Результаты программы «СТЕП» – многоцентрового наблюдательного проспективного открытого неинтервенционного нерандомизированного 12-недельного исследования больных с хронической ишемией нижних конечностей

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 16.09.2016 стр. 923-926
Рубрика: Хирургия

Для цитирования: Дрожжин Е.В., Зорькин А.А., Мазайшвили К.В. Результаты программы «СТЕП» – многоцентрового наблюдательного проспективного открытого неинтервенционного нерандомизированного 12-недельного исследования больных с хронической ишемией нижних конечностей // РМЖ. 2016. №14. С. 923-926
Цель: оценить безопасность и эффективность применения миотропного спазмолитика бенциклан (Галидор) у больных с хронической ишемией нижних конечностей (ХИНК) в условиях обычной клинической практики.
Материал и методы. Проведено многоцентровое наблюдательное проспективное открытое неинтервенционное нерандомизированное 12-недельное исследование пациентов с ХИНК в 203 медицинских учреждениях России. В качестве основного критерия эффективности терапии использовали динамику жалоб и дистанцию безболевой ходьбы (ДБХ) на протяжении 2 мес. лечения. 
Результаты и обсуждение. Из 2193 пациентов, включенных в исследование, 2162 завершили всю программу (98%). Показатель ДБХ увеличился в среднем во всех группах, но лучшие показатели были достигнуты в группе с ХИНК 2а степени (437 м до лечения и 827 м после него). Такие результаты связаны, по нашему мнению, со способностью бенциклана (Галидор) уменьшать общее периферическое сопротивление средних и мелких артерий, с улучшением реологии крови и утилизацией глюкозы.
Заключение. Препарат бенциклан (Галидор) в комплексном лечении больных ХИНК значимо увеличивает ДБХ. При этом он не продемонстрировал отрицательных и побочных эффектов, что может служить показанием к более широкому его использованию в практике сосудистых хирургов и ангиологов.

Ключевые слова: заболевания периферических артерий, вазоактивные препараты, перемежающаяся хромота, окклюзивные заболевания периферических артерий, бенциклан. 

Для цитирования: Дрожжин Е.В., Зорькин А.А., Мазайшвили К.В. Результаты программы «СТЕП» – многоцентрового наблюдательного проспективного открытого неинтервенционного нерандомизированного 12-недельного исследования больных с хронической ишемией нижних конечностей // РМЖ. 2016. № 14. С. 923–926.
Results of «STEP» program – multi-center observational prospective open label non-interventional nonrandomized 12-week clinical trial of patients with peripheral arterial disease
Drozhzhin E.V., Zor'kin A.A., Mazayshvili K.V.

Surgut State University

Objective: To evaluate safety and efficacy of myotropic antispasmodic bencyclane (Halidorum) in patients with peripheral artery disease (PAD) in routine clinical practice.
Materials and Methods: multi-center observational prospective open label non-interventional nonrandomized 12 -week clinical trial of patients with PAD was conducted in 203 medical institutions in Russian Federation. The main criterion for efficacy was dynamics of complaints and pain-free walking distance (PFWD) during 2 months of treatment.
Results and discussion: 2162 out of 2193 patients, included into the study, completed the entire program (98%). PFWD increased in all groups, but best results were achieved in patients with PAD 2a (437m before and 827m after treatment). These results are related to bencyclane's ability to reduce total peripheral resistance of small and medium-sized  arteries, to improvement of blood rheology and glucose utilization.
Conclusion: Bencyclane significantly increases PFWD in patients with PAD. No adverse side effects were revealed, so the drug can be recommended for a wider use in clinical practice of vascular surgeons and angiologists.

Key words: peripheral artery disease, diagnosis; vasoactive drugs; intermittent claudication; arterial occlusive diseases, treatment, bencyclane

For citation: Drozhzhin E.V., Zor'kin A.A., Mazayshvili K.V. Results of «STEP» program – multi-center observational prospective open label non-interventional nonrandomized 12-week clinical trial of patients with peripheral arterial disease // RMJ. 2016. № 14. P. 923–926.

В статье представлены результаты исследования «СТЕП» у больных с хронической ишемией нижних конечностей

    Актуальность проблемы, несмотря на свою очевидность, обусловлена еще и недостатком простых алгоритмов оценки динамики течения окклюзирующих заболеваний артерий нижних конечностей (ОЗАНК), которые могли бы использовать в ежедневной работе врачи первичного звена. Как уже неоднократно отмечалось, в России отсутствует специальность и должность врача-ангиолога, способного координировать и решать основные вопросы ранней диагностики и тактики лечения больных с сосудистыми заболеваниями на амбулаторном этапе [1]. Поэтому вся ответственность за это по-прежнему лежит на участковом терапевте или хирурге поликлиники. 
    Распространенность ОЗАНК в России достигает 7%, а в группе людей старше 65 лет – 15–30%. Несмотря на известный прогресс в ранней диагностике и лечении этих заболеваний, доля больных с критической ишемией (КИ) стабилизировалась на 25–30% и не имеет тенденции к снижению [2, 3]. Ежегодный прирост пациентов с КИ составляет 500–1000 случаев в год на 1 млн населения. Следует также отметить, что наличие хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) указывает и на высокую вероятность атеросклеротического поражения других артерий, в частности коронарных и сонных. Риск развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта у таких пациентов в разы выше; среди больных с КИ летальность в течение 1 года составляет 20–22%, в течение 5 лет – до 70%, причем смертность от сердечно-сосудистой патологии в 5 раз выше, чем от других заболеваний [4].
    Несмотря на наличие определенного консенсуса, достигнутого по вопросам принципов и методов лечения, всеми ангиологами и сосудистыми хирургами подчеркивается исключительная проблемность этой категории пациентов [5]. В этой связи имеется заинтересованность в разработке технологий и алгоритмов, направленных на улучшение результатов лечения больных ХИНК [6]. Социальная значимость проблемы лечения этих больных определяется еще и значительным числом среди этих пациентов людей трудоспособного возраста и их инвалидизацией.
    Основной целью программы «СТЕП» было оценить безопасность и эффективность применения миотропного спазмолитика Галидор у больных ХИНК в условиях обычной клинической практики.

    Материал и методы
    Исследование «СТЕП» было спланировано как многоцентровое наблюдательное проспективное открытое неинтервенционное нерандомизированное 12-недельное исследование пациентов с ХИНК в 203 медицинских учреждениях России в следующих городах: Барнаул, Белгород, Волгоград, Воронеж, Екатеринбург, Жигулевск, Запрудня, Ижевск, Иркутск, Казань, Кемерово, Киров, Королев, Кострома, Краснодар, Красноярск, Лобня, Москва, Нижний Новгород, Новосибирск, Пенза, Пермь, Ростов-на-Дону, Санкт-Петербург, Саратов, Ставрополь, Омск, Оренбург, Тольятти, Тула, Тюмень, Усть-Лабинск, Уфа, Челябинск, Шелехов, Электросталь, Ярославль.
    С целью наилучшего отражения существующей клинической практики критерии включения и исключения из исследования были минимальными. Всем врачам, принимавшим участие в программе, настоятельно рекомендовалось включать в исследование пациентов, последовательно приходящих на прием и удовлетворяющих критериям включения, во избежание ошибок выборки. Таким образом, в программу были включены любые пациенты с ХИНК 2а – 2б степени как с впервые выявленным заболеванием, так и пациенты с длительным анамнезом, получавшие до этого медикаментозную терапию. Основным критерием включения в программу было наличие у пациента ХИНК 2а – 2б степени.
    Критерии исключения:
– физические недостатки, препятствующие выполнению пациентом всех требований программы, которые в особенности влияют на оценку выраженности ХИНК (например, слепота, глухота, тяжелые нарушения речи и сенсомоторные нарушения и т. п.);
– наличие сопутствующих (дополнительных) тяжелых или нестабильных соматических заболеваний, которые могут привести к смерти, угрозе жизни или значимому снижению физической, умственной и социальной активности в течение периода наблюдения.
    Любое назначение или изменение терапии в рамках данного исследования проводилось по решению врача в соответствии с обычной клинической практикой. Всем пациентам назначался таблетированный спазмолитический препарат бенциклана фумарат (Галидор) в дозировке 300 мг/сут. Галидор применяли для снятия спастического компонента с целью раскрытия дистального русла. Длительность лечения была стандартной – 3 мес. Все изменения в лечении в течение всего периода исследования регистрировались. Программа не предполагала каких-либо процедур, выходящих за рамки рутинной клинической практики, поэтому информированное согласие пациентов на участие в исследовании не требовалось. Данные пациентов регистрировались врачом во время каждого визита в виде стандартных записей в первичной медицинской документации и переносились в специально разработанную индивидуальную регистрационную форму и, кроме паспортных и прочих данных, включали: дистанцию безболевой ходьбы (ДБХ) в метрах; баллы по Эдинбургскому опроснику по перемежающейся хромоте.
    В исследовании «СТЕП» приняли участие 2193 пациента из 37 городов России. Исходные характеристики пациентов, принявших участие в наблюдательной программе «СТЕП», представлены в таблице 1. Все пациенты имели ХИНК 2а – 2б степени по классификации Фонтейна – Покровского. 

Таблица 1. Распределение больных, принявших участие в исследовании, по полу и возрасту

    В качестве основного критерия эффективности терапии использовали динамику жалоб и ДБХ на протяжении 2-х месяцев лечения. В качестве критериев безопасности проводимой терапии использовали количество серьезных неблагоприятных явлений (СНЯ) за период исследования (3 мес.).
    Полученные результаты подвергались статистической обработке с использованием парного t-теста Стьюдента. В качестве критерия статистически значимых различий между средними значениями нами был задан уровень значимости, а именно р<0,05.

    Результаты и обсуждение
    Из 2193 пациентов, включенных в исследование, 2162 завершили всю программу (98%). Лишь у 31 пациента (1,4%), выбывшего из исследования, причиной преждевременного окончания исследования являлся отказ от продолжения лечения. Большинство пациентов, принявших участие в наблюдательной программе, были мужского пола (70,3%). Средний возраст пациентов составил 60,5±9,1 года. 
    Во время исследования не было зарегистрировано ни одного случая СНЯ. В рамках данного сообщения мы не ставили перед собой задачи анализировать влияние назначения миотропных спазмолитиков на риск развития специфических осложнений ОЗАНК, прежде всего тромбозов. Однако при анализе исходных данных обращает на себя внимание тот факт, что, хотя в исследовании участвовали только пациенты с ХИНК 2-й степени, ни у одного из больных за период наблюдения подобного осложнения не случилось. 
    Около половины (52%) больных с ХИНК 2а степени, принявших участие в исследовании, имели длительность заболевания от 1 до 3-х лет (рис. 1). При этом имеется примерно одинаковое количество больных с впервые выявленным заболеванием (25%) и анамнезом, имеющим длительность более 3-х лет (23%). Не может не удручать тот факт, что 1/4 часть больных, приходящих на прием к врачу, впервые узнают о том, что имеют ОЗАНК, только тогда, когда у них появляется перемежающаяся хромота.
    Около половины (45%) больных ХИНК 2б степени, принявших участие в исследовании, имели длительность заболевания более 3-х лет (рис. 2). Это вполне логично, принимая во внимание вялотекучесть большинства ОЗАНК, прежде всего облитерирующего атеросклероза. При этом количество больных с впервые выявленным заболеванием также остается весьма большим (17%). 

Рис. 1. Распределение больных ХИНК 2а степени, принявших участие в исследовании длительности заболевания

    Результаты наблюдательной программы показывают значимое увеличение ДБХ во всех группах (табл. 2).

Таблица 2. Результаты лечения больных, принявших участие в исследовании, в зависимости от степени ХИНК

    Основными целями лечения ОЗАНК являются устранение проявлений ишемии, прежде всего перемежающейся хромоты, а также предотвращение прогрессирования заболевания, которое может привести к ампутации конечности. Терапия ОЗАНК также может проводиться для профилактики других осложнений сосудистого характера, например острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу, ИМ, а также смерти по причине сердечно-сосудистой катастрофы. Для бенциклана характерен положительный терапевтический эффект при лечении пациентов с поражением периферических сосудов [7–11]. Группа исследователей из Польши [12] изучала механизм действия бенциклана фумарата с особым акцентом на его антитромбоцитарную и фибринолитическую активность с учетом конкретных клинических и лабораторных параметров. Ими в качестве группы контроля использовались пациенты, получавшие пентоксифиллин – лекарственный препарат, зарекомендовавший себя в лечения заболеваний периферических сосудов, который наиболее часто рекомендуется [4]. Полученные исследователями результаты свидетельствуют о том, что бенциклан, в отличие от пентоксифиллина, обладает более выраженной антиагрегантной (по параметрам спонтанной, АДФ- и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов) и фибринолитической активностью, а также в большей степени ингибирует агрегацию эритроцитов, при этом он обладает схожим сосудорасширяющим действием и оказывает более слабое влияние на деформируемость эритроцитов. В основе таких эффектов бенциклана может лежать активация сосудистого эндотелия, а именно синтеза и высвобождения медиаторов эндотелия, таких как простациклин (PGI2), оксид азота (NO) и тканевой активатор плазминогена (t-PA).
    В 2006 г. в журнале «Хирургия» опубликована статья А.В. Гавриленко и соавт., в которой было показаны результаты, аналогичные нашим. В группе с консервативным лечением с применением бенциклана показатель ДБХ увеличился на 60 м на 7-е сутки и на 350 м при выписке [13].
    Полученные в результате наблюдательного исследования положительные данные, на наш взгляд, связаны со способностью бенциклана уменьшать общее периферическое сопротивление средних и мелких артерий [14] с улучшением реологии крови [15, 16] и утилизацией глюкозы [17], что в конечном итоге приводит к улучшению перфузии тканей в условиях ишемии. Препарат не продемонстрировал отрицательных и побочных эффектов, что может служить показанием к более широкому его использованию в практике сосудистых хирургов и ангиологов. Он может применяться как самостоятельно, так и в качестве комбинированной терапии с препаратами, улучшающими микроциркуляцию и реологию крови. Кроме этого, настоящее исследование еще раз показало не вполне благополучную картину с выявляемостью ОЗАНК на ранних стадиях (как, впрочем, и других заболеваний) не только в регионах, но и в Москве.
Литература
1. Бродский И.Н., Плакса И.Л., Исаев А.А., Деев Р.В. Интеграция инновационных методов лечения больных хронической ишемией нижних конечностей на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи / Открытые и эндоваскулярные операции в сосудистой хирургии: Мат-лы XXXII Междунар. конф. Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов // Ангиология и сосудистая хирургия. 2016. Т. 22. № 2 (приложение). С. 38–39 [Brodskij I.N., Plaksa I.L., Isaev A.A., Deev R.V. Integraciya innovacionnyh metodov lecheniya bolnyh hronicheskoj ishemiej nizhni konechnostej na ambulatornom ehtape okazaniya medicinskoj pomoshchi / Otkrytye i ehndovaskulyarnye operacii v sosudistoj hirurgii: Materialy XXXII Mezhdunarodnoj konferencii Rossijskogo obshchestva angiologov i sosudistyh hirurgov // Angiologiya i sosudistaya hirurgiya. 2016. T. 22. № 2 (prilozhenie). S. 38–39 (in Russian)].
2. Vara V.N., Hogg M.E., Kibbe M.R. Critical limb ischemia // J. Vase. Surg. 2010. Vol. 51 (l). P. 230–241.
3. Зудин А.М., Засорина М.А., Орлова М.А. Эпидемиологические аспекты хронической критической ишемии нижних конечностей // Хирургия. 2014. № 10. С. 91–95 [Zudin A.M., Zasorina M.A., Orlova M.A. Jepidemiolgicheskie aspekty hronicheskoj kriticheskoj ishemii nizhnih konechnostej // Hirurgija. 2014. № 10. S. 91–95 (in Russian)].
4. Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей. М., 2013. 74 с. [Nacional'nye rekomendacii po vedeniju pacientov s zabolevanijami arterij nizhnih konechnoste. M., 2013. 74 s. (in Russian)].
5. Melillo E., Micheletti L., Nuti M. et al. Long-term clinical outcomes in critical limb ischemia. A retrospective study of 181 patients // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016 Feb. Vol. 20(3). P. 502–508.
6. Olin J.W., White C.J., Armstrong E.J. et al. Peripheral Artery Disease: Evolving Role of Exercise, Medical Therapy, and Endovascular Options // J. Am. Coll. Cardiol. 2016 Mar 22. Vol. 67(11). P. 1338–1357.
7. Cencora A. Halidor w leczeniu choroby i zespołu Raynauda // Pro Memoria. 1980. Vol. 19. Р. 21–25.
8. Cencora A. Can everyday walking replace treadmil training in patients with claudication? Do Bencyclane fumarate or Xantinol nicotinate affect the results of such treatment? Open, randomized, prospective, comparative, one center-based-study // Acta Angiol. 2004. Vol. 10. Р. 77–89.
9. Cencora A., Jarosz Z., Gawlik A., Nowak K. Halidor stosowany dotętniczo w miażdżycy zarostowej kończyn dolnych // Pro Memoria. 1978. Vol. 16. Р. 27–31.
10. Grodzińska L., Basista M., Dembińska-Kieć A., Kostka-Trąbka E. Halidor (Bencyclan) w leczeniu zarostowego stwardnienia tętnic kończyn dolnych (stadium I i II) // Pro Memoria. 1989. Vol. 23. Р. 23–28.
11. Trübestein G., Trübestein R., Ludwig M. Bencyclan bei arterieller Verschlusskrankheit im Stadium II. Ergebnisse einer kontrollierten Studie // Fortschr d Med. 1989. Vol. 107. Р. 781–784.
12. Bieroń K., Kostka-Trąbka E., Starzyk D. et al. Bencyclane — a new aspect of the mechanism of action in patients with peripheral arterial occlusive disease. Open-label, prospective, randomized trial // Acta Angiol. 2005. Vol. 11 (3). P. 157–172.
13. Гавриленко А.В., Омаржанов О.А. Эффективность лечения Галидором пациентов с хронической ишемией нижних конечностей // Хирургия. 2006. № 3. С. 67–69 [Gavrilenko A.V., Omarzhanov O.A. Jeffektivnost' lechenija Galidorom pacientov s hronicheskoj ishemiej nizhnih konechnostej // Hirurgija. 2006. № 3. S. 67–69 (in Russian)].
14. Schmidt E., Bruch P., Wolter I. Die Beenflussungder Molililat menschlicher Gefaβe druch Bencyclan // Therapiewoche. 1980. Vol. 30. Р. 4730—4736.
15. Hess H., Wagner G. Untersuchung über den Einfluβ von Fludilat auf die Blutviskositat // Therapiewoche. 1974. Vol. 24. Р. 2898–2900.
16. Volker D. Orale Therapie mil Bencyclan. Veranderungen der Flie Bei-genschaften des Blules und der sponlanen Thrombozitenaggregation unter oraler Therapie mit Bencyclan // ZFA. 1979. Vol. 55. Р. 182—198.
17. Spaan G., Hild R. Veranderung einger Stoffwechselparametr in der ischamischen Extremilat durch Fludilat // Therapiewoche. 1974. Vol. 24. Р. 2833–2834.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak