Сравнительная оценка эффективности и безопасности низкомолекулярных гепаринов

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №34 от 18.12.2013 стр. 1725
Рубрика: Хирургия

Для цитирования: Бутров А.В., Кондрашенко Е.Н. Сравнительная оценка эффективности и безопасности низкомолекулярных гепаринов // РМЖ. 2013. №34. С. 1725

С 1990-х гг. до настоящего времени в США и других странах Америки и Европы, а также в России отмечено увеличение оперативной активности в ортопедии и травматологии [3]. Внедрение современных хирургических технологий привело к значительному росту числа операций эндопротезирования суставов и погружного остеосинтеза. Эти вмешательства проводятся преимущественно у пациентов пожилого и старческого возраста на фоне имеющихся у большинства из них сопутствующих заболеваний, сопровождаются повышенной опасностью развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) – тромбоза глубоких вен (ТГВ) голени, бедра, илеокавального сегмента и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). У пациентов с проведенными операциями по полной замене тазобедренного сустава (ПЗТС) частота развития ТГВ несмотря на лечение антикоагулянтами в течение 5–11 дней достигает 20% [3, 13]. С помощью адекватных профилактических мероприятий можно добиться снижения частоты послеоперационных тромботических осложнений в 3–4 раза [2, 4, 5, 7]. При этом в 8 раз уменьшается число послеоперационной летальности, связанной с ТЭЛА [1, 15].

Наиболее популярными препаратами для профилактики ВТЭО являются низкомолекулярные гепарины (НМГ). Современные НМГ производят с помощью различных процессов химической или ферментативной деполимеризации из нефракционированного гепарина (НФГ), источником которого служит биологическое сырье – различные ткани домашних животных, главным образом слизистая оболочка кишечника свиньи. НМГ применяют как альтернативу стандартному гепарину в различных областях современной клинической медицины [3–7]. Растущая популярность НМГ связана с их высокой эффективностью, хорошо изученным профилем безопасности, удобством применения, а также отсутствием необходимости регулярного контроля лабораторных показателей [2]. Состав НМГ более сложен, чем состав НФГ, поскольку даже при сопоставимой длине молекулы особенности процесса деполимеризации неповторимо изменяют структуру полисахаридных цепей. Поэтому различные НМГ отличаются не только от НФГ, но и между собой по составу полисахаридов, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики. Уникальность химического состава и фармакологических свойств каждого препарата НМГ привела к тому, что их считают отдельными, клинически не взаимозаменяемыми лекарственными средствами. Соответственно, показания, особенности применения и дозы, рекомендуемые для одного НМГ, нельзя механически переносить на других представителей этой группы [11].
Механизм действия НФГ и НМГ
Гепарин в организме человека соединяется с молекулой естественного антикоагулянта – антитромбина III (АТ). Молекула гепарина вызывает структурные изменения АТ, в результате чего как минимум в 1000 раз увеличивается способность активного центра АТ взаимодействовать с рядом активированных факторов свертывания крови. Образуя комплекс с АТ, эти ферменты перестают участвовать в процессе свертывания крови, что в конечном итоге приводит к уменьшению числа молекул тромбина. Кроме этого, молекула гепарина выступает как каталитическая поверхность, на которой взаимодействуют АТ и некоторые активированные факторы свертывания крови: тромбин (IIа), Ха, IХа и ХIа. В отличие от НФГ НМГ имеет короткие полисахаридные цепи (менее 18 моносахаридов), что значительно увеличивает биодоступность препарата при подкожном введении и обеспечивает более медленный клиренс, который осуществляется преимущественно почками. Кроме этого, НМГ по сравнению с НФГ теряет часть антитромбиновой активности, взамен приобретая способность в большей или меньшей степени подавлять фактор Ха, благодаря чему снижается риск геморрагических осложнений. Кроме стандартного антикоагулянтного действия, НМГ дает ряд позитивных эффектов в отношении тканевого активатора плазминогена и его ингибитора, фактора фон Виллебранда, системы активированного протеина С, эндотелиальных факторов роста, а также обеспечивает противовоспалительное, антипролиферативное и иммунологическое действие [11]. Очевидно, что дальнейшее повышение безопасности и эффективности НМГ напрямую связано с уменьшением их молекулярной массы и обеспечением однородности полисахаридных цепей. Работы в этом направлении привели к созданию новой (II) генерации НМГ, представителем которой является бемипарин [12].
Новый НМГ бемипарин
Бемипарин натриевая соль (бемипарин) представляет собой НМГ II поколения, получаемый путем щелочной деполимеризации (β-элиминация) НФГ, экстрагируемого из слизистой оболочки кишечника свиней. Средняя молекулярная масса бемипарина – 3600 Д. При этом 85% полисахаридных цепей весят менее 6000 Д. Период полувыведения бемипарина составляет в среднем 5,3 ч. Основной показатель активности НМГ – соотношение анти-Xa / анти-IIa-факторных активностей – для бемипарина достигает 8:1. Сравнительные характеристики основных НМГ и бемипарина представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, в сравнении с другими НМГ бемипарин обладает самой низкой молекулярной массой, максимальной активностью в отношении Xa-фактора и наибольшим периодом полужизни. Указанные свойства позволяют рассматривать бемипарин в качестве препарата выбора в группе НМГ.
Фармакодинамика
Специфическая анти-Xa-факторная активность бемипарина составляет 80–120 МЕ/мг, анти-IIa-факторная активность – 5–20 МЕ/мг. Как и другие НМГ, бемипарин увеличивает плазменные уровни свободного и общего ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) (рис. 1). У здоровых мужчин-добровольцев однократная подкожная инъекция бемипарина (3500 МЕ) вызывала значительно более быструю, мощную и длительную анти-Ха-факторную активность, чем введение тинзапарина (4500 МЕ). Отмечено, что в эквивалентных анти-IIa-факторных концентрациях бемипарин, эноксапарин, надропарин и дальтепарин показывают сходное ингибирующее действие во всех фазах образования тромбина. Как и другие НМГ, бемипарин только частично нейтрализуется протамина сульфатом. В/в инфузия протамина сульфата (105 мг) через 4 ч после подкожного введения 7500 МЕ бемипарина 12 здоровым добровольцам уменьшила анти-Xa-факторную активность на 30%, хотя через 2–4 ч ее уровень возвратился к показателям, наблюдаемым у пациентов, которым вместо протамина сульфата был введен изотонический раствора натрия хлорида. Увеличения тромбинового времени или времени кровотечения отмечено не было [19, 20].
Фармакокинетика и метаболизм
Объем распределения бемипарина натрия после в/в инъекции здоровым добровольцам составляет 5,1 л. Бемипарин быстро абсорбируется после подкожной инъекции, и его биодоступность достигает 96%. Однократное подкожное введение бемипарина (2500–12 500 МЕ) здоровым добровольцам дозозависимо увеличивает анти-Ха-факторную активность, которая достигает максимума в течение 2–6 ч. Бемипарин выделяется через почки. В дозах 2500–12 500 МЕ период полувыведения бемипарина составляет 4–5 ч. Измеряемый плазменный уровень анти-Xa-факторной активности сохраняется более 18 ч после подкожного введения бемипарина в профилактической и терапевтической дозах [19, 20]. В 2-х рандомизированных открытых перекрестных исследованиях с участием здоровых добровольцев были сравнены фармакокинетические профили бемипарина (3500 МЕ) и эноксапарина (4000 МЕ) при подкожном введении. Фармакокинетические профили анти-Xa-факторного действия бемипарина и эноксапарина были подобны. Вместе с тем площадь под кривой «плазменная концентрация / время» (рис. 2) оказалась достоверно больше у бемипарина.
Эффективность и профиль
безопасности бемипарина
при профилактике ВТЭО
Эффективность и профиль безопасности бемипарина были оценены в ходе рандомизированного проспективного плацебо-контролируемого исследования, результаты которого были опубликованы V.V. Kakkar et al. в 2000 г. В исследование были включены 298 пациентов, перенесших тотальное протезирование тазобедренного сустава. Все пациенты были разделены на 2 группы: в группе 1 пациенты получали бемипарин 3500 МЕ/сут + 1 инъекция плацебо; в группе 2 – НФГ 5000 МЕ 2 р./сут [21]. Введение препаратов начинали за 2 ч до операции. Наличие послеоперационных ВТЭО устанавливали на основании билатеральной флебографии и вентиляционно-перфузионного сканирования легких, выполняемых на 12–14-й день послеоперационного периода или при появлении симптомов ВТЭО. Последние были зафиксированы у 34 пациентов: 9 (7,2%) в группе бемипарина и 25 (18,7%) в группе НФГ (p=0,01). Достоверных различий в частоте развития кровотечений или образования гематом в области операционной раны выявлено не было. Ни у одного из 72 пациентов, оперированных под эпидуральной или спинальной анестезией (у других проведена сочетанная анестезия), не было каких-либо неврологических осложнений. Сравнение параметров гемокоагуляции продемонстрировало достоверно более высокую анти-Ха-активность (0,3 против 0,09 МЕ; p<0,001) и более высокий уровень TFPI (198 против 176%; p=0,001) в послеоперационном периоде у пациентов, использующих бемипарин.
Высокую безопасность и эффективность бемипарина демонстрирует небольшое пилотное исследование, в которое были включены 65 пациентов, перенесших тотальное протезирование тазобедренного сустава. Бемипарин в дозе 3500 МЕ им начинали вводить через 6 ч после операции. Из 65 пациентов 57 была выполнена билатеральная флебография, которая выявила ТГВ у 4 (7,0%) [23]. Послеоперационный уровень анти-Ха у пациентов групп бемипарина и эноксапарина был схож [22]. Эти данные были аналогичны результатам, полученным V.V. Kakkar et al. [21], при назначении бемипарина до хирургического вмешательства.
Еще одно мультицентровое рандомизированное двойное слепое исследование ставило задачей сравнить эффективность и безопасность бемипарина 3500 МЕ, вводимого через 6 ч после операции (тотальное протезирование коленного сустава), и эноксапарина 4000 МЕ, вводимого за 12 ч до хирургического вмешательства. Из 381 рандомизированного пациента 333 (87%) были обследованы на наличие ВТЭО, частота которых оказалась схожей в группах бемипарина (32,1%) и эноксапарина (36,9%). В то же время абсолютное уменьшение риска ВТЭО достигло 4,8% в пользу бемипарина. Частота проксимального ТГВ составила 1,8 и 4,2% в группах бемипарина и эноксапарина соответственно. Также среди пациентов, получавших бемипарин, частота ТЭЛА оказалась ниже (0 против 1,2%) в сравнении с больными, использующими эноксапарин [22]. Массивные кровотечения имели место у 6 пациентов (по 3 случая в каждой группе). Что касается гематом в месте инъекции, то здесь тоже был зафиксирован позитивный тренд в группе пациентов, получавших бемипарин.
Переносимость и профиль безопасности
Бемипарин демонстрирует один из самых высоких профилей безопасности среди НМГ. Так, в стандартных суточных профилактических дозах 2500 и 3500 МЕ он существенно реже вызывает геморрагические осложнения, чем НФГ, назначенный по 5000 МЕ 2 р./сут. В сравнительных клинических исследованиях бемипарин вызывал гепарининдуцированную тромбоцитопению с такой же частотой, как эноксапарин.
Исследование бемипарина в РУДН
На кафедре анестезиологии Российского университета дружбы народов проведено открытое исследование с целью оценить эффективность и профиль безопасности препарата Цибор® (бемипарин) по сравнению с таковыми у эноксапарина и НФГ у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений.
В исследование включили 120 пациентов в возрасте от 60 до 80 лет, с массой тела 60–90 кг, которым проведена операция по односторонней ПЗТС по поводу кокс­артроза. Всем больным была проведена спинально-эпидуральная анестезия. 1-я группа – 40 пациентов, которые получали Цибор® (бемипарин) 3500 МЕ за 12 ч до операции и в течение 10 дней после операции 1 р./сут под кожу живота. 2-я группа – 40 пациентов, которые получали эноксапарин 40 мг за 12 ч до операции и в течение 10 дней после операции 1 р./сут под кожу живота. 3–я группа: 40 пациентов, которые получали НФГ по 5000 ЕД через 6 ч после операции и в последующие 10 дней после операции по 5000 ЕД 3 р./сут под кожу живота. Всем пациентам проводилась ультразвуковая допплерография вен нижних конечностей до операции и на 9–10-й день послеоперационного периода (перед выпиской из стационара); оценивалась интраоперационная и послеоперационная кровопотеря по содержимому операционного отсоса и дренажей из послеоперационной раны, а также взвешиванием салфеток и операционного белья; определялись международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), уровни фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) до операции, в 1-е, 3-и и 9-е сут после операции; проводились консультация невролога, компьютерная томография позвоночника и спинного мозга в случае нарушений движений после операции (подозрение на развитие спинальной гематомы); Эхо-КГ до операции и на 9-й день после операции; общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови до операции и в 1-е, 3-и, 9-е сут после операции.
Результаты. В 1-й и 2-й группах каких-либо ВТЭО не было. В 3-й группе имели место 3 ВТЭО: дистальный ТГВ оперированной конечности у 1 пациента и у 1 больного проксимальный ТГВ нижней конечности и нефатальная ТЭЛА (табл. 2).
Из данных, представленных в таблице 3, следует, что в 3-й группе интраоперационная кровопотеря была больше примерно на 200 мл, чем в 1-й и 2-й группах. Послеоперационная кровопотеря в 3-й группе была достоверно больше почти на 400 мл, чем в 1-й группе у пациентов, принимавших бемипарин, и на 150–200 мл больше, чем во 2-й группе, где пациенты принимали эноксапарин. В 1-й группе гематом в области операции не отмечено, в то время как у пациентов 2-й и 3-й групп гематомы в области послеоперационной раны отмечены в 7–12,5%. Данных за развитие спинальных гематом не было во всех 3-х группах.
Из данных, представленных в таблице 4, следует, что все показатели коагулограммы, МНО, фибриноген, АЧТВ во всех 3-х группах находились в пределах нормальных значений. Показатель РФМК, маркер тромбинемии во 2-й и 3-й группах повысился, что соответствует тенденции к гиперкоагуляции.
К 3-м сут послеоперационного периода имеют место повышение РФМК во всех 3-х группах и повышение АЧТВ в 1-й и 2-й группах. Можно предположить, что идет процесс гиперкоагуляции, компенсированной антикоагулянтной активностью в 1-й и 2-й группах. В 3-й группе антикоагулянтная активность менее выражена, в связи с этим имеет место опасность тромбообразования (табл. 5).
К 9–10-м сут послеоперационного периода АЧТВ остается повышенной по сравнению с нормальными (исходными) показателями примерно в 1,5 раза. В группе НФГ АЧТВ соответствует норме, но с учетом повышенных значений РФМК можно предположить повышенную гемокоагуляционную активность и возможность тромбообразования.
В 1-й группе по сравнению со 2-й и 3-й группами к 9–10-м сут послеоперационного периода происходила нормализация показателей РФМК (табл. 6), т.е. уменьшался процесс гипертромбинемии, гиперкоагуляции.

Выводы
1. Бемипарин (Цибор®) имеет самую маленькую молекулярную массу и более быструю, мощную и длительную анти-Ха-факторную активность по сравнению с другими НМГ.
2. Цибор® (бемипарин) уменьшает интраоперационную и послеоперационную кровопотерю по сравнению с эноксапарином и особенно по сравнению с НФГ.
3. У пациентов, которым назначался Цибор® (бемипарин), быстрее происходила нормализация показателей коагулограммы, в частности РФМК.
4. Применение препарата Цибор® (бемипарина) позволяет провести эффективную и адекватную профилактику ВТЭО, характеризующуюся высоким профилем безопасности.

Рис. 1. Влияние бемипарина на ингибитор пути тканевого фактора (TFPI)
Рис. 2. Сравнительное исследование фармакокинетического профиля бемипарина и других НМГ
Таблица 2. Частота ВТЭО в 1, 2 и 3-й группах
Таблица 3. Кровопотеря в 1-й и 2-й группах

Литература
1. Rutherford R.B. (ed.) Vascular surgery. ELSEVIER Saunders. 2005. ISBN 0-7216-0299-1.
2. Caprini J., Wentworth D. Venous thrombosis prophylaxis. Venous and Lymphatic Diseases. Eds. N. Labropoulos and G. Stansby. Taylor & Francis. 2006. ISBN-13:978-0-8247-2923-3. Р. 173—204.
3. Загородний Н.В. Профилактика тромбоэмболических осложнений у ортопедических больных при эндопротезировании крупных суставов: Материалы городского симпозиума «Профилактика тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии». М., 2003. С. 34.
4. Geerts W., Berqvist D., Pineo G. et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) // Chest. 2008. Vol. 133. Suppl. Р. 381—453.
5. Kearon C., Kahn S., Agnelli G. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines (8th Edition) // Chest. 2008. Vol. 133. Suppl. Р. 354—545.
6. Harrington R., Becker R., Cannon P. et al. Antithrombotic therapy for non- ST- segment elevation acute coronary syndromes: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) // Chest. 2008. Vol. 133. Suppl. Р. 670—707.
7. Явелов И.С. Препараты низкомолекулярного гепарина: основные свойства и возможности создания аналогов // Клиническая фармакология и терапия. 2010. № 19. С. 56—63.
8. Blossom D., Kallen A., Patel P. et al. Outbreak of adverse reactions associated with contaminated heparin // N Engl J Med. 2008. Vol. 359. Р. 2674—2684.
9. Hughes S. Enoxaparin now affected by heparin contaminant. http://www.the-heart.org/articIe/859795.do.
10. Kishimoto Т., Viswanathan K., Ganguly T. et al. Contaminated heparin associat ed with adverse clinical events and activation of the contact system // N Engl J Med. 2008. Vol. 358. Р. 2457—2467.
11. Gray E., Mulloy B. Biosimilar low molecular heparin products // J Thromb Haemost. 2009. Vol. 7. Р. 1218—1221.
12. Planes A. Review of bemiparin sodium-a new second-generation low molecular weight heparin and its applications in venous thromboembolism // Exp Opin Pharmacother. 2003. Vol. 4. № 9. Р. 1551—1561.
13. Falkon L., Saenz-Campos D., Antonijoan R. et al. Bioavailability and pharmacokinetics of a new low molecular weight heparin (RO-11). A three way cross-over study in healthy volunteers // Thromb Res. 1995. Vol. 78. Р. 77—86.
14. Falkon L., Bayes M., Frontera G. et al. Pharmacokinetics and tolerability of a new low molecular mass heparin (RO-11) in healthy volunteers- a dosefinding study within the therapeutical range // Thromb Haemost. 1997. Vol. 77. Р. 133—136.
15. Collignon F., Frydman A., Caplain et al. Comparison of the pharmacokinetic profiles of three low molecular mass heparins- dalteparin, enoxaparin, nadroparin — administered subcutaneously in healthy volunteers (doses for prevention of thromboembolism) // Thromb Haemost. 1995. Vol. 73. Р. 630—640.
16. Eriksson B.I., Soderberg K., Widlund L. et al. A comparative study of three low-molecular weight heparins (LMWH) and unfractionated heparin (UH) in healthy volunteers // Thromb Haemost. 1995. Vol. 73. Р. 398—401.
17. Breddin H.K. Reviparin sodium- a new low molecular weight heparin // Exp Opin Pharmacother. 2002. Vol. 3. Р. 173—182.
18. Santamaria A., Juarez S., Reche A. et al. Low-molecular weight heparin, Bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: THE ESFERA study // Clin Practice. 2006. Vol. 60. Р. 518—525.
19. Borrell M., Antonijoan R.M., Ortin R. et al. Pharmacokinetic profiles of two LMWH: Bemiparin 3,500 IU and Enoxaparin 4,000 IU after subcutaneous administration in healthy volunteers // Thromb Haemost. 2001. Vol. 86. Suppl. CD3578. Abstract.
20. Depasse F., Gonzalez De Suso M., Lagoutte I. et al. Comparative study of the pharmacokinetic profiles of two LMWH- Bemiparin (3,500 IU anti-Xa) and Tinzaparin (4,500 IU anti-Xa) – administered subcutaneously to healthy male volunteers // Thromb Res. 2003. Vol. 109. Р. 109—117.
21. Kakkar V.V., Howes J., Sharma V., Kadziola Z. A comparative, double-blind, randomized trial of new-second generation LMWH (Bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism in patients undergoing hip arthroplasty // Thromb Haemost. 2000. Vol. 83. Р. 523—529.
22. Navarro-Quilis A., Castellet E., Rocha E. et al. Efficacy and safety of bemiparin compared with Enoxaparin in the prevention of thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized double-blind clinical trial // J Thromb Haemost. 2003. Vol. 1. Р. 425—432.
23. Planes A., Vochelle M., Fagola M., Bellaud M. Comparison of two low molecular weight heparins for the prevention of postoperative venous thromboembolism after elective hip surgery. Reviparin Study Group // Blood Coagul Fibrinol. 1998. Vol. 9. Р. 499—505.
24. Planes A., Vochelle N., Gonzalez De Suso M.J., Claracq J.P. Profilaxis antitrombotica poscirurgia ortopedica con bemiparina, heparina de bajo peso molecular de segunda generacion. Rev // Anestesiol Reanim. 2001. Vol. 48. Р. 258—263.
25. Moreno Gonzalez E., Fontcuberta J., De La Llama F. Prophylaxis of thromboembolic disease with RO-11 (ROVI), during abdominal surgery // Hepatogastroenterology. 1996. Vol. 43. Р. 744–747.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak