медицинском журнале Новой Англии в США в сентябре 1999 года и посвященного изучению эффективности и безопасности эноксапарина в профилактике ТГВ/ТЭЛА у больных терапевтического профиля с длительностью госпитализации не менее 6 дней.

Исследование было двойным слепым, плацебо–контролируемым и преследовало две цели: во–первых, установить частоту ТГВ/ТЭЛА у больных с терапевтическими заболеваниями, приведшими к госпитализации и, во–вторых, изучить эффективность и безопасность двух доз эноксапарина (Клексана) в профилактике ТГВ/ТЭЛА у данной категории больных.

В исследование было включено 1102 больных с ожидаемой длительностью госпитализации не менее 6 дней, из них не более 3–х дней на постельном режиме. Критериями включения больных в исследование было наличие хронической сердечной недостаточности (ХСН) III и IV классов по NYHA, острой или хронической дыхательной недостаточности (ХДН), за исключением больных, требующих ИВЛ, а также следующих заболеваний в сочетании, по меньшей мере, с одним из факторов риска ТГВ и ТЭЛА: острых инфекций без септического шока, компрессий поясничного нерва или позвонка, вызванных остеопорозом или новообразованием, острых артритов нижних конечностей, обострений воспалительных заболеваний кишечника. Факторами риска ТГВ/ТЭЛА считали возраст старше 75 лет, наличие злокачественных новообразований, эпизоды ТГВ/ТЭЛА в анамнезе, ожирение, варикозно–расширенные вены, гормональную заместительную терапию у женщин в менопаузе, наличие хронической сердечной или дыхательной недостаточности.

В исследование не включали беременных и кормящих матерей, больных, перенесших инсульт или хирургическое вмешательство в предшествующие 3 месяца, а также лиц с врожденными тромбофилиями, почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертонией, язвой желудка, бактериальным эндокардитом, состояниями, сопровождающимися риском кровотечений, тромбоцитопенией менее 100000 в мм3, при удлинении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и увеличении международного нормализированного отношения (МНО) более 1,2; а также больных, нуждающихся в терапии антикоагулянтами.

В исследовании в сравнении с плацебо была изучена эффективность двух доз эноксапарина – 20 и 40 мг п/к 1 раз в сутки. У большинства больных (84%) длительность терапии эноксапарином составила от 6 до 14 дней. Период наблюдения за пациентами составил 83–110 дней.

Первичной конечной точкой исследования были ТГВ/ТЭЛА в первые 14 дней наблюдения, вторичной – в первые 110 дней. ТГВ диагностировался с помощью так называемого «золотого стандарта» – двусторонней венографии (ВГ) через 6–14 дней лечения или раньше при наличии симптомов ТГВ, при отсутствии возможностей с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), диагноз ТЭЛА документировался с помощью сцинтиграфии легких, ангиопульмонографии или аутопсийного материала.

За 20 месяцев в 60 клиниках, в 9 странах в исследование было включено 1102 больных. Оценку проходимости вен с помощью ВГ или УЗИ в первые 2 недели, а следовательно, и оценку эффективности лечения удалось выполнить у 866 больных (718 – ВГ, 148 –УЗИ). Через 110 дней оценить состояние удалось у 798 больных. Анализ безопасности терапии был проведен на 1073 больных, получивших одну и более доз эноксапарина.

Три группы: плацебо (ПЛ), эноксапарин – 20 мг/сутки (ЭН–20) и эноксапарин – 40 мг/сутки (ЭН–40) оказались сравнимыми по основным клиническим характеристикам. Более половины (494 больных), у которых удалось оценить эффективность лечения, имели не менее двух причин для госпитализации. Один фактор риска ТГВ/ТЭЛА имели 96,9% больных. Длительность терапии в среднем – 7 дней во всех группах.

Частота возникновения ТГВ/ТЭЛА к 14-му дню была существенно ниже в группе больных, получавших эноксапарин в дозе 40мг/сутки и составила 5,5%, по сравнению с 14,9% в группе плацебо и 15,0% в группе эноксапарин 20 мг (pПЛ–ЭН40=0,0002) (рис. 1). Частота проксимального тромбоза глубоких вен составила в группах ПЛ/ЭН–20/ЭН–40 соответственно 4,9/4,5/1,7%, pПЛ–ЭН40=0,037. К 14 дню всего у 4–х больных была не фатальная ТЭЛА (у 3–х в группе ПЛ, у 1–го в группе ЭН–20). ТГВ был обнаружен у 100 больных (у 92–х по результатам ВГ, у 8 по УЗИ), но только у 6 больных имелись его клинические проявления.

 

Рис. 1. Частота геморрагических осложнений к 14 дню (MEDENOX)

Снижение частоты ТГВ/ТЭЛА в группе ЭН–40 по сравнению с ПЛ сохранялось на протяжении трех месяцев наблюдения, ПЛ/ЭН–20/ЭН–40 соответственно: 17,1/17,5/7,0% (рис. 2). В период с 15 до 110 дня наблюдения было отмечено еще 8 эпизодов ТГВ/ТЭЛА, причем 4 из них были фатальными ТЭЛА (1 в группе плацебо, 1 в группе ЭН–20 и 2 в группе ЭН–40, произошедшие через 2 месяца после прекращения лечения).

 

Рис. 2. Эноксапарин и профилактика ТГВ/ТЭЛА у терапевтических больных. 14 дней наблюдения. (MEDENOX)

К 110-му дню наблюдения смертность в группах соответственно составила 13,9/14,7/11,4%. На терапии эноксапарином в дозе 40 мг/сутки риск смерти был ниже, чем в группе плацебо, однако различие оказалось статистически недостоверным (ОР 0,82; 95% доверительный интервал от 0,56 до 1,21; р=0,31).

Частота всех геморрагических осложнений у больных, лечившихся эноксапарином, была выше – ПЛ/ЭН–20/ЭН–40 соответственно: 8,6/11,7/12,6%, хотя разница была недостоверной (рис. 3). «Большие» геморрагические осложнения (осложнения, требующие переливания крови или повлекшие за собой снижение гемоглобина более чем на 2 г/дл, а, кроме того, забрюшинные гематомы и геморрагические инсульты, а также любая смерть от кровотечения) были отмечены у 11 больных. Один пациент из группы ЭН–40 умер в период лечения от кровотечения, обусловленного раком бронхов. В период наблюдения от кровотечения умерли еще двое больных: один из группы ЭН–20 от обильной кровавой рвоты через 2 месяца после прекращения лечения, а один из группы ЭН–40 – от геморрагического инсульта, спустя 3 недели после прекращения лечения.

 

Рис. 3. Эноксапарин и профилактика ТГВ/ТЭЛА у терапевтических больных. 110 дней наблюдения. (MEDENOX)

Среди 31 случая развития тромбоцитопений 14 были связаны с периодом лечения, из них 8 отмечались в группе плацебо, 4 в группе ЭН–20 и 2 в группе ЭН–40. Тромбоцитопения ассоциировалась с развитием эпизодов ТГВ/ТЭЛА. По частоте других побочных явлений группы не различались.

Реальная частота ТГВ и ТЭЛА та же, как и вопросы их профилактики у терапевтических больных изучены в меньшей степени, нежели у больных, подвергающихся хирургическому вмешательству, что связано с разнородностью терапевтической патологии, различием дизайнов исследований и критериев диагностики ТГВ и ТЭЛА. В исследовании МEDENOX частота ТГВ/ТЭЛА за первые 14 дней в группе плацебо составила 14,9%, а частота проксимального (наиболее угрожающего в отношении ТЭЛА) – 4,9%, что свидетельствует о наличии умеренного риска ТЭЛА у обследованной группы больных. Организаторы исследования сочли возможным использование группы плацебо, так как частота ТГВ/ТЭЛА у больных, близких по состоянию к обследованным не установлена, общепринятых мер профилактики ТГВ/ТЭЛА нет, и, кроме того, больных с наибольшим риском ТГВ/ТЭЛА в исследование не включали.

Исследование MEDENOX установило, что терапия эноксапарином в дозе 40 мг в сутки п/к на протяжении 6–14 дней позволяет на 63% снизить риск развития ТГВ/ТЭЛА у госпитализированных терапевтических больных. Эффект профилактики сохраняется на протяжении 3–х месяцев наблюдения. Эти результаты совпадают с данными небольших исследований по профилактике ТГВ/ТЭЛА у терапевтических больных, указывающие, что применение НФГ по 5000 ед. х 2 раза в день п/к (Cade , 1982; Ibarra–Perez et al, 1988) и эноксапарина 60 мг х 1 раз в сутки п/к (Dahan et al., 1986) приводит к снижению риска ТГВ/ТЭЛА на 66–80%.

К достоинствам исследования MEDENOX следует отнести и применение рентгеноконтрастной венографии у подавляющего большинства больных в качестве способа диагностики ТГВ.

Первичных конечных точек в исследовании оказалось немного, а кроме того, использование эноксапарина могло уменьшить их частоту к 14 дню лечения. Терапия эноксапарином, по условиям протокола исследования, продолжалась не более 14 дней, что, вероятно, в ряде случаев было недостаточным, так как в группе ЭН–40 у двух больных через несколько недель после отмены эноксапарина отмечена фатальная ТЭЛА. Не исключено, что длительность профилактического лечения эноксапарином должна определяться индивидуально. Полезным для ее определения представляется изучение содержания Д–Димера, как маркера фибринообразования.

Результаты исследования MEDENOX указывают, что при отсутствии противопоказаний для профилактики ТГВ/ТЭЛА у больных с ХСН III и IV класса (NYHA), ХДН на фоне обострений хронических воспалительных заболеваний легких, а также у других категорий терапевтических больных, требующих постельного режима не менее чем на 3 дня и имеющих не менее 1–2 факторов риска развития ТГВ и ТЭЛА, целесообразно использование эноксапарина в суточной дозе 40 мг в виде одной подкожной инъекции.

 

Эноксапарин –

Клексан (торговое название)

(Aventis Pharma)


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak