Пути оптимизации послеоперационного обезболивания

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 19.07.2012 стр. 904
Рубрика: Хирургия

Для цитирования: Бутров А.В., Кондрашенко Е.Н. Пути оптимизации послеоперационного обезболивания // РМЖ. 2012. №18. С. 904

Адекватная послеоперационная анальгезия является основным условием реализации программы активной послеоперационной реабилитации [1,2]. Принципиальные требования к проведению анальгезии в послеоперационном периоде на современном уровне могут быть сформулированы следующим образом:

1. Предупреждающий характер (pre–emptive analgesia) – блокада боли непосредственно в зоне хирургической травмы (агрессии) тканей, что достигается применением анальгетиков периферического действия, начиная с предоперационного либо интраоперационного этапа [2,18].
2. Органосберегающий характер анальгезии – поддержание гомеостаза на субклеточном, клеточном, тканевом, органном и системных уровнях методами управления, коррекции и замещения функции [2,4].
3. Мультимодальный подход – системное воздействие на все звенья патогенеза болевого синдрома [5,14].
4. Использование современных технологий анальгезии на основе предупреждающего и мультимодального подходов [2,4].
Основные пути оптимизации послеоперационного обезболивания – это:
• улучшение качества собственно терапии послеоперационной боли;
• профилактика появления послеоперационной боли, в том числе с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
В этой связи для профилактики послеоперационной боли представляется перспективным применение НПВП класса оксикамов Ксефокама (Lornoxicam), обладающего мощным анальгетическим действием смешанного генеза. Препарат сбалансированно ингибирует ЦОГ–1/ЦОГ–2, не угнетает синтез простагландинов здоровых тканей, имеет лекарственную форму для внутривенного введения, обладает коротким периодом полувыведения по сравнению с другими представителями оксикамов [19], в связи с чем аккумуляция его в плазме крови маловероятна; препарат не оказывает влияния на функцию внешнего дыхания и центральную гемодинамику, не вызывает наркотической зависимости [6,17].
Известно, что под действием фосфолипаз из фосфолипидов разрушенной клеточной стенки происходит образование свободных полиненасыщенных жирных кислот, в первую очередь арахидоновой, принимающей непосредственное участие в процессах синтеза медиаторов критических состояний. Под катализирующим действием ферментной системы ЦОГ из арахидоновой кислоты образуются циклические эндопероксиды, простагландины (ПГ–Ег, nT–F2), простациклин (PG–b), а также другие эйкозаноиды – тромбоксаны (ТрА2) и иные медиаторы воспаления с выделением токсичных кислородных радикалов ОН–, О2–. Механизм действия лорноксикама, обладающего обезболивающей и противовоспалительной активностью, в первую очередь обусловлен подавлением синтеза простаноидов из арахидоновой кислоты путем неселективного обратимого ингибирования двух известных изоформ циклооксигеназы (ЦОГ–1/ЦОГ–2).
Вследствие предотвращения синтеза простаноидов в пораженных тканях и спинном мозге лорноксикам препятствуют возникновению, усилению и проведению болевых импульсов, ослабляет аномально повышенное восприятие боли, наблюдаемое при патологической боли.
В последнее время внимание исследователей привлекает проблема селективности препаратов по отношению к ЦОГ–1, которая является конституциональной и присутствует в организме в норме, и к ЦОГ–2, индуцируемой под влиянием воспаления. Ингибирование ЦОГ–1 связывают с побочными эффектами НПВП, касающимися желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) (НПВП–индуцированные гастропатии), а ингибирование ЦОГ–2 – с их противовоспалительными эффектами [8].
С другой стороны, предполагается, что дифференцированное ингибирование данных изоферментов может влиять на клинические свойства этих препаратов. Селективные ингибиторы ЦОГ–2 могут вызывать меньше побочных эффектов со стороны ЖКТ, однако могут возникать другие побочные эффекты (влияние на функцию почек, овуляцию у женщин, агрегацию тромбоцитов), их анальгетические свойства нуждаются в уточнении [8]. Более того, было доказано, что селективное ингибирование ЦОГ–2 оказывает лишь незначительный эффект при острой боли, так как в этом случае концентрация конституциональной ЦОГ–1 увеличивается в 3–4 раза, поэтому для анальгетического эффекта может иметь значение ингибирование также и этого изофермента [8,17].
Таким образом, оптимальным сочетанием анальгетического и противовоспалительного эффекта обладают препараты, сбалансированно ингибирующие как ЦОГ–1, так и ЦОГ–2. В серии исследований in vitro, оценивавших различные НПВП, было показано, что Ксефокам является мощным ингибитором обоих изоферментов [21]. При этом соотношение его подавляющей активности в отношении ЦОГ–1 и ЦОГ–2 (мера селективности) занимает среднее положение по сравнению с аналогичным показателем у других НПВП, что обеспечивает оптимальное соотношение между анальгетическим и противовоспалительным эффектами препарата.
Анальгетическая и противовоспалительная активность Ксефокама также обусловлена стимуляцией нейроактивных веществ, активирующих пути, регулирующие болевую чувствительность (серотонина и катехоламинов) или ослабляющие восходящую передачу болевых импульсов (кинуреновая кислота) [8,17].
Анальгетическая активность Ксефокама может быть опосредована и другими эффектами, не связанными с подавлением синтеза простагландинов, такими как воздействие на клеточные мембраны (мембраностабилизирующее действие) и внутриклеточные сигнальные системы на местном и спинномозговом уровнях. Выявлено, что Ксефокам угнетает высвобождение свободных радикалов кислорода из активированных лейкоцитов [8], а также, через циклооксигеназный механизм, блокирует выделение токсичных кислородных радикалов ОН–, О2–, способных альтерировать неповрежденные клеточные мембраны.
Возможны и другие механизмы обезболивающего действия лорноксикама. W. Kullich, G. Klein (1992) отметили повышение уровня динорфина и 3–эндорфина после внутривенного введения лорноксикама пациентам с болями в спине. Это подтверждает и ряд других исследований: внутривенное введение лорноксикама приводило к повышению уровней эндогенных лигандов антиноцицептивной системы в сочетании с одновременным системным улучшением состояния пациентов [11,17].
В последние годы появились данные, в соответствии с которыми лечебный эффект лорноксикама обусловлен не только обратимым ингибирующим воздействием на периферический синтез простагландинов через систему ЦОГ–1, ЦОГ–2, т.е. торможением периферической гиперальгезии, но и стимулирующим влиянием на продукцию эндогенных регулирующих пептидов ВАКергической системы, способностью селективно блокировать NMDA–рецепторы путем подавления деполяризации ионных каналов, оказывая, таким образом, прямое и быстрое действие на трансмиссию боли. Этот механизм, вероятно, обусловлен способностью НПВП стимулировать активность печеночного энзима триптофан–2,3–диоксигеназы, что непосредственным образом отражается на образовании кинуреновой кислоты – антагониста NMDA–рецепторов ЦНС.
Лорноксикам также вызывает блокаду индуцибельной нитроксидсинтазы и интерлейкина–6, что приводит к дополнительному усилению анальгетической и противовоспалительной активности [11]. В частности, было показано, что лорноксикам угнетает таламический ответ на ноцицептивную стимуляцию, препятствует повышению концентрации простагландинов в спинномозговой жидкости в ответ на активацию NMDA–рецепторов ВАКергической системы, тормозит развитие вторичной гиперальгезии [2,3]. Доступные пути введения лорноксикама: внутривенный, внутримышечный, пероральный. После приема 8 мг лорноксикама его концентрация в плазме достигает пиковой в течение 1,5 ч, а затем снижается и через 12 ч составляет 1/10 от исходной. Максимальная концентрация препарата в плазме при внутримышечном введении достигается примерно через 0,4 ч [8].
Период полувыведения лорноксикама из плазмы, независимо от дозы и пути введения, составляет примерно 4 ч, что значительно меньше аналогичного периода у других НПВП группы оксикамов [14]. Ксефокам при внутривенном введении более чем на 99% связывается с белками плазмы, при внутримышечном и пероральном – на 97%, таким образом, биодоступность Ксефокама при приеме внутрь, внутримышечном и внутривенном введении приближается к 100%. Благодаря короткому периоду полувыведения из плазмы Ксефокам обладает меньшей выраженностью побочных эффектов, так как в период между введениями доз возможно восстановление защитных физиологических уровней простагландинов, необходимых для защиты слизистой желудка и поддержания нормального кровотока в почках [8]. При этом сохранение активности препарата внутри суставов и в других воспаленных тканях в течение более длительного времени (10–12 ч) позволяет принимать Ксефокам 2 раза/сут. [14].
Ксефокам полностью подвергается метаболизму в печени под действием цитохрома Р–450 и преимущественно его изофермента CYP–2C9. Неактивные метаболиты выводятся с мочой (1/3) и калом (2/3), при этом энтеропеченочная циркуляция отсутствует [14]. Такой двойной путь экскреции снижает нагрузку на данные органы и улучшает переносимость Ксефокама. Исследования кинетики у пациентов с различными степенями почечной и печеночной недостаточности показали, что, за исключением случаев тяжелого поражения печени или почек (уровень сывороточного креатинина свыше 300 мкмоль/л), какого–либо уменьшения принимаемой дозы не требуется [16].
После многократного введения препарата Ксефокам его кумуляции в плазме не отмечается, что снижает риск побочных эффектов по сравнению с препаратами, имеющими длительный период полувыведения. Фармакокинетика Ксефокама примерно одинакова у пожилых людей и людей молодого или зрелого возраста, поэтому какой–либо коррекции дозы Ксефокама у пожилых не требуется [15].
Прием препаратов класса оксикамов 1–го поколения (пироксикам, теноксикам) сопровождается достаточно высокой частотой осложнений со стороны ЖКТ, что может быть связано с большой длительностью периода полувыведения (20–70 ч).
Однако фармакокинетически Ксефокам принципиально отличается от традиционных оксикамов коротким периодом полувыведения, высокой степенью сродства к альбумину плазмы, низким объемом распределения.
Каких–либо воздействий на функцию почек у Ксефокама не обнаружено. Отмечены небольшие изменения показателей свертываемости крови (незначительное увеличение времени гемостаза и коагуляции, а также небольшое уменьшение тромболитической активности), однако эти изменения были в пределах нормальных показателей [5]. Большинство побочных эффектов возникают в течение первого месяца лечения Ксефокамом. Каких–либо характерных изменений лабораторных параметров при приеме Ксефокама отмечено не было [8,9].
По данным РНЦХ РАМН (1998), МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (1999), В.В. Никоды (1999), способы применения и дозировки Ксефокама меняются в зависимости от выраженности болевого синдрома. Для профилактики послеоперационной боли либо при резко выраженных болях назначают препарат внутримышечно или внутривенно 2 раза в cутки: в 1–й день – по 16 мг, а со 2–го дня лечения – по 8 мг.
Клинические исследования Ксефокама были проведены при разнообразных заболеваниях, сопровождающихся болями и воспалением [2,6,9]. По мнению проф. Н.А. Осиповой, применение Ксефокама в схеме послеоперационного обезболивания (и лучше – превентивно) патогенетически оправдано, чтобы уменьшить последствия избыточного образования простагландинов, кининов (заседание MHO АР от 18.11.2001 г.).
Применение Ксефокама позволяет снизить дозу опиоидов, а иногда даже полностью отказаться от них [4,6]. В комплексе послеоперационного обезболивания важен противовоспалительный эффект Ксефокама: улучшается течение репаративных процессов и уменьшается отек тканей, снижается риск расхождения швов [6,15]. При сравнении с опиоидами и другими НПВП Ксефокам в дозе около 20 мг/сут. внутривенно по обезболивающему эффекту был эквивалентен 22 мг морфина [3]. Частота побочных эффектов при применении Ксефокама была значительно ниже по сравнению с опиоидами: при применении морфина – 38%, при использовании Ксефокама – 21,7%. Частота побочных эффектов при применении трамадола также значительно превышала таковую у Ксефокама [3,7].
Ксефокам оказался более эффективным, чем такие НПВП, как диклофенак, индометацин, пироксикам, напроксен, кеторолак. Ксефокам может использоваться в качестве монотерапии, а при послеоперационных, онкологических болях – совместно с опиоидами, что позволяет снизить дозу последних благодаря синергизму.
Ксефокам хорошо переносится, степень его безопасности аналогична таковой у диклофенака и превышает ее у индометацина, пироксикама, напроксена. Возможно длительное применение Ксефокама – в отличие от такого анальгетика, как кеторолак.
Таким образом, Ксефокам представляет собой существенное дополнение к имеющимся фармакологическим средствам для лечения и профилактики критических состояний, сопровождающихся болями и воспалением, и может широко использоваться в медицине критических состояний, анестезиолого–реанимационной практике [7,8]. Результаты некоторых клинических исследований свидетельствуют о том, что Ксефокам по степени выраженности обезболивающего эффекта не уступает, а в ряде случаев и превосходит такие широко известные анальгетики, как кеторолак, кетопрофен, трамадол.
Так, при использовании Ксефокама (в дозе 8 мг х 3 раза/сут.) и трамадола (100 мг х 3 раза/сут.) в течение 3 дней при лечении пациентов с радикулярным и послеоперационным болевыми синдромами очень хорошее обезболивание отметили 52% больных, принимавших Ксефокам, и 31% пациентов, получавших трамадол. Оценки «хорошее обезболивание» и «среднее обезболивание» Ксефокам получил у 25 и 15%, а трамадол – у 17 и 27% больных соответственно [10]. Все пациенты отметили более хорошую переносимость Ксефокама и его выраженное обезболивающее и противовоспалительное действие без появления сонливости и других побочных эффектов.
При сравнительной оценке анальгетической эффективности внутримышечных инъекций Ксефокама (16 мг) и трамадола (100 мг) при артроскопической реконструкции крестообразной связки 82% пациентов, получивших Ксефокам, оценили обезболивающий эффект препарата как хороший, очень хороший и отличный. Среди получивших трамадол подобную оценку дали 49% больных. Из 76 пациентов, включенных в исследование, о развитии слабо или умеренно выраженных нежелательных реакций сообщили 14 и 24 больных из группы Ксефокама и трамадола соответственно [9,16].
При выраженном болевом синдроме начальная доза Ксефокама составляет в среднем 8–16 мг, в первые 24 ч максимальная суточная доза может доходить до 24 мг в 2–3 приема. В дальнейшем препарат обычно назначают по 4–8 мг 2–3 раза/сут. При необходимости длительного приема суточная доза не должна превышать 16 мг. При незначительных болях средняя дозировка может составлять 4 мг 1–2 раза/сут.
Таким образом, Ксефокам достоверно оказывает выраженный обезболивающий и противовоспалительный эффект, не уступающий по силе своего действия классическим НПВП и сильным ненаркотическим анальгетикам, и может быть с успехом использован для эффективного купирования острых и хронических болевых синдромов. Ксефокам имеет удобную для применения в критической медицине лекарственную форму для внутривенного введения.
Исходя из вышесказанного, мы использовали Ксефокам (лорноксикам) с целью лечения послеоперационной боли в ближайшем послеоперационном периоде и оптимизации его течения.
Материал и методы
На базе отделения анестезиологии и реанимации ГКБ № 64 г. Москвы мы использовали Ксефокам для фармакотерапии послеоперационного болевого синдрома после различных по объему оперативных вмешательств в травматологии и ортопедии (остеосинтез бедра, остеосинтез голени, эндопротезирование тазобедренного сустава) у 25 больных. Эти больные составили исследуемую группу. Интенсивность боли оценивалась по Визуально–аналоговой шкале (ВАШ), где 0 = отсутствие боли и 10 = непереносимая боль. Боль оценивалась после появления болевой чувствительности в области послеоперационной раны и через 2, 4, 6, 8, 12, 24, 30, 48, 54, 72, 78, 96, 102 и 120 часов после появления болевой чувствительности.
В исследуемую группу и группу сравнения включали больных, которым планировалось оперативное вмешательство (остеосинтез костей голени, бедра и эндопротезирование тазобедренного сустава на одной конечности). При этом степень операционно–наркозного риска составляла 1–3 балла по ASA. Возраст больных – 18–70 лет. Масса тела – 60–100 кг. Рост – 160 см и выше. Все больные были в сознании, адекватны и добровольно участвовали в исследовании. В исследуемой группе Ксефокам 16 мг назначался внутривенно в премедикацию непосредственно перед операцией. Операции проводились под регионарной анестезией (спинальной или спинально–эпидуральной). В послеоперационном периоде, при возникновении у больных чувствительности в области послеоперационной раны повторно назначали внутривенно 16 мг Ксефокама, через 12 часов введение Ксефокама 16 мг внутривенно повторяли. Группа сравнения включала также 25 пациентов, у которых обезболивание в послеоперационном периоде осуществлялось наркотическими анальгетиками, в основном Промедолом 20 мг внутримышечно. Критериями исключения являлись: симультанное хирургическое вмешательство, противопоказания к спинальной анестезии, пациенты с терапией НПВП или терапией опиоидами в анамнезе, в пределах 7 дней до хирургического вмешательства, наркотическая зависимость в анамнезе, хронический алкоголизм в анамнезе (потребление, соответствующее 50 мл 95% спирта в день), беременные, недееспособные. Также критериями исключения являлись: эзофагит, желудочная и/или дуоденальная язва или кровотечение в анамнезе, любое противопоказание к применению исследуемых препаратов, патология ЭКГ с признаками тяжелой аритмии, анемия (Hgb<110 г/л), тромбоцитопения (тромбоциты<180), пациенты с проявлениями почечно–печеночной недостаточности или тяжелого сердечно–сосудистого заболевания (определяемого как неконтролируемая сердечная недостаточность с застойными явлениями), гипертензии, не поддающейся лечению, нестабильной стенокардии или острого инфаркта миокарда в пределах шести месяцев до начала исследования. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника, бронхиальной астмой также исключались при проведении исследования. У исследуемых пациентов должны были отсутствовать какие–либо хронические заболевания с постоянным болевым синдромом, требующим длительного применения НПВП, отличного от назначенного, а также показания к неотложному хирургическому вмешательству.
Результаты
В исследуемой группе после небольших по объему операций (таких как остеосинтез бедра или голени пластинами, наружный остеосинтез и др.), сопровождавшихся болевым синдромом умеренной и средней интенсивности (не более 6 баллов по ВАШ), применение Ксефокама позволяло купировать боль полностью.
После травматичных операций (тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава), при болях сильной и очень сильной интенсивности (более 6 баллов по ВАШ), в первые часы после операции дополнительно назначали наркотические анальгетики, однако в последующем боли не носили столь интенсивного характера, и обезболивание с хорошим эффектом проводили Ксефокамом.
При болевом синдроме сильной интенсивности у части больных (9 пациентов) успешно сочетали назначение Ксефокама с трамадолом (150–200 мг внутривенно), что позволило отказаться от использования таких опиатов, как морфин и промедол, или значительно снизить их дозы. Ксефокам 16 мг без сочетания с наркотическими анальгетиками назначали при болевом синдроме средней интенсивности (4–5 баллов по ВАШ), что имело место на 2 сут. послеоперационного периода после больших ортопедических операций.
Использование препарата Ксефокам для обезболивания в послеоперационном периоде не вызывало каких–либо осложнений. Ни у кого из 25 пациентов не было отмечено жалоб на изжогу, тошноту, рвоту, боли в животе, головные боли или головокружения, не отмечалась чрезмерная седация. Применение Ксефокама после операций остеосинтеза костей голени и бедра, при болях умеренной и средней интенсивности позволило обойтись без наркотических анальгетиков. При болевом синдроме сильной и очень сильной интенсивности удалось минимизировать дозу (до 1 раза/сут.), в то время как в группе сравнения наркотические анальгетики вводили 3–4 раза/сут. Удалось сократить и сроки использования наркотических анальгетиков у больных в исследуемой группе (только в 1–е сут. после операции), тем самым уменьшить проявление их побочных эффектов. В группе сравнения наркотические анальгетики или опиоиды применяли в среднем в течение 5 сут. после операции.
Выводы:
• Ксефокам 16 мг внутривенно 2 раза/сут. эффективен при боли средней интенсивности и может быть использован как моноанальгезия;
• Ксефокам 16 мг внутривенно 2 раза/сут. в сочетании с трамадолом, а также более сильными наркотическими анальгетиками купирует сильную и очень сильную послеоперационную боль, позволяя снизить дозы опиатов и длительность их применения;
• практическое применение Ксефокама можно считать эффективным и безопасным способом обезболивания пациентов в послеоперационном периоде после операций в травматологии и ортопедии.

Литература
1. Дадвани С.А., Ветшев П.С., Шулутко А.М., Прудков М.И. Современные принципы анальгезии в раннем послеоперационном периоде / Желчнокаменная болезнь. Разд. 17. М.: Издательский дом «Видор», 2000.
2. Овечкин А.М., Федоровский Н.М. Фармакотерапия послеоперационного болевого синдрома.// Русский медицинский журнал, 2007.–N 6.–С.487–491.
3. Овечкин А.М. Анальгезия и седация в интенсивной терапии// Вестник интенсивной терапии, 2009.–N 1.– С.21–26.
4. Осипова Н.А. Порядок и сроки назначения наркотических аналгетиков. Методические указания. М., 2001.
5. Кукушкин М.Л. Боль как самостоятельная форма болезни. www. PAINFTUDV.ru. Фонд SAPF.
6. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли. М., 1998.
7. Никода В.В. Послеоперационная боль: применение нестероидных противовоспалительных средств // Фармацевтический вестник. 2001. № 13. С. 164.
8. Никомед Фарма. Ксефокам. Лорноксикам. Новый обезболивающий и противовоспалительный препарат. Никомед Россия – СНГ, 1998.
9. Насонов Е.Л. Анальгетические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов при заболеваниях опорно–двигательного аппарата: баланс эффективности и безопасности // Consilium Medicum. 2000.
10. Румянцева С.А. Современная концепция терапии Ксефокамом радикулярных болевых синдромов // Русский медицинский журнал. 2003. Т. 11. № 25. С. 1385–1389.
11. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства. Методическое пособие. Смоленск, 2009. С. 54.
12. Экстрем А.В., Попов А.С., Кондрашенко Е.Н. Профилактика послеоперационной боли ксефокамом. Уч. пособие. Волгоград, 2003. С. 60. 1213. Залдиар – новый комбинированный препарат для лечения болевых синдромов
13. Dickenson A.H. Where and How Do Opioids Act ? // Proceed. of the 7th World Congress on Pain. Seattle. 1994. P. 525–552.
14. Lornoxicam. A novel analgetic and anti–inflammatory agent. Product monograph. Adis Int Lim., 1996.
15. McCormack K., Brune K. Dissociation between the antinociceptive and antiinflammatory effects of the nonsteroidal antinfammatory drugs // Drugs. 1991. Vol. 41. P. 533–547.
16. Rafael J., Poveda V. Применение НПВП в стоматологической практике. Consilium medicum. Dental tribiun. Russa. №5, 2007.
17. Staunstrup H., Ovesen J., Larsen U.T., Elbaek K., Larsen U., Kroner K. Efficacy and tolerability of lornoxicam versus tramadol in postoperative pain // J. Clin. Pharmacol. 1999. Vol. 39 (8). Р. 834–841.
18. Woolf C.J., Chong M.S. Preemptive analgesia treating postoperative pain by preventing the establishment of central sensitization // Anesth. Analg. 1993. Vol. 77. P. 18.
19. Radhofer–Welte S., Dittrich P., Simin M., Branebjerg P.E. Comparative bioavailability of lornoxicam as single doses of quick–release tablet, standard tablet and intramuscular injection: a randomized, open–label, crossover phase I study in healthy volunteers // Clin Drug Investig. 2008. Vol. 28 (6). Р. 345–351.
20. Ankier S.I., Brimelow A.E., Crome P., Johnston A., Warrington S.J., Turner P., Ferber H.P. Chlortenoxi-cam pharmacokinetics in young and elderly human volunteers // Postgrad Med J. 1988 Oct. Vol. 64 (756). Р. 752–754.
21. Berg J., Fellier H., Christoph T., Grarup J., Stimmeder D. The analgesic NSAID lornoxicam inhibits cyclooxygenase (COX)–1/–2, inducible nitric oxide synthase (iNOS) and the formation of interleukin (IL)–6 in vitro // Inflammation Research 1999. Vol. 48. Р. 369–379.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak