string(5) "23182"

Для устранения НПВП-индуцированной гастропатии были разработаны энтеросолюбильные лекарственные формы с антисекреторными или антацидными средствами; для этой цели также применялась сопутствующая терапия с приемом цитопротекторных лекарственных препаратов [3]. Однако даже наиболее эффективный вариант терапии с приемом мизопростола (синтетический аналог ПГЕ1) характеризуется относительно высокой частотой нежелательных явлений [3].
В связи с открытием 2-х различных изоформ фермента циклооксигеназы (ЦОГ) произошла переоценка роли этого фермента в биосинтезе простагландинов при различных обстоятельствах [4]. Ранее предполагалось, что изоформа ЦОГ-1 постоянно (конститутивно) экспрессируется в нескольких тканях и участвует в биосинтезе простагландинов, которые обеспечивают гастропротективный эффект и расширение сосудов почек. В противоположность этому изоформа ЦОГ-2 интенсивно экспрессируется в макрофагах и других клетках после индукции под влиянием воспалительных медиаторов и митогенов, участвует в биосинтезе «вредных» простагландинов. В связи с этим был разработан селективный ингибитор ЦОГ-2 для того, чтобы предотвратить поражение ЖКТ при приеме противовоспалительных лекарственных препаратов [5]. В некоторых клинических исследованиях было продемонстрировано, что ингибиторы ЦОГ-2 менее токсичны для желудка, чем обычные НПВП [5]. При этом в доклинических исследованиях было установлено, что ЦОГ-2 участвует в обеспечении защиты желудка и слизистой оболочки кишечника [6], а ЦОГ-1 – в воспалительных реакциях [7]. Таким образом, можно пересмотреть некоторые современные гипотезы о роли этих 2-х изоформ ЦОГ.
Представляется, что более перспективным вариантом является введение в молекулу обычного НПВП функциональной группы, способной к высвобождению монооксида азота (NO) [8]. Этот метод основан на гипотезе о том, что молекулы NO, которые высвобождаются из НПВП, могут противодействовать «вредным» эффектам, обусловленным действием простагландинов.
Недавно было установлено, что NO – это основной фактор защиты слизистой оболочки желудка, который опосредует многие эффекты простагландинов по поддержанию целостности слизистой оболочки. В частности, было продемонстрировано, что NO снижает степень тяжести индуцированного поражения желудка в различных экспериментах [9]. В этой связи амтолметин гуацил (AMG) является особенным лекарственным веществом, его фармакологические свойства отличаются от свойств большинства НПВП. AMG образуется при реакции толметина с гваяколом и глицином [10].
При приеме AMG наблюдается значительно менее выраженное поражение слизистой оболочки желудка у человека по сравнению с таковым при приеме лекарственного препарата толметина и стандартных НПВП при сравнимых противовоспалительном и анальгетическом эффектах [11]. В детальном исследовании, проведенном на крысах, было продемонстрировано, что при краткосрочном или продолжительном (14 дней) внутрижелудочном приеме AMG в дозе 50–300 мг/кг наблюдается противовоспалительный эффект, отсутствуют какие-либо значимые поражения слизистой оболочки [12, 13].
По результатам обследования при помощи светового и электронного микроскопа было продемонстрировано, что в желудке животных, получавших AMG, практически отсутствуют зоны прилива крови и некроза, кровеносные сосуды остаются раскрытыми, и наблюдается лишь небольшое уменьшение просвета сосудов из-за утолщения клеток эндотелия. В отличие от результатов, полученных при приеме других НПВП, не наблюдалось прикрепление лейкоцитов к эндотелию [14]. Этот результат особенно важен с учетом того, что прикрепление нейтрофилов к эндотелию расценивается как раннее проявление НПВП-индуцированной гастропатии; представляется, что этот фактор играет ключевую роль в процессе уменьшения притока крови к слизистой оболочке желудка и развития поражения слизистой оболочки желудка [15].
Гастропротективный эффект AMG был подтвержден в экспериментах на крысах с применением анестезии, где оценивался параметр «желудочное трансмукозальное потенциальное различие» (PD). Данный параметр рассматривался как показатель целостности слизистой оболочки [16]. В отличие от большинства НПВП при внутрижелудочном приеме AMG не наблюдалось изменение PD; кроме того, отмечалось снижение интенсивности поражения слизистой оболочки под влиянием внутрижелудочного приема 50% раствора этанола.
В связи с тем, что не была продемонстрирована какая-либо селективность для AMG в отношении изоформы ЦОГ-2, можно предположить, что AMG обладает определенными гастропротективными свойствами, что позволяет уравновесить «вредный» эффект, обусловленный подавлением биосинтеза простагландинов. В недавних экспериментальных исследованиях, проведенных на крысах, было продемонстрировано, что при приеме AMG наблюдается увеличение интенсивности биосинтеза NO в слизистой оболочке желудка за счет селективной стимуляции активируемой изоформы NO-синтазы (NOS) [13]. Участие NO было также подтверждено путем блокады AMG-индуцированного гастропротективного эффекта под влиянием L-NG-нитроаргинина метилового эфира (L-NAME) – неселективного ингибитора NOS. Стимуляция активируемой NOS и гастропротективный эффект под влиянием AMG были максимальными через 4 ч после внутрижелудочного приема AMG. Эти результаты согласуются с кинетикой активации фермента и с тем фактом, что AMG все еще присутствует в слизистой оболочке желудка через 4 ч после приема.
Результаты, которые свидетельствуют об участии активируемой NOS в защите желудка, не являются неожиданными в связи с тем, что в недавних исследованиях было продемонстрировано, что эта изоформа отвечает за гастропротективный эффект, индуцированный низкой дозой эндотоксина [17, 18]. Эти данные не согласуются с полученными ранее данными, которые свидетельствует о том, что активируемая NOS обуслoвливает лишь гастротоксические эффекты [19].
В отличие от «NO-НПВП» с высвобождением NO в системный кровоток при приеме AMG NO высвобождается только в ЖКТ в связи с тем, что это лекарственное вещество быстро гидролизуется эстеразами плазмы с образованием 2-х метаболитов, которые не оказывают влияния на фермент NOS [13, 20]. Этот факт может иметь клиническое значение с учетом того, что NO оказывает защитное или цитотоксическое действие во многих процессах, включая воспаление и боль [21].
Вывод: AMG – это новый НПВП; фармакологические и токсикологические свойства этого препарата отличаются от таковых у обычных НПВП. Нежелательные реакции, вызванные подавлением биосинтеза простагландинов в желудке, по-видимому, ограничиваются образованием NO в слизистой оболочке желудка за счет селективной стимуляции активируемой NO-синтазы. Это явление не наблюдалось при применении других НПВП, может возникать также у человека и обусловливать отсутствие желудочной токсичности, наблюдаемой в других клинических исследованиях.

Реферат подготовлен к.м.н. Н.Г. Лютовым по материалам статьи G. Coruzzi, G. Bertaccini «Gastric Effects of the Novel Non-steroidal Anti-inflammatory Drug Amtolmetin Guacyl». Nutrition 1999, Vol. 15, No 4: 325-326

Литература
1. Wallace J.L. NSAID gastroenteropathy: past, present and future // Can J Gastroenterol. 1996. Vol. 10. Р. 451.
2. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirin-like drugs // Nature New Biol. 1971. Vol. 231. Р. 232.
3. Dajani E.Z., Argawal N.M. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal ulcer: role of mucosal protective and gastric antisecretory drugs // Dig Dis. 1995. Vol.13 (suppl 1). Р. 48.
4. Xie W., Robertson D.L., Simmons D.L. Mitogen-inducible prostaglandin G/H synthase: a new target for nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Drug Dev Res 1992; Vol. 25. Р. 249.
5. Donnelly M.T., Hawkey C.J. Review article: COX-II inhibitors—a new generation of safer NSAIDs? Aliment Pharmacol Ther 1997; Vol. 11. Р. 227.
6. Erlich K., Plate S., Stroff T. et al. Peptidergic and cholinergic neurons and mediators in peptone-induced gastroprotection: role of cyclooxygenase-2. Am J Physiol 1998; Vol. 274. Р. 955.
7. Wallace J.L., Bak A., McNight W. et al. Cyclooxygenase 1 contributes to inflammatory response in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity // Gastroenterology. 1998. Vol. 115. Р. 101.
8. Wallace J.L., Reuter B.K., Cirino G. Nitric oxide-releasing non-steroidal anti-inflammatory drugs: a novel approach for reducing gastrointestinal toxicity // J Gastroenterol Hepatol. 1994. Vol. 1. Р. 40.
9. Wallace J.L., Chin B.C. Inflammatory mediators in gastrointestinal defense and injury // P.S.E.B.M. 1997. Vol. 214. Р. 192.
10. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C.M., Ruco L., Stopacciaro A. Studies on the gastric tolerability of the new non-steroidal anti-inflammatory drug amtolmetin guacyl // Arzneimittelforschung. 1995. Vol. 45. Р. 1298.
11. Caruso A., Cutuli V.M., De Bernardis E., Attaguile G., Amico-Roxas M. Pharmacological properties and toxicology of MED-15, a prodrug of tolmetin // Drugs Exp Clin Res. 1992. Vol. 18. Р. 481.
12. Bertaccini G., Coruzzi G. Amtolmetin guacyl: a new anti-inflammatory drug devoid of gastrolesive properties // Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. Vol. 358 (suppl 1). Р. 366.
13. Pisano C., Grandi D., Morini G. et al. Gastrosparing effect of the new antiinflammatory drug amtolmetin guacyl in the rat: involvement of nitric oxide // Dig Dis Sci. 1999 (in press).
14. Wallace J.L. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy and cytoprotection: pathogenesis and mechanisms re-examined // Scand J Gastroenterol. 1992. Vol. 27 (suppl 192). Р. 3.
15. Wallace J.L. Gastric ulceration: critical events at the neutrophil-endothelium interface // Can J Physiol Pharmacol. 1993. Vol. 71. Р. 98.
16. Murray H.S., Strottman M.P., Cooke A.R. Effect of several drugs on gastric potential difference in man // Br Med J. 1974. Vol. 1. Р. 19.
17. Tepperman B.L., Soper B.D. Nitric oxide synthase induction and cytoprotection of rat gastric mucosa from injury by ethanol // Can J Physiol Pharmacol. 1994. Vol. 72. Р. 1308.
18. Konturek P.Ch., Brzozowski T., Sliwowski Z. et al. Involvement of nitric oxide and prostaglandins in gastroprotection induced by bacterial lipopolysaccharide // Scand J Gastroenterol. 1998. Vol. 33. Р. 691.
19. Boughton-Smith N.K., Evans S.M., Whittle B.J.R., Moncada S. Induction of nitric oxide synthase in rat intestine and its association with tissue injury // Agents Actions. 1993. Vol. 38. Р. 125.
20. Mancinelli A., Bruno G., Cardace G., Morabito E., Marzo A., Arrigoni Martelli E. High-performance liquid chromatographic evaluation of MED15 and its metabolites MED 5 and tolmetin in rat plasma // J Chromatography. 1991. Vol. 553. Р. 81.
21. Moncada S., Higgs E.A. Endogenous nitric oxide: physiology, pathology and clinical relevance // Eur J Clin Invest. 1991. Vol. 21. Р. 361.