Рациональная инфузионная терапия при хронической венозной недостаточности, осложненной трофическими нарушениями

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №29 от 23.12.2010 стр. 1765
Рубрика: Хирургия

Для цитирования: Учкин И.Г., Талов Н.А. Рациональная инфузионная терапия при хронической венозной недостаточности, осложненной трофическими нарушениями // РМЖ. 2010. №29. С. 1765

Введение По данным XIII Международного конгресса флебологов, патологией вен страдают около 35% трудоспособного населения и свыше 50% населения пенсионного возраста. Одним из распространенных осложнений заболеваний вен нижних конечностей являются венозные трофические нарушения. Это заболевание, осложняет течение хронической венозной недостаточности в 15–18% случаев. Общее число больных, имевших в анамнезе или страдающих в настоящее время венозными трофическими нарушениями нижних конечностей, достигает 6% популяции. Частота их увеличивается среди пациентов старше 65 лет, а радикальное устранение заболевания может быть достигнуто лишь у каждого десятого пациента [1,13]. Наряду с этим, даже в случае закрытия трофических дефектов, остается высокой частота их рецидива: после хирургического лечения, по данным разных авторов, от 4,8 до 31,6%, в результате применения консервативных методов – от 15 до 100%. Нельзя не отметить и тот факт, что осложненные формы хронической венозной недостаточности (ХВН) приводят к выраженным ограничениям основных категорий жизнедеятельности, от способности к трудовой деятельности до способности к самостоятельному передвижению и самообслуживанию, что приводит к выраженному снижению качества жизни. Трофические нарушения на фоне ХВН являются причиной длительной нетрудоспособности и инвалидности лиц наиболее активного и трудоспособного возраста. Сопровождаясь выраженным болевым синдромом, они обрекают пациентов на длительные, часто многолетние страдания [2].

По данным XIII Международного конгресса флебологов, патологией вен страдают около 35% трудоспособного населения и свыше 50% населения пенсионного возраста. Одним из распространенных осложнений заболеваний вен нижних конечностей являются венозные трофические нарушения. Это заболевание, осложняет течение хронической венозной недостаточности в 15–18% случаев. Общее число больных, имевших в анамнезе или страдающих в настоящее время венозными трофическими нарушениями нижних конечностей, достигает 6% популяции. Частота их увеличивается среди пациентов старше 65 лет, а радикальное устранение заболевания может быть достигнуто лишь у каждого десятого пациента [1,13]. Наряду с этим, даже в случае закрытия трофических дефектов, остается высокой частота их рецидива: после хирургического лечения, по данным разных авторов, от 4,8 до 31,6%, в результате применения консервативных методов – от 15 до 100%. Нельзя не отметить и тот факт, что осложненные формы хронической венозной недостаточности (ХВН) приводят к выраженным ограничениям основных категорий жизнедеятельности, от способности к трудовой деятельности до способности к самостоятельному передвижению и самообслуживанию, что приводит к выраженному снижению качества жизни. Трофические нарушения на фоне ХВН являются причиной длительной нетрудоспособности и инвалидности лиц наиболее активного и трудоспособного возраста. Сопровождаясь выраженным болевым синдромом, они обрекают пациентов на длительные, часто многолетние страдания [2].
Независимо от причины хронической венозной недостаточности в основе патогенеза трофических нарушений лежат нарушения местного питания и защитных свойств кожи, развивающиеся вследствие тканевой гипоксии на фоне патологических венозных рефлюксов. При изучении данной проблемы все больше внимания уделяется проблемам нарушения микроциркуляции. Длительное существование венозной недостаточности приводит к первоначальному спазму в артериях, что сопровождается гиперплазией интимы, склерозированием и тромбированием артериол гиподермы, уменьшением количества капилляров, возникновением феномена артериоло–венулярного шунтирования крови и редукцией микроциркуляторного русла [3–6].
Нарушение функции эндотелия вследствие гипоксического и ацидотического повреждения является одним из универсальных механизмов патогенеза хронической венозной недостаточности, осложненной трофическими расстройствами. Существует большое количество разных лабораторных и инструментальных методов оценки функции эндотелия. Лабораторные методы определяют маркеры эндотелия, изменение концентрации которых в крови является признаком нарушения их функции. Инструмен­тальные методы направлены на оценку вазомоторной функции эндотелия капилляров микроциркуляторного русла в ответ на разнообразные стимулы [12,14,16].
Основой лечения венозных трофических нарушений являются комплексный подход, этапность и правильный выбор лекарственного средства соответственно стадии раневого процесса. Этапность лечения предусматривает санацию и/или закрытие язвы, после чего не исключено хирургическое вмешательство [7,8]. Конечно, невозможно отрицать главную роль в лечении трофических нарушений грамотной эластической компрессии, местной санации дефектов и применения современных перевязочных материалов, однако в предоперационной подготовке и послеоперационной реабилитации, а также в качестве самостоятельного вида ле­чения все большее значение придается методам консервативной терапии, оказывающим положительное воздействие на микроциркуляторные процессы в тканях [9]. Расширяется спектр лекарственных препаратов для системной фармакотерапии, оказывающих флеботонизирующее и ангиопротективное действие, нормализующих проницаемость капилляров, укрепляющих сосудистую стенку, уменьшающих агрегацию тромбоцитов, ускоряющих процессы регенерации.
Возможно применение различных схем консервативного лечения больных с трофическими дефектами венозной этиологии. Наиболее часто применяемыми препаратами базисных групп являются растворы декстранов (реополиглюкин) в сочетании с антиагрегантами (пентоксифиллин). Основные эффекты: улучшение реологических свойств крови, повышение изгибаемости эритроцитов, снижение агрегации тромбоцитов и эритроцитов, снижение уровня фибриногена в плазме крови (эффект обратим и слабо выражен, поэтому геморрагических осложнений не возникает), улучшение отдачи клеткам кислорода и уменьшение за счет этого гипоксии тканей. Другой группой препаратов, применяемых для лечения ХВН, осложненной трофическими язвами, являются препараты простагландина Е1 – алпростадил (вазапростан, алпростан). Этот препарат, который объединяет действие различных сосудистых препаратов (вазодилататоров, дезагрегантов и ангиопротекторов), одновременно дает метаболический, иммуномодулирующий и противовоспалительный эффект и хорошо зарекомендовал себя в лечении осложненных форм ХВН. Главными недостатками этого препарата является высокая стоимость и необходимость госпитализации больного для тщательного гемодинамического контроля при проведении курса терапии.
Крайне перспективны для ускорения регенерации и уменьшения явлений хронической венозной недостаточности активаторы клеточного метаболизма. Наибо­лее ярким, эффективным, безопасным и клинически изученным представителем этой группы является олигопептидный препарат с производными нуклеиновых кислот, олигосахаридами и микроэлементами – Актовегин.
Это комбинированный антигипоксант и антиоксидант, применяемый для лечения и профилактики гипоксических и ишемических патологических состояний. Препарат активирует обмен веществ в тканях, улучшает трофику и стимулирует процессы регенерации. Актовегин повышает утилизацию и по­требление кислорода (повышает устойчивость тканей к гипоксии), повышает энергетический метаболизм и потребление глюкозы. Активные олигосахариды Актове­гина имитируют инсулиноподобное действие, активируя проникновение глюкозы в клетки, минуя рецепторы инсулина. Данное свойство инсулинонезависимо и сохраняется у больных сахарным диабетом. Это замедляет прогрессирование диабетической ангиопатии и улучшает микроциркуляцию. Улучшение аэробного обмена сосудистого эндотелия способствует высвобождению простациклина и оксида азота (биологических вазодилататоров). Т.е. вазодилатация и снижение периферического сопротивления являются следствием активации кислородного метаболизма сосудистой стенки. Сочетается со всеми препаратами, может применяться как амбулаторно, так и в стационаре, в том числе стационаре одного дня. Не требует специализированного контроля при проведении лечения. Не только допустимо, но и оправдано его применение при таких сопутствующих патологиях, как церебральный атеросклероз, диабетическая ангиопатия, хроническая ишемическая болезнь сердца. Очень немаловажным фактором является хорошая переносимость препарата, безопасность, отсутствие системных гемодинамических эффектов, возможность применять препарат у пациентов с тяжелой сопуствующей патологией. Может применяться в виде монотерапии, вводится одновременно с сосудорасширяющими препаратами, но большинство авторов, как и мы, учитывая, что Актовегин повышает потребность тканей в кислороде, настоятельно рекомендуют вводить Актовегин после окончания введения сосудорасширяющих препаратов струйно или капельно.
Все указанные методики направлены в первую очередь на скорейшее заживление дефекта и подготовку пациента к хирургическому вмешательству с целью устранения основного патогенетического звена – венозного рефлюкса. При современном многообразии фармакологического рынка остается актуальным выбор эффективной комбинации лекарственных средств и схем их применения, влияющего на максимальное количество звеньев патогенеза, обладающего при этом высокой степенью безопасности для пациента, а также относительной финансовой доступностью. Мы логично пришли к тому, что оптимальной, эффективной и безопасной схемой инфузионной терапии осложненных форм ХВН является сочетание инфузий сосудорасширяющих препаратов с последующей инфузией Актовегина.
Целью данного исследования стало сравнение эффективности и безопасности лечения ХВН нижних конечностей, осложненной трофическими дефектами. Именно динамика заживления трофических дефектов, уменьшение симптомов хронической венозной недостаточности способна доказать преимущества того или иного способа лечения такой обширной проблемы, как ХВН.
Материалы и методы
Данное исследование проводилось отделом хирургии сосудов НИЦ ММА имени И.М. Сеченова на базе отделения сосудистой хирургии ЦКБ № 2 ОАО «РЖД» им. Н.А.Семашко (руководитель отдела проф. Г.С. Кротов­ский, заведующий отделением д.м.н. И.Г. Учкин). Все методы инструментального и лабораторного обследований проводились на указанной базе. Проведено сравнительное изучение эффективности различных схем лечения пациентов с осложненными формами ХВН. В исследование были включены пациенты (n=157), течение ХВН у которых было осложнено длительно незаживающими трофическими дефектами, площадь которых составила от 2 до 15 см2 и с глубиной поражения до под­кож­но–жировой клетчатки. Продолжительность заболевания колебалась от нескольких месяцев до 5 лет, большинство 1–3 года, в среднем 1,8±0,5 года. У 38 (74,5%) пациентов имелись сопутствующие заболевания, по поводу которых они получали сопутствующую симптоматическую и патогенетическую терапию. Многие из них неоднократно находились на лечении по поводу длительно незаживающих язв без достижения должного лечебного эффекта. Пациенты были рандомизированы на следующие группы:
Группу исследования I составил 41 пациент. Им проводились внутривенные инфузии: реополи­глюкин 200 мл 10% раствора + 100 мг (5 мл) пентоксифиллина 1 раз в сутки в течение 15 дней.
39 пациентам (II группа) проводились инфузии препаратов алпростадила в разведении на 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно капельно со скоростью 1,5–3 часа 1 раз в сутки в течение 15 дней (вазапростан 40 мкг, алпростан 100 мкг).
В III группу исследования вошли 40 пациентов, которым после инфузии реополиглюкин 200 мл 10% раствора + 100 мг (5 мл) пентоксифиллина проводилась инфузия Актовегина 250 мл в концентрации 8 мг/мл со скоростью 2 мл/мин 1 раз в сутки в течение 10–15 дней.
И IV группу составили 37 пациентов, которым проводились инфузии препаратов алпростадила 1 раз в сутки в течение 15 дней (вазапростан 40 мкг, алпростан 100 мкг), затем инфузия Актовегина 250 мл 1 раз в сутки в течение 10–15 дней.
В рамках стационарного обследования всем пациентам проведено исследование общего анализа крови, мочи, биохимических показателей крови на 1, 7 и 14–е сутки, а также иммунного статуса (показатели клеточного иммунитета, иммуноглобулины M и G, компоненты комплемента, циркулирующие иммунные комплексы) на 1–е и 16–е сутки лечения. Всем больным было выполнено ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) вен нижних конечностей. При дуплексном сканировании оценивали проходимость глубоких вен, наличие или отсутствие недостаточности клапанного аппарата глубоких и коммуникантных вен нижних конечностей. Клинические параметры оценки эффективности лечения были наличие отека, болевого синдрома, ограничение физической активности, а также сроки заживления язвенного дефекта (формирование грануляционной ткани и/или эпителизация трофических дефектов). На 1, 7, 15–е сутки лечения и через 1 месяц после терапии пациентам проводилась оценка тканевой микроциркуляторной перфузии кожи в области трофического дефекта с отступом 1 см от края язвы. Исследования проводились с помощью аппарата BLF–21 компании Transonic Systems Inc., США. Исследование производилось накожным датчиком в изолированном помещении после 20–минутной адаптации больного при температуре воздуха 20°С в положении лежа. Перед исследованием исключался прием вазоактивных препаратов в течение 3–6 часов и курение в течение 1,5–2 часов. Оценивался уровень тканевой перфузии кожи краев раны. С целью оценки такого важного медико–социального показателя как уровень качества жизни, больным всех групп было предложено заполнить опросник SF–36 на 1–й и 16–й дни лечения. Оценка качества проводилась по следующим шкалам: общее здоровье, эмоциональное функционирование, психическое здоровье, физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, социальное функционирование, социальные контакты. У исследуемых пациентов исходно выявлялась тенденция к более низким показателям по всем шкалам.
До начала настоящего исследования большинство пациентов (149) длительное время принимали флеботоники в лечебных дозах. В начале лечения всем пациентам была проведена превентивная терапия антибиотиками широкого спектра действия в течение 5–7 дней, назначались нестероидные противовоспалительные препараты. На протяжении всего периода наблюдения пациентам всех групп сравнения проводилась адекватная ежедневная местная обработка трофических язв в соответствии с фазой течения раневого процесса [10,17].
Хирургическое лечение проводилось в соответствии с данными УЗДС вен нижних конечностей. Использовались кроссэктомия и надфасциальная перевязка перфорантных вен у больных с неокончательно зажившими дефектами или комбинированная флебэктомия у пациентов с эпителизированными трофическими дефектами.
Результаты исследования
В качестве показателей эффективности различных методов лечения рассматривалась динамика изменения отечного синдрома, болевого синдрома, а также сроки заживления трофических дефектов. В группе I до начала лечения отечный синдром был выявлен у 34 больных (83%), во II группе – у 31 (79,5%), в III и IV группах – 34 (85%) и 32 (86,5%) соответственно, что свидетельствует об однородности представленных групп. Уменьшение отечного синдрома оценивалось через 1 и 2 месяца после начала проведения лечения. Результаты составили: в I группе отечность сохранялась у 22 (53,7%) пациентов, во II группе – у 18 (46,2%), в III группе – у 15 (37,5%) и в IV – у 13 (35,1%) пациентов (через месяц после начала лечения). Через два месяца результаты распределились следующим образом: в I группе отек сохранялся у 15 (36,6%), во II группе – у 12 (30,8%), в III и IV группах – у 9 (22,5%) и 8 (21,6%) пациентов соответственно. Болевой синдром был выражен у 39 (95%) пациентов I группы, у всех пациентов (100%) II и IV групп и у 39 (97,5%) пациентов III группы. Уменьшение болевого синдрома вплоть до полного исчезновения болей спустя месяц от начала лечения отмечено у 27 (65,6%) пациентов I группы, у 29 (74,4%) II группы, у 34 (85%) в III группе, в IV группе болевой синдром сохранялся у 31 (83,7%) и оценивался от 2 до 3 баллов. Динамика уменьшения отечного синдрома показана на рисунке 1, а болевого синдрома – в таблице 1.
Заживление трофического дефекта оценивалось по стадии течения раневого процесса через месяц после начала терапии. Во время исследования всем пациентам проводилась местная обработка ран согласно стадии заживления, независимо от вида проводимого консервативного лечения. Полученные результаты распределены по группам сравнения. Были выделены пациенты, у которых сохранялся дефект, покрытый фибриновым налетом или вялыми грануляциями, препятствующими эпителизации, пациенты, у которых рана находилась в стадии активных грануляций, но не эпителизировалась полностью, и пациентов, у которых удалось достичь полной эпителизации раны (табл. 2, рис. 2).
При исследовании динамики иммунного статуса через 16 дней от начала лечения выявлено повышение уровня функционального резерва нейтрофилов и уровня циркулирующих иммунных комплексов у 19 (47,5%) пациентов III группы и у 18 (48%) пациентов IV группы; повышение уровня Ig A и Ig M выявлено у 16 (41%) пациентов II группы и у 21 (52,5%) пациента III группы. Других достоверных изменений в иммунном статусе обследованных больных выявлено не было.
Цитологическое изучение отделяемого из ран до начала лечения выявило преобладание дистрофически–воспалительных типов цитограмм во всех группах пациентов. Большое количество свободно лежащей и внутриклеточной микрофлоры (кокковой и палочковой), преобладание нейтрофилов с признаками дистрофии и распада, незавершенный и патологический фагоцитоз микробов. На 3–4–е сутки после начала лечения с использованием Актовегина (III и IV группы) усиливался фагоцитоз, уменьшалось содержание микрофлоры, распадающихся нейтрофилов. Через 7–15 суток значительно уменьшалась или исчезала микрофлора, появлялись и нарастали активные фагоцитирующие макрофаги и фибропластические клетки (цитограмма воспалительно–репаративного типа). К 21–м суткам признаки репарации (макрофаги, фибробласты и эпителий) в цитограммах еще более усиливались (цитограмма репаративного типа). В группах I и II динамика этих показателей была замедлена: уменьшение микрофлоры, появление макрофагов и отдельных фибробластов наблюдалась только к 14–21–м суткам.
Проводимая у пациентов всех четырех групп лазерная допплерофлоуметрия выявила значительное повышение показателей тканевой перфузии, что свидетельствует о степени венозного застоя. Среди наблюдаемых пациентов средний показатель составил 8,2±0,4 единицы тканевой перфузии (TPU – tissue perfusion units). При анализе данных выявлено достоверное снижение TPU к 7–м суткам на фоне внутривенного введения Актовеги­на (группа III и IV), что свидетельствовало о спаде пика воспалительной реакции микрососудов и улучшении венозного оттока (рис. 2). К 15–м суткам значение TPU у пациентов группы III приближалось к значениям показателей симметричных участков голени здоровой конечности (3,8–3,9 TPU), как и в группе IV (3,9–4,1), что демонстрировало восстановление автономных регуляторных механизмов в системе микроциркуляции кожи (рис. 3). Клинически в это время наблюдали начало процесса эпителизации язвы. Результат оставался положительным и через месяц при контрольном наблюдении.
При оценке показателя качества жизни выявлено улучшение таких показателей, как общее здоровье, эмоциональное функционирование и физическое функционирование отмечены в группах III и IV (в среднем эти показатели увеличивались на 80%). Среди пациентов II группы отмечено улучшение показателя общего здоровья (на 60%). Динамика боли, как показателя качества жизни, наиболее наглядно изменилась в группах с использованием Актовегина (с 8–10 до 1–3 в III группе и до 0–2 в IV группе). По остальным параметрам опросника (жизнеспособность, социальное функционирование, психологическое здоровье) достоверных различий в группах не получено. Осложнений после проведения курса лечения не было отмечено ни в одном случае.
Анализ стоимости лечения в различных группах представлен в таблице 3.
Как видно из таблицы 3, максимальная стоимость курса лечения в варианте терапии IV группы, где комбинировалось действие двух эффективных препаратов – простагландинов и депротеинизированного гемодеривата телячьей крови. Примерно в одинаковую ценовую категорию вошли препараты, используемые при лечении пациентов II и III групп. Минимальную экономическую нагрузку в данном случае несет курс лечения пациентов I группы. Однако нельзя не отметить тот факт, что, во–первых, цены могут значимо отличаться в различных регионах (в данной таблице были использованы средние показатели по различным аптекам г. Москвы), и, во–вторых, такие препараты, как реополиглюкин и пентоксифиллин, как правило, имеются в аптеке большинства стационаров хирургического профиля и их назначение входит в медико–экономические стандарты по оказанию помощи больным с ХВН, финансово не обременяя тем самым ни пациента, ни учреждение здравоохранения. Напротив, препараты простагландина Е1 (ПГЕ 1) имеют высокую стоимость на рынке фармпрепаратов и их применение требует значительных материальных затрат.
Наилучший эффект комбинированной инфузионной терапии больных хронической венозной недостаточностью, осложненной трофическими дефектами, был достигнут в группах применения Актовегина, в одном случае в сочетании с базовой терапией (III группа), в другом – в сочетании с применением простагландинов (IV группа). Однако учитывая достаточно высокую эффективность при меньшей стоимости курса лечения, с экономической точки зрения, по нашему мнению, наиболее оправдано лечение растворами декстранов с пентоксифиллином в сочетании с Актовегином.
Выводы
Комбинированная инфузионная терапия трофических дефектов, как осложнения хронической венозной недостаточности, оправдана и клинически эффективна.
Использование Актовегина в качестве компонента курса консервативного лечения позволяет улучшить течение раневого процесса и ускорить регрессию клинических признаков хронической венозной недостаточности, сократить сроки закрытия трофического дефекта (независимо от используемого базисного препарата).
При сравнении с другими схемами ведения пациентов с ХВН, осложненной трофическими дефектами, лучшие результаты продемонстрированы в группах, где применялась комбинированная инфузионная терапия в сочетании с Актовегином.
Лечение трофических нарушений нижних конечностей, связанных с хронической венозной недостаточностью, является сложной медико–социальной проблемой. Такие трофические дефекты характеризуются низкой склонностью к заживлению, частыми рецидивами, сложностью и дороговизной лечения. Однако подбор рациональной схемы инфузионной терапии пациента позволяет достичь требуемого лечебного эффекта в разумные сроки при относительно невысокой стоимости лечения. Лучший результат по соотношению эффективность/экономичность продемонстрировала комбинация базисной терапии с препаратом Актовегин.
В настоящее время приемлемо использовать различные комбинации препаратов. В качестве базисной группы рутинно используются декстраны в сочетании с антиагрегантами (реополиглюкин + пентоксифиллин). Более высокую эффективность демонстрирует монотерапия препаратами ПГЕ1 (алпростадил). Наибольшей эффективностью обладает комбинация простагландинов с гемодериватом, однако ввиду высокой стоимости курса лечения применение данного курса не всегда осуществимо. Можно сказать с уверенностью – добавление в рецептуру инфузионной терапии препарата Актовегин улучшает результаты лечения при использовании в качестве базисных препаратов и декстранов, и алпростадила.
Сравнительная характеристика различных схем лечения пациентов с осложненными формами ХВН представлена в таблице 4.
По нашему убеждению, в сравнении с другими схемами лечения, сочетание препаратов базисной группы с Актовегином проявило себя как эффективное, безопасное и экономически доступное средство. Цитоло­ги­ческие и иммунобиохимические методы свидетельствуют о том, что такая схема инфузионной терапии ведет к более раннему очищению трофических язв, уменьшению отечного, болевого синдрома и патологического воспалительного ответа. Динамика показателей микроциркуляции демонстрирует выраженный регресс явлений венозного застоя у пациентов группы, где применялся Актовегин. Таким образом, применение данной схемы лечения позволяет улучшить течение хронической венозной недостаточности, осложненной трофическими нарушениями, и ускорить подготовку к проведению хирургического лечения при разумных экономических затратах. Уменьшение сроков лечения ведет к сокращению сроков нетрудоспособности пациентов, повышению качества жизни, что, в свою очередь, уменьшает экономическую нагрузку на пациента и общество в целом.

Рис. 1. Динамика уменьшения отечного синдрома
Таблица 1. Динамика уменьшения болевого синдромов через 1 месяц от момента первого наблюдения
Рис. 2. Динамика заживления трофического дефекта через 1 месяц от начала лечения
Таблица 2. Динамика заживления трофического дефекта через 1 месяц от начала лечения
Рис. 3. Динамика изменения показателя микроциркуляции
Таблица 3. Анализ стоимости лечения* в различных группах пациентов
Таблица 4. Сравнительная характеристика различных схем лечения пациентов с осложненными формами ХВН

Литература
1. Савельев В.С., Гологорский В.А, Кириенко А.И. и др. Флебология. Руководство для врачей. Под ред. В. С. Савельева М. Медицина. 2001; 664.
2. Бауэркакс Ж., Флеминг И., Буссе Р. Патофизиология хронической венозной недостаточности. Флеболимфология. 1998; 7: 1–7.
3. Ханевич М.Д., Хрупкин В.И., Щелоков А.Л., Ивашкин А.Н. и др. Осложненные формы хронической венозной недостаточности нижних конечностей. М.: МедЭкспертПресс, Петрозаводск: Интел.Тек. 2003; 176.
4. Андриевских И.А., Графов А.А. Лечебно–диагностический алгоритм у хирургических больных с васкулитами и васкулопатиями. Челябинск: Челябинская Государственная Медицинская Академия. 2007; 82.
5. Основы клинической флебологии. Под ред. Шевченко Ю.Л., Стойко Ю.М., Лыткина М.И. М.: ОАО Издательство «Медицина». 2005; 197–213.
6. Костеноко И. Г. Гемодинамическая характеристика заболеваний сосудов системы нижей полой вены. Автореф. Дис. д–ра мед. наук. – М.,1979.
7. Handbook of venous disordes. 2th Edition. Guidelines of the American Venous Forum. 2001; C. 557.
8. Сатюкова Г.С., Кургузов О.П. Изменения микроциркуляции и возможности их коррекции у людей при варикозной болезни и посттромботическим синдромом. Морфология. М., 2000, №5, С. 29–35.
9. Кузнецов Н.А., Желтиков А.Н., Телешов Б.В. и др. Этапное хирургическое лечение хронической венозной недостаточности при открытой трофической язве. Флеболифология. 2000; 11: 12–15.
10. Богданец Л.И., Кириенко А.И., Алексеева Е.А. Местное лечение венозных трофических язв. «Гедеон Рихтер» в СНГ. 2000, № 2, С. 58–60.
11. Кривощеков Е.П., Яремин Б. И., Атаманов Е. В. Лечение хронической венозной недостаточности в поликлинике. Самара 2000; 69–77.
12. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. Н.Н.Петрищева. СПб.: СПбГМУ, 2003.
13. Baker S. R., Stacey M.C. Jopp–McKay A. G. et al. Epidemiology of chronic venous ulcers. Br. J. Surg. 1991; 78:864–867.
14. Bergan J., Scmid–Schonbein G., Coleridge–Smith Ph., et al. Chronic Venous Disease, N Engl J Med. 2006; 355: 488–498.
15. European Venous Forum. Scientific Program and book of Abstracts. Edizioni Minerva Medica.Turin. 2002.
16. Schmid–Schonbein G.W., Granger D.N. Molecular Basis for Microcirculatory Disorders. Springer.2003; 640.
17. Falanga V. Wound Bed Preparation and the Role of Enzymes: A Case for Multiple Actions of Therapeutic gents. Wounds. 2002; 14(2): Р. 47–57.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak