Инновационный механизм действия препарата финголимод при рассеянном склерозе

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №29 от 15.12.2011 стр. 1812
Рубрика: Клиническая фармакология

Для цитирования: Столяров И.Д., Петров А.М., Ивашкова Е.В., Вотинцева М.В., Никифорова И.Г. Инновационный механизм действия препарата финголимод при рассеянном склерозе // РМЖ. 2011. №29. С. 1812

Рассеянный склероз (РС) – иммунологически опосредованное тяжелое хроническое заболевание головного и спинного мозга с отмечающейся в последние годы тенденцией к росту заболеваемости и омоложению контингента больных. Неясность многих вопросов возникновения и механизмов развития заболевания, трудности диагностики на ранних стадиях развития, разнообразие клинических вариантов течения с быстрой инвалидизацией сделали изучение и лечение РС наиболее актуальными задачами современной неврологии [1].

Основной гипотезой иммунопатогенеза РС явля­ет­ся положение об активном проникновении через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга CD4+ и СD8+ Т–лимфоцитов, потенциально аутоагрессивных к антигенам миелина, которые начинают локально пролиферировать, привлекать другие клетки крови и запускать эффекторные реакции, повреждающие миелин и аксон [2]. Важно подчеркнуть, что начальные события цепи патогенеза РС разворачиваются не в ЦНС, а в периферической крови, где происходит специфическое распознавание внешних антигенов Т–лимфоцитами. Данный процесс называется сенсибилизацией (активацией) лимфоцитов. После контакта с антигенами на антиген–представляющих клетках активированные CD4+ и CD8+ Т–лимфоциты дифференцируются в клетки, продуцирующие различные типы цитокинов, которые, с одной стороны, оказывают местное повреждающее действие, способствуя выбросу антигенов, а с другой – лавинообразно привлекают все большее количество клеток крови в ткань мозга путем усиления активности адгезии и антиген–представления [3]. В результате активации Т–лимфоциты становятся способными не только «защищать» организм от чужеродных антигенов, но и атаковать собственные антигены (аутоантигены), т.е. становятся аутоагрессивными [4].
Следующим этапом патогенеза РС является проникновение сенсибилизированных Т–лимфоцитов через ГЭБ в ЦНС и взаимодействие с антигенами собственного миелина, в результате чего в паренхиме головного и спинного мозга развивается воспалительный ответ. Проникновение активированных Т–лимфоцитов через ГЭБ является многоступенчатым процессом, в начале которого Т–лимфоциты взаимодействуют с молекулами адгезии (белками на поверхности клеток эндотелия сосудов), затем набухают и прикрепляются к эндотелиальным клеткам сосудов. После этого Т–клетки инфильтрируют сосудистую стенку и секретируют ферменты, которые разрушают ГЭБ и обеспечивают проникновение Т–клеток в ЦНС. Проникно­вение клеток и макромолекул в ткань мозга осуществляется, как правило, активными способами. Для развития иммунопатологических процессов в ЦНС важно, что этот процесс не зависит от специфичности клеток, а определяется их активностью. Воспалительный процесс сопровождается значительным повышением проницаемости ГЭБ, отеком ткани, депонированием фибрина и других макромолекул из крови в ткань мозга. Это дополнительно способствует срыву толерантности и активации новых групп сенсибилизированных клеток [2].
Улучшение понимания патогенеза РС и стремление изменить течение заболевания привело к созданию парентеральных и таблетированных иммуномодулирующих и иммуносупрессивных препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС): интерферонов–бета, глатирамера ацетата, финголимода, натализумаба, которые достоверно снижают частоту обострений и замедляют нарастание инвалидизации, влияют на активность иммунопатологического процесса по данным МРТ [5].
Интерферон бета–1b и глатирамера ацетат являются биологическими препаратами для подкожного введения, требующими их регулярных инъекций, что вызывает развитие побочных эффектов (включая реакции в месте инъекции). Парентеральное введение лекарственных средств в течение длительного периода вызывает снижение приверженности больных к лечению [6].
Таким образом, в настоящий момент существует объективная необходимость в безопасных и эффективных пероральных препаратах для лечения РС. Исполь­зование нового высокоэффективного неинъекционного препарата для лечения РС будет способствовать повышению приверженности и общей удовлетворенности процессом лечения.
На сегодняшний день имеется длительный опыт использования пациентами финголимода – более 6 лет в ряде крупных клинических исследований препарата [7–9].
Основные исследования финголимода III фазы TRANSFORMS и FREEDOMS (при участии Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН) продемонстрировали, что финголимод в дозе 0,5 мг/сут. высокоэффективен для лечения ремиттирующего РС. По данным однолетнего исследования TRANSFORMS, в сравнении с существующей терапией первой линии – ИФН β–1а в/м происходило значительное снижение годовой частоты рецидивов и возникновения новых МРТ–очагов (против ИФН β–1а внутримышечно). По данным двухлетнего плацебо–контролируемого исследования FREEDOMS, происходило значительное снижение годовой частоты рецидивов, частоты новых МРТ–очагов и риска прогрессирования инвалидности. Доза 0,5 мг/сут. характеризуется наилучшим сочетанием безопасности и переносимости. Опыт применения в исследованиях II и III фаз составил более 5300 пациенто–лет у более 3000 пациентов с РС [8].
К настоящему времени в связи с успешными результатами клинических исследований финголимод зарегистрирован в России, США, странах Европейского союза.
Финголимод выпускается в виде капсул 0,5 мг и относится к группе иммуномодуляторов. Препарат является структурным аналогом внутриклеточного сфингозина – продукта распада компонента клеточной мембраны сфингомиелина. Финголимод воздействует на класс сопряженных с G–белком (универсальным посредником при передаче гормональных сигналов от рецепторов клеточной мембраны к эффекторным белкам, вызывающим конечный клеточный ответ) рецепторов, связывая плейотропный сфинголипидный медиатор сфингозин–1–фосфатазу (S1Р) [10].
S1P – это биоактивный лизофосфолипид, который оказывает влияние на пролиферацию, жизнеспособность, миграцию и взаимодействие клеток [11]. Чрезмерная продукция S1P может возникнуть в местах воспаления в результате активации клеток провоспалительными раздражителями (интерлейкин–1 (ИЛ–1), фактор некроза опухоли (ФНО), фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС)), что приводит к активации S1P–ре­цепторов [12,13].
Различие в уровнях S1P, ее локальная продукция в местах воспаления важны для поддержания направленного движения иммунных клеток, сосудистого тонуса и эндотелиального барьера, а также для обеспечения взаимодействия между нервными клетками ЦНС через щелевидные соединения [12,13]. Концентрация S1P значительно выше в спинномозговой жидкости у пациентов с РС [14–16].
Плейотропные эффекты S1P опосредуются специфическими рецепторами, сцепленными с G–белком. Рецепторы S1P1, S1P2 и S1P3 широко представлены в иммунной, сердечно–сосудистой и ЦНС, а S1P1 является преобладающим рецептором в лейкоцитах/лимфоцитах. S1P4–рецепторы экспрессированы преимущественно в лимфоидной системе, S1P5–рецепторы – в селезенке и в белом веществе ЦНС [13].
S1P– и S1P1–рецепторы, экспрессирующиеся на лимфоцитах, регулируют их трафик, в частности, выход Т– и В–клеток из лимфатических узлов. Циркуляция Т–клеток между кровью и лимфоидными органами играет центральную роль в формировании адаптивного иммунного ответа. S1P1– и S1P3–рецепторы принимают участие в регуляции функции и проницаемости эндотелиального барьера [17]. Стимуляция S1P1–ре­цеп­торов приводит к снижению проницаемости сосудов, в то время как активация S1P3–ре­цепторов дает обратный эффект.
В организме человека финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата, который в низких наномолярных концентрациях взаимодействует с S1P–рецепторами [10]. Финголимод обладает высокой аффинностью к S1P1–, S1P4– и S1P5–рецепторам, более низким сродством к S1P3–рецепторам и не оказывает воздействия на S1P2–рецепторы [18]. Финголимод проявляет агонизм в отношении S1P–рецепторов, однако одновременно может выступать в роли их функционального антагониста при мощной стимуляции рецепторов. Таким образом, финголимод считают первым представителем нового класса иммуномодулирующих средств, которые называют модуляторами S1P–ре­цепторов.
Финголимод подавляет функцию S1P1–рецепторов в лимфоцитах, замедляя выход лимфоцитов из лимфатических узлов, что снижает рециркуляцию Т–клеток в ЦНС, включая аутоагрессивные TH17–клетки, ограничивая воспаление и соответственно – степень повреждения нервной ткани.
Абсолютное число лимфоцитов снижается в течение нескольких дней после начала приема финголимода, а восстановление уровня лимфоцитов происходит в течение 6–8 нед. после отмены препарата. Лимфоциты не разрушаются и сохраняют функциональную активность во вторичных лимфоидных органах и кровотоке на фоне приема финголимода. Феномена «рикошета» нет, абсолютное число лимфоцитов остается в норме (1–4x109/л) [19].
Захват лимфоцитов в лимфатических узлах различно влияет на образование антител, это зависит от локализации и распространения антигена. Финголимод не ингибирует образование вирус–специфичных антител IgM и IgG в ответ на системную инфекцию. Он не влияет на эффекторные Т–клетки памяти в периферических тканях и крови и не нарушает процесс активации лимфоцитов. Нативные и центральные Т–лимфоциты памяти (ТСМ), вовлеченные в патогенез РС и обладающие рецепторами CCR7, остаются в лимфоузлах, а эффекторные Т–лимфоциты памяти (TEM), которые важны для иммунологического надзора, не имеют рецепторов CCR7 и поэтому не подвержены действию финголимода, продолжают покидать лимфоузлы на фоне приема препарата, что имеет позитивное применение в рамках иммунного надзора [20].
В исследованиях FREEDOMS и TRANSFORMS общая частота инфекций была сходной во всех группах пациентов [8,9].
Финголимод хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС благодаря своей липофильности. S1P–рецепторы расположены в нейронах, а также в олигодендроцитах и астроцитах. Таким образом, финголимод способен оказывать дополнительное воздействие на ЦНС [21]. Исследования у мышей с использованием обычного метода генного нокаута показали, что, как и в Т–клетках, финголимод может подавлять активность и выступать в роли функционального антагониста S1P1–рецепторов астроцитов, снижая провоспалительную сигнализацию избытком S1P. Это приводит к подавлению астроглиоза. Кроме того, финголимод способен снижать недавно выявленный отрицательный эффект S1P на щелевидные соединения между астроцитами. При РC подобный эффект может способствовать восстановлению эффективного взаимодействия астроцитов с нервными и эндотелиальными клетками в ГЭБ [22].
 Финголимод подавляет функцию S1P1 в мигрирующих эндотелиальных клетках во время ангиогенеза, что способствует снижению продуктивного клеточного взаимодействия эндотелиальных клеток с гладкомышечными клетками во время формирования сосудистой трубки, то есть снижается ангиогенез в спинном мозге во время воспаления нервной ткани [23].
Таким образом, финголимод за счет модуляции S1P–рецепторов:
•  препятствует выходу лимфоцитов из лимфоузлов;
•  уменьшает инфильтрацию патогенными клетками в ЦНС, что препятствует воспалению и повреждению тканей;
•  может воздействовать на глиальные клетки и нейроны, уменьшая нейродегенерацию и стимулируя эндогенную репарацию.
Противопоказаниями к назначению препарата являются гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата, а также беременность и период грудного вскармливания.
Эффективность и безопасность применения препарата финголимод у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. С осторожностью назначается препарат пациентам старше 65 лет (ограниченное количество данных по применению), с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд–Пью), с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), а также при наличии увеита в анамнезе.
Поскольку безопасность терапии препаратом у пациентов с патологической брадикардией, обусловленной АВ–блокадой II и III степени (текущей или в анамнезе) или с синдромом слабости синусового узла, не изучалась, данной категории больных финголимод следует назначать только в случае, если польза от лечения превышает потенциальный риск (возможность развития тяжелых аритмий), обеспечив тщательный контроль за состоянием пациентов. Требуется соблюдать осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое, менее 55 ударов в мин. (низкая частота ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), а также при одновременном применении –адрено­блокаторов.
Возможен риск отрицательного влияния препарата на плод в период беременности. Финголимод можно применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении препарата в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецепторы сфинго­зин–1–фос­фата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время неизвестно о влиянии финголимода на формирование сердеч­но–сосу­дистой системы у человека, и имеются очень ограниченные данные о применении препарата у беременных женщин. В клинических исследованиях сообщалось о 20 случаях беременности у пациенток, получавших финголимод, но эти данные недостаточны для оценки безопасности применения финголимода у данной категории больных. Данных о влиянии финголимода на сократительную деятельность матки и роды нет.
В экспериментальных исследованиях у животных, получавших препарат, отмечалось выделение препарата с молоком. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.
Рекомендуемая доза препарата – одна капсула 0,5 мг внутрь 1 раз/сут. вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема на следующий день финголимод применяют в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения.
Пациентам с атриовентрикулярной блокадой высокой степени или синдромом слабости синусового узла, с низкой частотой сердечных сокращений (< 55 ударов в мин.) в покое или при одновременном приеме –адре­ноблокаторов необходимо обеспечить наблюдение в течение 6 ч после начала лечения для подтверждения хорошей переносимости препарата.
Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном–бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении) могут быть переведены на лечение препаратом финголимод.
Не требуется коррекции дозы препарата в зависимости от расы и пола пациента, у пациентов с нарушениями функции почек, а также с легкими и умеренными нарушениями функции печени.
Побочные действия препарата подробно изложены в инструкции к нему. В клинических исследованиях финголимода у пациентов с ремиттирующим РС получены следующие данные, касающиеся его профиля безопасности [8,9]:
•  общая частота нежелательных явлений (НЯ), требующих отмены лечения, и частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ) у пациентов, получавших финголимод 0,5 мг, были сходными с таковыми при применении плацебо;
•  НЯ, связанных именно с длительным применением препарата, выявлено не было;
•   в целом профиль НЯ, возникающих у пациентов с РС, получающих финголимод, не зависит от пола и возраста пациентов, а также от того, получали они в прошлом средства базисной терапии РС или нет. Единственным исключением является повышение активности печеночных ферментов, которое у мужчин, получавших финголимод, отмечалось заметно чаще, чем у женщин.
При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 мес. после последнего применения финголимода. Поскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1–2 мес. после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.
Появление препаратов с совершенно новыми механизмами действия дает врачам возможность подходить к выбору препарата с учетом индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента, в том числе ожидаемой приверженности к той или иной терапии.

Литература
1. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты. / Под ред. Столярова И.Д., Бойко А.Н. – СПб.: ЭЛБИ–СПб., 2008. – 320 с.
2. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. – М: ООО «Губернская медицина», 2001. – 128 с.
3. Kesselring J. Multiple sclerosis. Cambridge University Press, 1997. – 214 p.
4. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. – М: МЕДпресс–информ, 2010. – 272 с.
5. Бойко А.Н., Столяров И.Д., Сидоренко Т.В. и соавт. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2009. – № 109 (7, вып. 2). – С. 90–99.
6. Goodin D.S., Frohman E.M., Garmany G.P. et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. // Neurology 2002; 58: 169–78.
7. Kappos L., Radue E.W., Antel J. et al. FTY720 in relapsing MS: results of a double–blind placebo–controlled trial with a novel oral immunomodulator. Presented at The 15th European Neurological Society Meeting. Vienna (18–22 June 2005).
8. Kappos L. et al. A Placebo–controlled study of oral Fingolimod in relapsing MS. // N Engl J Med 2010; 362: 387–401.
9. Cohen J.A. et al. Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis. // N Engl J Med 2010; 362: 402–415.
10. Brinkmann V., Davis M., Heise C. et al. The immune modulator FTY720 targets sphingosine 1–phosphate receptors. // J. Biol. Chem., 2002, 277, 21453–21457.
11. Hla T. Signaling and biological actions of sphingosine 1–phosphate. // Pharmacol. Res., 2003, 47 (5), 401–407.
12. Alvarez S.T., Milstien S., Spiegel S. Autocrine and paracrine roles of sphingosine–1–phosphate. // Trends Endocrinol Metab 2007; 18: 300–7.
13. Brinkmann V. Sphingosine 1–phosphate receptors in health and disease: mechanistic insights from gene deletion studies and reverse pharmacology. // Pharmacol Ther 2007; 115: 84–105.
14. Wheeler et al. Brain. 2008; 131: 3092–3102.
15. Kulakowska A. et al. // Neurosci Lett. 2010; 477: 149–152.
16. Van Doorn R et al. // Glia. 2010; 58:1465–1476.
17. McVerry B.J., Garcia J.G. Endothelial cell barrier regulation by sphingosine 1–phosphate. // J. Cell. Biochem. 2004; 92 (6): 1075–1085.
18. Albert R., Hinterding K., Brinkmann V. et al. Novel immunomodulator FTY720 is phosphorylated in rats and humans to form a single stereoisomer. Identification, chemical proof, and biological characterization of the biologically active species and its enantiomer. // J. Med. Chem. 2005; 48 (16): 5373–5377.
19. Miron V.E., Schubart A., Antel J.P. Central nervous system–directed effects of FTY720 (fingolimod). // J Neurol Sci. 2008;274:13–17.
20. Sallusto F et al. Annu Rev Immunol. 2004;22:745–63; 2. Appay V et al. // Cytometry A. 2008;73A: 975–983.
21. Meno–Tetang G.M., Li H., Mis S. et al. Physiologically based pharmacokinetic modeling of FTY720 in rats after oral and intravenous doses. // Drug Metab Dispos. 2006; 34: 1480–7.
22. Roach N., Pebay A., Meme W. et al. S1P inhibits gap injunctions in astrocytes. // Eur J Neurosci 2006; 23 (6): 1453–64.
23. Oo M.L., Thangada S., Wu M.T. Immunosuppressive and anti–angiogenic sphingosine 1–phosphate receptor–1 agonists induce ubiquintinylation and proteasomal degradation of the receptor. // J. Biol Chem. 2007;282 (12): 9082–89.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak