Тошнота и рвота в клинической практике (этиология, патогенез, профилактика и лечение)

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 17.04.2002 стр. 390
Рубрика: Хирургия

Для цитирования: Буров Н.Е. Тошнота и рвота в клинической практике (этиология, патогенез, профилактика и лечение) // РМЖ. 2002. №8. С. 390

РМАПО



Тошнота и рвота – неприятные субъективные ощущения, которые знакомы практически каждому человеку. Они вызываются разнообразными причинами и включают сложные физиологические и биологические механизмы. Тошнота и рвота могут быть ранним признаком заболевания, отравления или осложнения, связанного с хирургическим вмешательством и наркозом. Вместе с тем рвота может быть защитным рефлекторным актом при попадании в желудок токсина с пищевыми массами. С проблемой тошноты и рвоты встречаются врачи всех клинических специальностей, у взрослых и детей, как в условиях стационара, так и в поликлинике, в стационаре одного дня, стоматологическом или косметологическом кабинетах.

Однако более частыми является тошнота и рвота как осложнение после хирургических операций и наркоза. В эпоху мононаркоза эфиром или хлороформом частота послеоперационной рвоты достигала 75–80% [4]. Часто она была неоднократной, что вызывало опасения развития фатальных осложнений в виде аспирации рвотных масс, расхождения швов анастамоза, швов передней брюшной стенки, эвентерации, кровотечения, повышения внутричерепного давления, отека мозга, осложнений после операций на глазном яблоке.

В последние годы в анестезиологической практике стали шире применяться новые ингаляционные и неингаляционные анестетики, новые методики общей и местной проводниковой анестезии, и частота послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР) значительно снизилась и составляет 20–30% [1,2,3]. Однако проблема профилактики послеоперационной тошноты и рвоты еще далека от полного разрешения.

На данном этапе развития медицинской науки врач должен знать основные патофизиологические механизмы тошноты и рвоты, предпринимать меры профилактики и лечения этого осложнения, создавать пациентам комфортные условия для выздоровления.

Физиология рвоты

Рвота – это рефлекторный акт форсированного извержения содержимого желудка через рот, возникающий на фоне спазма привратника, расслабления дна желудка и кардиального жома пищевода при одновременном мощном толчкообразном сокращении брюшных мышц, опущении диафрагмы и повышении внутрибрюшного давления. Обычно рвоте предшествует фаза предизвержения, которая состоит из симптомов вегетативного и соматического компонентов: тошноты, появления комка в горле, тягостного ощущения в эпигастрии, рефлюкса из двенадцатиперстной кишки в желудок, слюнотечения, появления бледного «носогубного треугольника», тахикардии, расширения зрачков, потливости.

Рвотные позывы характеризуются ритмичными синхронными движениями диафрагмы, брюшных и наружных межреберных мышц, в то время когда рот и голосовая щель остаются закрытыми. В фазу постизвержения сохраняются признаки вегетативных и висцеральных реакций, которые постепенно утихают и возвращают пациента в состояние покоя с остаточной тошнотой или без нее. В ряде случаев после рвоты тошнота прекращается.

Таким образом, в сложный акт рвоты вовлечена координированная работа группы дыхательных, желудочно–кишечных и брюшных мышц. Такая координация контролируется центром рвоты.

Центр рвоты расположен в латеральной части ретикулярной формации вблизи tractus solitarius. Сюда направляются все афферентные потоки из глотки, желудочно–кишечного тракта, средостения, из зрительного бугра, вестибулярного аппарата VIII пары ЧМН и триггерной (пусковой) зоны хеморецепторов, которая располагается в area postrema ствола мозга (рис. 1). Эта зона охвачена богатой сетью капилляров с обширными периваскулярными пространствами, не имеющих эффективного гематоэнцефалического барьера, и триггерная зона хеморецепторов может быть активизирована химическими стимулами как через кровь, так и через ликвор. Рвотный центр возбуждается также при непосредственном давлении на него опухолью головного мозга или через кровь, например, при подкожном введении апоморфина, а также при накоплении в крови различных продуктов метаболизма, при экзо– и эндотоксикозе и аутоинтоксикации (гиперазотемия, кетоацидоз, гипоксия, нарушения метаболизма, гипотония и др.). Таким образом, раздражения из различных областей ЦНС могут воздействовать на рвотный центр.

 

Рис. 1. Причины и нейрорефлекторные пути возникновения рвоты

Рвотный центр возбуждается также от афферентных импульсов, исходящих из слизистой оболочки желудка через чувствительные нервные окончания блуждающего нерва или от рецепторного аппарата глотки через языкоглоточный нерв. Кроме того, афферентные импульсы могут возникать из вестибулярного аппарата через нервные окончания слухового нерва, особенно при индивидуальной слабости этого аппарата в случаях укачивания в транспорте.

Известно, что область area postrema ствола мозга богата допаминовыми, опиоидными, серотониновыми (5–НТ3) рецепторами. Область ядра nucleus tractus solitarius богата энкефалинами, гистаминовыми и мускариновыми рецепторами, которые играют важную роль в трансмиссии импульсов в рвотный центр. Стимулы могут возникать в различных областях центральной нервной системы. Однако пусковыми факторами развития тошноты и рвоты является непосредственное раздражение хеморецепторов триггерной зоны area postrema, которые через эфферентные механизмы передачи реализуют акт рвоты.Таким образом, легко предположить, что избирательная блокада этих рецепторов является функцией многих известных и применяемых ныне противорвотных средств.

Факторы, способствующие возникновению тошноты и рвоты

К факторам, оказывающим влияние на развитие тошноты и рвоты, относят некоторые особенности самого пациента, основную или сопутствующую патологию, характер оперативного вмешательства или диагностической манипуляции и их локализацию, фармакологическую характеристику медикаментозных средств, вид и характер анестезии.

Из факторов, относящихся к самому пациенту, необходимо учитывать возраст и пол. Рвота чаще возникает у детей, особенно в подростковой возрастной группе (10–14 лет), и с увеличением возраста частота рвоты снижается. Отмечено, что частота рвоты после операции у мужчин ниже, чем у женщин. Вместе с тем отмечено, что частота тошноты и рвоты повышается у женщин в период менструального цикла.

Необходимо также обращать внимание на анамнестические данные у пациентов, страдающих синдромом «укачивания». У них, по–видимому, снижен порог чувствительности рецепторов вестибулярного аппарата и сохранилась «привычная» рефлекторная дуга рвотного рефлекса.

Каждому врачу необходимо учитывать также тип нервной системы больного и степень выраженности его вегетативных реакций. Хорошо известно, что у возбудимых, лабильных и беспокойных пациентов частота тошноты и рвоты выше, чем у спокойных и уравновешенных. Замечено также, что у беспокойных пациентов, имеющих более высокий уровень катехоламинов и серотонина, развивается аэрофагия, что вызывает увеличение воздушного пузыря в желудке и приводит к раздражению рецепторного аппарата.

Имеется также положительная связь между частотой тошноты, рвоты и ожирением. Это объясняется целым рядом факторов. Одним из них является повышение внутрибрюшного давления, компрессия желудка, развитие рефлюкса, эзофагиита и несостоятельности пищеводного жома. Другими факторами могут быть условия операции и наркоза, наличие сопутствующих заболеваний желчного пузыря, высокое стояние диафрагмы, расстройства дыхания в ближайшем послеоперационном периоде.

Необходимо также учитывать исходную гипотонию желудка, что можно наблюдать у беременных женщин, начиная с 23 недели беременности, в связи с гормональной перестройкой (снижение гастрина и продукция прогестерона).

Кроме того, необходимо выяснять у пациентов наличие расстройств функции ЖКТ, изжоги, срыгиваний, спастических болей, парезов и атонии кишечника. Последние могут быть следствием исходной нейропатии (сахарный диабет, гиперазотемия, раковая кахексия).

Факторы, связанные с хирургическим вмешательством

Известно, что частота тошноты и рвоты во многом зависит от характера и локализации оперативного вмешательства. Наивысшая частота рвоты отмечается при эндоскопических операциях на яичниках при переносе яйцеклетки (54%), а также после лапароскопии (35%), при операциях на среднем ухе и отопластике, после операций на мышцах глазного яблока при косоглазии [5]. Частые случаи рвоты отмечены в урологии (литотрипсия, эндоурологические вмешательства на мочевом пузыре и уретре), в абдоминальной хирургии (холецистэктомия, резекция желудка, операции на поджелудочной железе). Причиной тошноты и рвоты в этих случаях служит афферентная импульсация из зоны хирургического вмешательства в триггерную зону хеморецепторного аппарата area postrema с последующим возбуждением рвотного центра.

Факторы, связанные с проведением наркоза

Отмечена прямая связь между частотой рвоты и продолжительностью операции и наркоза. Большинство лекарственных и анестезиологических средств обладает потенциальным рвотным действием, а при увеличении продолжительности анестезии обычно увеличивается общая доза седативных и наркотических средств, возрастает возможность их токсического действия на весьма чувствительный рецепторный аппарат триггерной зоны.

Хорошо известна прямая зависимость частоты тошноты, рвоты, кожного зуда, задержки мочеиспускания с назначением морфина.

Рвота часто возникает при использовании масочной анестезии закисью азота. Нередко рвота возникает после лапароскопических операций в брюшной полости, проводимых с применением комбинированной анестезии закисью азота [1,2,3]. Причины этого лежат в токсическом действии закиси азота на рецепторный аппарат вестибулярной зоны, изменении давления в области среднего уха, растяжении рецепторного аппарата желудка и кишечника в связи с диффузией газа в «третье пространство».

Комбинация закиси азота и галотана (фторотана) также не снижает частоту рвоты у взрослых и детей.

Высокая частота рвоты была отмечена от применения «старых» ингаляционных средств (эфир, хлороформ, циклопропан, хлорэтил). Однако частота рвоты не снизилась с применением новых ингаляционных галогеносодержащих средств (изофлуран, энфлуран, десфлуран и севофлуран). Все, что создано искусственно является в той или иной степени токсичным для нейронов рвотного центра. Не являются исключением и внутривенные анестетики. Известно, что применение внутривенных анестетиков не снизило частоту рвоты. Рвота может наступить и после применения этомидата, кетамина, барбитуратов и отмечается в 10–15% случаев [4,5].

Более благоприятная картина отмечена при использовании пропофола, который у взрослых и у детей проявляет признаки противорвотного действия. Частота рвоты не увеличивается и при комбинации пропофола с закисью азота. В этом отношении пропофол является препаратом выбора в амбулаторной анестезиологии, поскольку он обеспечивает быстрый выход из наркоза и пациент испытывает комфортные условия пробуждения.

Аналогичный эффект вызывает новый газовый анестетик – ксенон. Выход из ксенонового наркоза – гладкий, спокойный, без признаков тошноты и рвоты. Ксенон химически индиферентен в организме и не вступает ни в какие процессы метаболизма. Даже продолжительные 6–часовые эндоскопические операции под ксеноновым наркозом не сопровождались каким–либо дискомфортом пациента.

Положительно зарекомендовали себя в амбулаторной практике сильнодействующие нестероидные противовоспалительные средства (НПВП). Одним из них является кеторалак, который обеспечивает профилактику послеоперационной боли после амбулаторных вмешательств и составляет явно лучшую альтернативу наркотическим аналгетикам. При этом оптимальным является сочетание НПВП с центральными миорелаксантами (Мидокалм).

Многие манипуляции в настоящее время проводятся с использованием местных анестетиков с применением внутривенных седативных препаратов, частота тошноты и рвоты при которых значительно ниже. Однако частота тошноты и рвоты при этом может зависеть от характера хирургической операции, манипуляции.

Известно, что причиной послеоперационной рвоты часто является висцеральная боль. Облегчение боли ведет часто и к устранению тошноты. Вместе с тем после операции возможна артериальная гипотензия и гиповолемия, которые вызывают головокружение, пошатывание, дискоординацию, особенно при перемещении тела, при перекладывании пациента с операционного стола или с каталки на кровать, что вызывает тошноту и рвоту, которые часто опосредуются через блуждающий нерв. В этих случаях тошнота и рвота исчезают от коррекции гиповолемии и гипотензии, а также с применением вазопрессоров, атропина.

Лечение тошноты и рвоты

Каждый случай тошноты и рвоты требует индивидуального подхода. У части больных послеоперационная рвота прекращается после 2–3 рвотных приступов, с последующим облегчением. Необходимо помнить, что неоднократная рвота является одним из симптомов осложненного течения операции, о возможности возникновения которого всегда должен задумываться хирург. Устранение рвоты медикаментозными средствами в данном случае приведет к замаскированному течению заболевания и затруднит диагностику.

Вместе с тем, профилактика и лечение рвоты должны проводиться у лиц с высоким эметическим риском, в анамнезе которых имеются сведения о наличии морской или воздушной болезни, о непереносимости препаратов анестезиологической номенклатуры и лекарственных средств домашней аптечки; у женщин, которым предстоят лапароскопические операции, урологические манипуляции в виде ударной литотрипсии, орхипексии, операции на среднем ухе, глазные операции по поводу косоглазия, тонзилоэктомия, операции на мозжечке. К особой категории относятся пациенты, получавшие лучевую терапию или химиотерапию.

При определении алгоритма профилактики и лечения рвоты следует помнить, что сигналы в рвотный центр поступают от различных типов рецепторов. Среди них важную роль играют четыре: допаминовые2), М–холинергические, гистаминовые1), серотониновые (5–НТ3), однако степень их специфичности различна. В этой связи логично предположить, что выбор фармакологического препарата для лечения упорной рвоты или профилактическое назначение препарата должно исходить из точки приложения и фармакодинамики назначенного препарата, с учетом возможности развития побочных эффектов. В таблице 1 представлен перечень препаратов, обладающих противорвотным действием. Из таблицы видно, что направленность действия и степень выраженности противорвотного действия у различных препаратов неодинаковы. Возникает вопрос о возможности комбинированного подхода к лечению упорной рвоты, что может дать выраженный противорвотный эффект. Однако при этом возможны и неблагоприятные побочные эффекты препаратов (снижение АД, заторможенность, экстрапирамидные эффекты, депрессия дыхания и др.). Различна степень селективности терапевтического эффекта при воздействии на определенный вид рецепторов, что определяет различную степень выраженности побочных эффектов.

 

Фенотиазины

Противорвотное действие большой группы фенотиазинов (хлорпромазин, флуфеназин, трифтазин, этаперазин, фторфеназин) достаточно хорошо известно. Это свойство объясняется их способностью блокировать допаминовые рецепторы в триггерной зоне. Однако фенотиазины могут вызвать значительный седативный эффект (вялость, сонливость, заторможенность, ортостатическую гипотензию), что ограничивает их применение в осложненных случаях и в амбулаторных условиях.

Противорвотное действие большой группы фенотиазинов (хлорпромазин, флуфеназин, трифтазин, этаперазин, фторфеназин) достаточно хорошо известно. Это свойство объясняется их способностью блокировать допаминовые рецепторы в триггерной зоне. Однако фенотиазины могут вызвать значительный седативный эффект (вялость, сонливость, заторможенность, ортостатическую гипотензию), что ограничивает их применение в осложненных случаях и в амбулаторных условиях.

Из названых препаратов наибольшего внимания заслуживает тиэтилперазин. Он не обладает выраженной седативной активностью и лишь слабо потенцирует действие снотворных и анальгетических средств, практически не вызывает экстрапирамидных нарушений. Вместе с тем тиэтилперазин оказывает сильное избирательное противорвотное действие и по этому свойству превосходит хлорпромазин. Препарат эффективен при рвоте различного происхождения, поскольку его действие складывается из успокаивающего влияния на рвотный центр и одновременно на хеморецепторную триггерную зону продолговатого мозга, т.е. в его действии прослеживается более универсальный механизм.

Для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР) препарат вводят в/м 1 мл (6,5 мг) за 30 мин до окончания операции. На фоне применения препарата может наступить сонливость, постуральная гипотензия.

Бутирофеноны

К этой группе относятся такие достаточно хорошо известные нейроплегики – дроперидол, галоперидол, домперидон. Их противорвотный эффект обусловлен блокадой допаминовых рецепторов и часто используется в практике анестезиологов для профилактики и лечения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде. Однако применение их также не рекомендовано в амбулаторных условиях (за исключением отдельных случаев).

Небольшие дозы дроперидола (10–20 мг/кг) применяют для профилактики ПОТР при лапароскопических операциях в абдоминальной хирургии. Действие домперидона основано на повышении моторики верхних отделов ЖКТ и прямом блокирующем влиянии на хеморецепторы триггерной зоны. Он практически не вызывает дистонических побочных эффектов и для профилактики ПОТР применяется в дозе 5–10 мг сразу же после вводного наркоза. Однако его нельзя назначать одновременно с холинолитиками, часто входящими в схему премедикации, из–за антагонистического действия на перистальтику.

Антигистаминные средства

Антигистаминные средства (дифенгидрамин, гидроксицин, прометазин) действуют на рвотный центр и вестибулярный аппарат и нашли применение для профилактики укачивания в транспорте. Вместе с тем, препараты этого класса применяются в ЛОР–практике для профилактики рвоты после операции на среднем ухе. Препараты этой группы уменьшают реакцию организма на гистамин, снижают проницаемость сосудов, оказывают седативное действие, тормозят нервный импульс в вегетативных ганглиях, обладают центральным холинолитическим и противовоспалительным действием. В этой связи они применяются при лечении лучевой болезни, при морской и воздушной болезни, рвоте беременных, при синдроме Меньера, обладают успокаивающим и снотворным действием. При выраженных эметических явлениях их эффективность часто бывает недостаточной.

Холинолитики

Антихолинергические средства (атропин, метацин, скополамин) предотвращают или ослабляют взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами. Поскольку в хеморецепторной триггерной зоне и рвотном центре обнаружены различные виды холинергических (мускариновых) рецепторов, то большинство холинолитиков могут составить основу для профилактики тошноты и рвоты. Применение в премедикации атропина или метацина снижает частоту ПОТР, даже при использовании наркотических анальгетиков. Применение скополамина эффективно купирует укачивание в транспорте и снижает частоту рвоты после амбулаторных лапароскопий. Один из препаратов, содержащих скополамин и гистиамин, известен как аэрон, который широко применяется при укачивании в транспорте, для купирования приступов при болезни Меньера. Метоклопрамид – является специфическим блокатором допаминовых (Д2) и частично серотониновых (5–НТ3) рецепторов, обладая как центральным, так и периферическим противорвотным действием. Препарат хорошо известен анестезиологам и применяется для профилактики рвоты и регургитации у пациентов с высоким риском развития аспирационного синдрома. Метоклопрамид повышает тонус пищеводного сфинктера, повышает моторику желудка и кишечника, эффективен для профилактики рвоты, возникающей при химиотерапии, а также для профилактики ПОТР, особенно у тех пациентов, у которых во время анестезии применялись наркотические анальгетики (морфин, фентанил). Применяется в гастроэнтерологической практике при дисфункции ЖКТ, а также при лечении диспепсии, неоднократной рвоте, икоте у кардиологических больных и при рвоте беременных. На рвоту вестибулярного генеза он не действует. Применяется в дозе 10–20 мг.

Следует помнить, что после приема метоклопрамида, как и практически всех препаратов вышеуказанных групп (нейроплегиков – фенотиназинов и бутирофенонов, близких к ним по структуре антигистаминных средств, холинолитиков) развивается мышечная слабость и нарушается концентрация внимания, что затрудняет возможность выполнения широкого круга ответственных действий – от автовождения до пользования бытовами электроприборами и т.п. При использовании метоклопрамида в больших дозах, необходимых для профилактики рвоты при сеансах химиотерапии, отмечаются случаи дистонии и экстрапирамидные расстройства, особенно у детей.

Антагонисты серотонина

В настоящее время синтезировано четыре антагониста серотониновых рецепторов: трописетрон, ондансетрон (Эметрон), гранисетрон, доласетрон. Препараты этой группы успешно применяются в абдоминальной хирургии и при проведении химиотерапии [1,2,3,5]. Наибольшее применение находят первые два из указанных препаратов.

Эметрон – сильнодействующий высокоселективный антагонист серотониновых 5–НТ3 рецепторов как центральной, так и периферической нервной системы. Применяется для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты и назначается в дозе 4 мг в/в на этапе вводного наркоза, либо внутрь по 16 мг (2 таб.) за 1 час до начала общей анестезии. Показаниями являются операции с высоким риском ПОТР, особенно в абдоминальной хирургии при эндоскопических операциях, в экстренной хирургии после операций на органах брюшной полости. Препарат назначается также в период сеанса химиотерапии в дозе 8 мг в/в непосредственно перед началом терапии. Кроме того, было отмечено успешное применение Эметрона для профилактики тошноты и рвоты у женщин в амбулаторной практике.

Трописетрон – селективный конкурентный антагонист 5–НТ3–рецепторов с продолжительным сроком действия (до 24 час). Применяется для профилактики тошноты и рвоты чаще всего при химиотерапии, внутривенно, в суточной дозе 5 мг. У пациентов с артериальной гипертонией может в период назначения препарата повышаться артериальное давление, возникают головные боли, головокружение, повышенная утомляемость и чувство усталости, диспепсические расстройства.

Другие препараты

Отмечен определенный положительный профилактический эффект гидрокортикостероидов (дексаметазон) при лапароскопических операциях, позволяющий дополнять ими антиэметическую терапию [6].

Мы в своей практике для купирования тошноты и рвоты на операционном столе или в послеоперационной палате в ближайшем посленаркозном периоде назначение антиэметиков при необходимости дополняем у отдельных пациентов ингаляцией нашатырного спирта, который вызывает мощный рефлекс дыхательных путей с одновременным расширением мозговых сосудов.

При этом на некоторое время «перекрывается» рвотный рефлекс и улучшается кровообращение в зоне рвотного центра и хеморецепторов триггерной зоны. При возобновлении рвотного рефлекса его устраняют повторным вдыханием нашатырного спирта. В эффективности этого простого средства мы еще раз убедились на примере одной пациентки из США, которая захотела оперироваться в нашей стране. У нее не сложились отношения с американскими специалистами: после 6 безуспешных попыток удаления маточной спирали и после каждой манипуляции и наркоза у нее было мучительное состояние постоянной тошноты и рвоты в течение 5–6 суток. Она приехала оперироваться в нашу страну. При назначении ее на полостную операцию больная предупредила, что она не переносит большинство препаратов анестезиологической номенклатуры и что у нее развивается в течение нескольких дней тошнота и рвота.

Действительно, при выходе из наркоза и экстубации у больной возникли позывы на рвоту, которые сразу же были устранены вдыханием нашатырного спирта. Возникшие через 4–5 минут повторные позывы также были погашены с помощью нашатырного спирта. Во время транспортировки в палату повторные позывы, которые стали возникать все реже и реже, также купировались нашатырным спиртом. Затем наступило длительное затишье. После назначения антигистаминных средств и малых доз дроперидола больная отлично спала всю ночь. А утром удивлялась, почему у нее не было тошноты и рвоты, которые остались кошмаром в ее памяти после прежних манипуляций. Таким образом, рвотный рефлекс можно погасить более сильным рефлексом с верхних дыхательных путей.

Для достижения наилучших результатов крайне важен правильный выбор противорвотной терапии.

Особенно это актуально при высоком риске пролонгированного состояния тошноты и рвоты, что характерно при проведении лучевой или химиотерапии, а также при осложненном течении послеоперационного периода.

 

Литература:

1. Гельфанд Б.Р., Мартынов А.Н., Гурьянов В.А., Мамонтова О.А.. Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты в абдоминальной хирургии. Consilium medicum, 2001, №2, C.11–14.

2. Мизиков В.М Послеоперационная тошнота и рвота: эмидемиология, причины, следствия, профилактика. Альманах МНОАР, 1999, 1,C.53–59.

3. Мохов Е.А., Варюшина Т.В., Мизиков В.М. Эпидемиология и профилактика синдрома послеоперационной тошноты и рвоты. Альманах МНОАР,1999, с.49.

4. Arif A.S., Kaye A.D., Frost E.. Postoperative nausea and vomiting. M.E.J. Anesthesia. 2001,16(2), p.127–154.

5. Watcha M.E., White P.F. Postoperative nausea and vomiting. Its etiology, treatment and prevention. Anesthesiology, 1992.,77.,P.162–184.

6. Овчинников А.М., Молчанов И.В. Профилактический антиэмический эффект дексаметазона при эндоскопической холецистэктомии. Вестник интенсивной терапии. 2001, №3, с.33–35.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak