Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
3221
15 декабря 2011
Для цитирования: Столяров И.Д., Петров А.М., Ивашкова Е.В., Вотинцева М.В., Никифорова И.Г. Инновационный механизм действия препарата финголимод при рассеянном склерозе. РМЖ. 2011;29:1812.
Рассеянный склероз (РС) – иммунологически опосредованное тяжелое хроническое заболевание головного и спинного мозга с отмечающейся в последние годы тенденцией к росту заболеваемости и омоложению контингента больных. Неясность многих вопросов возникновения и механизмов развития заболевания, трудности диагностики на ранних стадиях развития, разнообразие клинических вариантов течения с быстрой инвалидизацией сделали изучение и лечение РС наиболее актуальными задачами современной неврологии [1].
Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение об активном проникновении через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга CD4+ и СD8+ Т–лимфоцитов, потенциально аутоагрессивных к антигенам миелина, которые начинают локально пролиферировать, привлекать другие клетки крови и запускать эффекторные реакции, повреждающие миелин и аксон [2]. Важно подчеркнуть, что начальные события цепи патогенеза РС разворачиваются не в ЦНС, а в периферической крови, где происходит специфическое распознавание внешних антигенов Т–лимфоцитами. Данный процесс называется сенсибилизацией (активацией) лимфоцитов. После контакта с антигенами на антиген–представляющих клетках активированные CD4+ и CD8+ Т–лимфоциты дифференцируются в клетки, продуцирующие различные типы цитокинов, которые, с одной стороны, оказывают местное повреждающее действие, способствуя выбросу антигенов, а с другой – лавинообразно привлекают все большее количество клеток крови в ткань мозга путем усиления активности адгезии и антиген–представления [3]. В результате активации Т–лимфоциты становятся способными не только «защищать» организм от чужеродных антигенов, но и атаковать собственные антигены (аутоантигены), т.е. становятся аутоагрессивными [4].
Следующим этапом патогенеза РС является проникновение сенсибилизированных Т–лимфоцитов через ГЭБ в ЦНС и взаимодействие с антигенами собственного миелина, в результате чего в паренхиме головного и спинного мозга развивается воспалительный ответ. Проникновение активированных Т–лимфоцитов через ГЭБ является многоступенчатым процессом, в начале которого Т–лимфоциты взаимодействуют с молекулами адгезии (белками на поверхности клеток эндотелия сосудов), затем набухают и прикрепляются к эндотелиальным клеткам сосудов. После этого Т–клетки инфильтрируют сосудистую стенку и секретируют ферменты, которые разрушают ГЭБ и обеспечивают проникновение Т–клеток в ЦНС. Проникновение клеток и макромолекул в ткань мозга осуществляется, как правило, активными способами. Для развития иммунопатологических процессов в ЦНС важно, что этот процесс не зависит от специфичности клеток, а определяется их активностью. Воспалительный процесс сопровождается значительным повышением проницаемости ГЭБ, отеком ткани, депонированием фибрина и других макромолекул из крови в ткань мозга. Это дополнительно способствует срыву толерантности и активации новых групп сенсибилизированных клеток [2].
Улучшение понимания патогенеза РС и стремление изменить течение заболевания привело к созданию парентеральных и таблетированных иммуномодулирующих и иммуносупрессивных препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС): интерферонов–бета, глатирамера ацетата, финголимода, натализумаба, которые достоверно снижают частоту обострений и замедляют нарастание инвалидизации, влияют на активность иммунопатологического процесса по данным МРТ [5].
Интерферон бета–1b и глатирамера ацетат являются биологическими препаратами для подкожного введения, требующими их регулярных инъекций, что вызывает развитие побочных эффектов (включая реакции в месте инъекции). Парентеральное введение лекарственных средств в течение длительного периода вызывает снижение приверженности больных к лечению [6].
Таким образом, в настоящий момент существует объективная необходимость в безопасных и эффективных пероральных препаратах для лечения РС. Использование нового высокоэффективного неинъекционного препарата для лечения РС будет способствовать повышению приверженности и общей удовлетворенности процессом лечения.
На сегодняшний день имеется длительный опыт использования пациентами финголимода – более 6 лет в ряде крупных клинических исследований препарата [7–9].
Основные исследования финголимода III фазы TRANSFORMS и FREEDOMS (при участии Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН) продемонстрировали, что финголимод в дозе 0,5 мг/сут. высокоэффективен для лечения ремиттирующего РС. По данным однолетнего исследования TRANSFORMS, в сравнении с существующей терапией первой линии – ИФН β–1а в/м происходило значительное снижение годовой частоты рецидивов и возникновения новых МРТ–очагов (против ИФН β–1а внутримышечно). По данным двухлетнего плацебо–контролируемого исследования FREEDOMS, происходило значительное снижение годовой частоты рецидивов, частоты новых МРТ–очагов и риска прогрессирования инвалидности. Доза 0,5 мг/сут. характеризуется наилучшим сочетанием безопасности и переносимости. Опыт применения в исследованиях II и III фаз составил более 5300 пациенто–лет у более 3000 пациентов с РС [8].
К настоящему времени в связи с успешными результатами клинических исследований финголимод зарегистрирован в России, США, странах Европейского союза.
Финголимод выпускается в виде капсул 0,5 мг и относится к группе иммуномодуляторов. Препарат является структурным аналогом внутриклеточного сфингозина – продукта распада компонента клеточной мембраны сфингомиелина. Финголимод воздействует на класс сопряженных с G–белком (универсальным посредником при передаче гормональных сигналов от рецепторов клеточной мембраны к эффекторным белкам, вызывающим конечный клеточный ответ) рецепторов, связывая плейотропный сфинголипидный медиатор сфингозин–1–фосфатазу (S1Р) [10].
S1P – это биоактивный лизофосфолипид, который оказывает влияние на пролиферацию, жизнеспособность, миграцию и взаимодействие клеток [11]. Чрезмерная продукция S1P может возникнуть в местах воспаления в результате активации клеток провоспалительными раздражителями (интерлейкин–1 (ИЛ–1), фактор некроза опухоли (ФНО), фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС)), что приводит к активации S1P–рецепторов [12,13].
Различие в уровнях S1P, ее локальная продукция в местах воспаления важны для поддержания направленного движения иммунных клеток, сосудистого тонуса и эндотелиального барьера, а также для обеспечения взаимодействия между нервными клетками ЦНС через щелевидные соединения [12,13]. Концентрация S1P значительно выше в спинномозговой жидкости у пациентов с РС [14–16].
Плейотропные эффекты S1P опосредуются специфическими рецепторами, сцепленными с G–белком. Рецепторы S1P1, S1P2 и S1P3 широко представлены в иммунной, сердечно–сосудистой и ЦНС, а S1P1 является преобладающим рецептором в лейкоцитах/лимфоцитах. S1P4–рецепторы экспрессированы преимущественно в лимфоидной системе, S1P5–рецепторы – в селезенке и в белом веществе ЦНС [13].
S1P– и S1P1–рецепторы, экспрессирующиеся на лимфоцитах, регулируют их трафик, в частности, выход Т– и В–клеток из лимфатических узлов. Циркуляция Т–клеток между кровью и лимфоидными органами играет центральную роль в формировании адаптивного иммунного ответа. S1P1– и S1P3–рецепторы принимают участие в регуляции функции и проницаемости эндотелиального барьера [17]. Стимуляция S1P1–рецепторов приводит к снижению проницаемости сосудов, в то время как активация S1P3–рецепторов дает обратный эффект.
В организме человека финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата, который в низких наномолярных концентрациях взаимодействует с S1P–рецепторами [10]. Финголимод обладает высокой аффинностью к S1P1–, S1P4– и S1P5–рецепторам, более низким сродством к S1P3–рецепторам и не оказывает воздействия на S1P2–рецепторы [18]. Финголимод проявляет агонизм в отношении S1P–рецепторов, однако одновременно может выступать в роли их функционального антагониста при мощной стимуляции рецепторов. Таким образом, финголимод считают первым представителем нового класса иммуномодулирующих средств, которые называют модуляторами S1P–рецепторов.
Финголимод подавляет функцию S1P1–рецепторов в лимфоцитах, замедляя выход лимфоцитов из лимфатических узлов, что снижает рециркуляцию Т–клеток в ЦНС, включая аутоагрессивные TH17–клетки, ограничивая воспаление и соответственно – степень повреждения нервной ткани.
Абсолютное число лимфоцитов снижается в течение нескольких дней после начала приема финголимода, а восстановление уровня лимфоцитов происходит в течение 6–8 нед. после отмены препарата. Лимфоциты не разрушаются и сохраняют функциональную активность во вторичных лимфоидных органах и кровотоке на фоне приема финголимода. Феномена «рикошета» нет, абсолютное число лимфоцитов остается в норме (1–4x109/л) [19].
Захват лимфоцитов в лимфатических узлах различно влияет на образование антител, это зависит от локализации и распространения антигена. Финголимод не ингибирует образование вирус–специфичных антител IgM и IgG в ответ на системную инфекцию. Он не влияет на эффекторные Т–клетки памяти в периферических тканях и крови и не нарушает процесс активации лимфоцитов. Нативные и центральные Т–лимфоциты памяти (ТСМ), вовлеченные в патогенез РС и обладающие рецепторами CCR7, остаются в лимфоузлах, а эффекторные Т–лимфоциты памяти (TEM), которые важны для иммунологического надзора, не имеют рецепторов CCR7 и поэтому не подвержены действию финголимода, продолжают покидать лимфоузлы на фоне приема препарата, что имеет позитивное применение в рамках иммунного надзора [20].
В исследованиях FREEDOMS и TRANSFORMS общая частота инфекций была сходной во всех группах пациентов [8,9].
Финголимод хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС благодаря своей липофильности. S1P–рецепторы расположены в нейронах, а также в олигодендроцитах и астроцитах. Таким образом, финголимод способен оказывать дополнительное воздействие на ЦНС [21]. Исследования у мышей с использованием обычного метода генного нокаута показали, что, как и в Т–клетках, финголимод может подавлять активность и выступать в роли функционального антагониста S1P1–рецепторов астроцитов, снижая провоспалительную сигнализацию избытком S1P. Это приводит к подавлению астроглиоза. Кроме того, финголимод способен снижать недавно выявленный отрицательный эффект S1P на щелевидные соединения между астроцитами. При РC подобный эффект может способствовать восстановлению эффективного взаимодействия астроцитов с нервными и эндотелиальными клетками в ГЭБ [22].
Финголимод подавляет функцию S1P1 в мигрирующих эндотелиальных клетках во время ангиогенеза, что способствует снижению продуктивного клеточного взаимодействия эндотелиальных клеток с гладкомышечными клетками во время формирования сосудистой трубки, то есть снижается ангиогенез в спинном мозге во время воспаления нервной ткани [23].
Таким образом, финголимод за счет модуляции S1P–рецепторов:
• препятствует выходу лимфоцитов из лимфоузлов;
• уменьшает инфильтрацию патогенными клетками в ЦНС, что препятствует воспалению и повреждению тканей;
• может воздействовать на глиальные клетки и нейроны, уменьшая нейродегенерацию и стимулируя эндогенную репарацию.
Противопоказаниями к назначению препарата являются гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата, а также беременность и период грудного вскармливания.
Эффективность и безопасность применения препарата финголимод у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. С осторожностью назначается препарат пациентам старше 65 лет (ограниченное количество данных по применению), с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд–Пью), с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), а также при наличии увеита в анамнезе.
Поскольку безопасность терапии препаратом у пациентов с патологической брадикардией, обусловленной АВ–блокадой II и III степени (текущей или в анамнезе) или с синдромом слабости синусового узла, не изучалась, данной категории больных финголимод следует назначать только в случае, если польза от лечения превышает потенциальный риск (возможность развития тяжелых аритмий), обеспечив тщательный контроль за состоянием пациентов. Требуется соблюдать осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое, менее 55 ударов в мин. (низкая частота ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), а также при одновременном применении –адреноблокаторов.
Возможен риск отрицательного влияния препарата на плод в период беременности. Финголимод можно применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении препарата в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецепторы сфингозин–1–фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время неизвестно о влиянии финголимода на формирование сердечно–сосудистой системы у человека, и имеются очень ограниченные данные о применении препарата у беременных женщин. В клинических исследованиях сообщалось о 20 случаях беременности у пациенток, получавших финголимод, но эти данные недостаточны для оценки безопасности применения финголимода у данной категории больных. Данных о влиянии финголимода на сократительную деятельность матки и роды нет.
В экспериментальных исследованиях у животных, получавших препарат, отмечалось выделение препарата с молоком. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.
Рекомендуемая доза препарата – одна капсула 0,5 мг внутрь 1 раз/сут. вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема на следующий день финголимод применяют в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения.
Пациентам с атриовентрикулярной блокадой высокой степени или синдромом слабости синусового узла, с низкой частотой сердечных сокращений (< 55 ударов в мин.) в покое или при одновременном приеме –адреноблокаторов необходимо обеспечить наблюдение в течение 6 ч после начала лечения для подтверждения хорошей переносимости препарата.
Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном–бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении) могут быть переведены на лечение препаратом финголимод.
Не требуется коррекции дозы препарата в зависимости от расы и пола пациента, у пациентов с нарушениями функции почек, а также с легкими и умеренными нарушениями функции печени.
Побочные действия препарата подробно изложены в инструкции к нему. В клинических исследованиях финголимода у пациентов с ремиттирующим РС получены следующие данные, касающиеся его профиля безопасности [8,9]:
• общая частота нежелательных явлений (НЯ), требующих отмены лечения, и частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ) у пациентов, получавших финголимод 0,5 мг, были сходными с таковыми при применении плацебо;
• НЯ, связанных именно с длительным применением препарата, выявлено не было;
• в целом профиль НЯ, возникающих у пациентов с РС, получающих финголимод, не зависит от пола и возраста пациентов, а также от того, получали они в прошлом средства базисной терапии РС или нет. Единственным исключением является повышение активности печеночных ферментов, которое у мужчин, получавших финголимод, отмечалось заметно чаще, чем у женщин.
При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 мес. после последнего применения финголимода. Поскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1–2 мес. после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.
Появление препаратов с совершенно новыми механизмами действия дает врачам возможность подходить к выбору препарата с учетом индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента, в том числе ожидаемой приверженности к той или иной терапии.
Литература
1. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты. / Под ред. Столярова И.Д., Бойко А.Н. – СПб.: ЭЛБИ–СПб., 2008. – 320 с.
2. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. – М: ООО «Губернская медицина», 2001. – 128 с.
3. Kesselring J. Multiple sclerosis. Cambridge University Press, 1997. – 214 p.
4. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. – М: МЕДпресс–информ, 2010. – 272 с.
5. Бойко А.Н., Столяров И.Д., Сидоренко Т.В. и соавт. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2009. – № 109 (7, вып. 2). – С. 90–99.
6. Goodin D.S., Frohman E.M., Garmany G.P. et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. // Neurology 2002; 58: 169–78.
7. Kappos L., Radue E.W., Antel J. et al. FTY720 in relapsing MS: results of a double–blind placebo–controlled trial with a novel oral immunomodulator. Presented at The 15th European Neurological Society Meeting. Vienna (18–22 June 2005).
8. Kappos L. et al. A Placebo–controlled study of oral Fingolimod in relapsing MS. // N Engl J Med 2010; 362: 387–401.
9. Cohen J.A. et al. Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis. // N Engl J Med 2010; 362: 402–415.
10. Brinkmann V., Davis M., Heise C. et al. The immune modulator FTY720 targets sphingosine 1–phosphate receptors. // J. Biol. Chem., 2002, 277, 21453–21457.
11. Hla T. Signaling and biological actions of sphingosine 1–phosphate. // Pharmacol. Res., 2003, 47 (5), 401–407.
12. Alvarez S.T., Milstien S., Spiegel S. Autocrine and paracrine roles of sphingosine–1–phosphate. // Trends Endocrinol Metab 2007; 18: 300–7.
13. Brinkmann V. Sphingosine 1–phosphate receptors in health and disease: mechanistic insights from gene deletion studies and reverse pharmacology. // Pharmacol Ther 2007; 115: 84–105.
14. Wheeler et al. Brain. 2008; 131: 3092–3102.
15. Kulakowska A. et al. // Neurosci Lett. 2010; 477: 149–152.
16. Van Doorn R et al. // Glia. 2010; 58:1465–1476.
17. McVerry B.J., Garcia J.G. Endothelial cell barrier regulation by sphingosine 1–phosphate. // J. Cell. Biochem. 2004; 92 (6): 1075–1085.
18. Albert R., Hinterding K., Brinkmann V. et al. Novel immunomodulator FTY720 is phosphorylated in rats and humans to form a single stereoisomer. Identification, chemical proof, and biological characterization of the biologically active species and its enantiomer. // J. Med. Chem. 2005; 48 (16): 5373–5377.
19. Miron V.E., Schubart A., Antel J.P. Central nervous system–directed effects of FTY720 (fingolimod). // J Neurol Sci. 2008;274:13–17.
20. Sallusto F et al. Annu Rev Immunol. 2004;22:745–63; 2. Appay V et al. // Cytometry A. 2008;73A: 975–983.
21. Meno–Tetang G.M., Li H., Mis S. et al. Physiologically based pharmacokinetic modeling of FTY720 in rats after oral and intravenous doses. // Drug Metab Dispos. 2006; 34: 1480–7.
22. Roach N., Pebay A., Meme W. et al. S1P inhibits gap injunctions in astrocytes. // Eur J Neurosci 2006; 23 (6): 1453–64.
23. Oo M.L., Thangada S., Wu M.T. Immunosuppressive and anti–angiogenic sphingosine 1–phosphate receptor–1 agonists induce ubiquintinylation and proteasomal degradation of the receptor. // J. Biol Chem. 2007;282 (12): 9082–89.
Следующим этапом патогенеза РС является проникновение сенсибилизированных Т–лимфоцитов через ГЭБ в ЦНС и взаимодействие с антигенами собственного миелина, в результате чего в паренхиме головного и спинного мозга развивается воспалительный ответ. Проникновение активированных Т–лимфоцитов через ГЭБ является многоступенчатым процессом, в начале которого Т–лимфоциты взаимодействуют с молекулами адгезии (белками на поверхности клеток эндотелия сосудов), затем набухают и прикрепляются к эндотелиальным клеткам сосудов. После этого Т–клетки инфильтрируют сосудистую стенку и секретируют ферменты, которые разрушают ГЭБ и обеспечивают проникновение Т–клеток в ЦНС. Проникновение клеток и макромолекул в ткань мозга осуществляется, как правило, активными способами. Для развития иммунопатологических процессов в ЦНС важно, что этот процесс не зависит от специфичности клеток, а определяется их активностью. Воспалительный процесс сопровождается значительным повышением проницаемости ГЭБ, отеком ткани, депонированием фибрина и других макромолекул из крови в ткань мозга. Это дополнительно способствует срыву толерантности и активации новых групп сенсибилизированных клеток [2].
Улучшение понимания патогенеза РС и стремление изменить течение заболевания привело к созданию парентеральных и таблетированных иммуномодулирующих и иммуносупрессивных препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС): интерферонов–бета, глатирамера ацетата, финголимода, натализумаба, которые достоверно снижают частоту обострений и замедляют нарастание инвалидизации, влияют на активность иммунопатологического процесса по данным МРТ [5].
Интерферон бета–1b и глатирамера ацетат являются биологическими препаратами для подкожного введения, требующими их регулярных инъекций, что вызывает развитие побочных эффектов (включая реакции в месте инъекции). Парентеральное введение лекарственных средств в течение длительного периода вызывает снижение приверженности больных к лечению [6].
Таким образом, в настоящий момент существует объективная необходимость в безопасных и эффективных пероральных препаратах для лечения РС. Использование нового высокоэффективного неинъекционного препарата для лечения РС будет способствовать повышению приверженности и общей удовлетворенности процессом лечения.
На сегодняшний день имеется длительный опыт использования пациентами финголимода – более 6 лет в ряде крупных клинических исследований препарата [7–9].
Основные исследования финголимода III фазы TRANSFORMS и FREEDOMS (при участии Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН) продемонстрировали, что финголимод в дозе 0,5 мг/сут. высокоэффективен для лечения ремиттирующего РС. По данным однолетнего исследования TRANSFORMS, в сравнении с существующей терапией первой линии – ИФН β–1а в/м происходило значительное снижение годовой частоты рецидивов и возникновения новых МРТ–очагов (против ИФН β–1а внутримышечно). По данным двухлетнего плацебо–контролируемого исследования FREEDOMS, происходило значительное снижение годовой частоты рецидивов, частоты новых МРТ–очагов и риска прогрессирования инвалидности. Доза 0,5 мг/сут. характеризуется наилучшим сочетанием безопасности и переносимости. Опыт применения в исследованиях II и III фаз составил более 5300 пациенто–лет у более 3000 пациентов с РС [8].
К настоящему времени в связи с успешными результатами клинических исследований финголимод зарегистрирован в России, США, странах Европейского союза.
Финголимод выпускается в виде капсул 0,5 мг и относится к группе иммуномодуляторов. Препарат является структурным аналогом внутриклеточного сфингозина – продукта распада компонента клеточной мембраны сфингомиелина. Финголимод воздействует на класс сопряженных с G–белком (универсальным посредником при передаче гормональных сигналов от рецепторов клеточной мембраны к эффекторным белкам, вызывающим конечный клеточный ответ) рецепторов, связывая плейотропный сфинголипидный медиатор сфингозин–1–фосфатазу (S1Р) [10].
S1P – это биоактивный лизофосфолипид, который оказывает влияние на пролиферацию, жизнеспособность, миграцию и взаимодействие клеток [11]. Чрезмерная продукция S1P может возникнуть в местах воспаления в результате активации клеток провоспалительными раздражителями (интерлейкин–1 (ИЛ–1), фактор некроза опухоли (ФНО), фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС)), что приводит к активации S1P–рецепторов [12,13].
Различие в уровнях S1P, ее локальная продукция в местах воспаления важны для поддержания направленного движения иммунных клеток, сосудистого тонуса и эндотелиального барьера, а также для обеспечения взаимодействия между нервными клетками ЦНС через щелевидные соединения [12,13]. Концентрация S1P значительно выше в спинномозговой жидкости у пациентов с РС [14–16].
Плейотропные эффекты S1P опосредуются специфическими рецепторами, сцепленными с G–белком. Рецепторы S1P1, S1P2 и S1P3 широко представлены в иммунной, сердечно–сосудистой и ЦНС, а S1P1 является преобладающим рецептором в лейкоцитах/лимфоцитах. S1P4–рецепторы экспрессированы преимущественно в лимфоидной системе, S1P5–рецепторы – в селезенке и в белом веществе ЦНС [13].
S1P– и S1P1–рецепторы, экспрессирующиеся на лимфоцитах, регулируют их трафик, в частности, выход Т– и В–клеток из лимфатических узлов. Циркуляция Т–клеток между кровью и лимфоидными органами играет центральную роль в формировании адаптивного иммунного ответа. S1P1– и S1P3–рецепторы принимают участие в регуляции функции и проницаемости эндотелиального барьера [17]. Стимуляция S1P1–рецепторов приводит к снижению проницаемости сосудов, в то время как активация S1P3–рецепторов дает обратный эффект.
В организме человека финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата, который в низких наномолярных концентрациях взаимодействует с S1P–рецепторами [10]. Финголимод обладает высокой аффинностью к S1P1–, S1P4– и S1P5–рецепторам, более низким сродством к S1P3–рецепторам и не оказывает воздействия на S1P2–рецепторы [18]. Финголимод проявляет агонизм в отношении S1P–рецепторов, однако одновременно может выступать в роли их функционального антагониста при мощной стимуляции рецепторов. Таким образом, финголимод считают первым представителем нового класса иммуномодулирующих средств, которые называют модуляторами S1P–рецепторов.
Финголимод подавляет функцию S1P1–рецепторов в лимфоцитах, замедляя выход лимфоцитов из лимфатических узлов, что снижает рециркуляцию Т–клеток в ЦНС, включая аутоагрессивные TH17–клетки, ограничивая воспаление и соответственно – степень повреждения нервной ткани.
Абсолютное число лимфоцитов снижается в течение нескольких дней после начала приема финголимода, а восстановление уровня лимфоцитов происходит в течение 6–8 нед. после отмены препарата. Лимфоциты не разрушаются и сохраняют функциональную активность во вторичных лимфоидных органах и кровотоке на фоне приема финголимода. Феномена «рикошета» нет, абсолютное число лимфоцитов остается в норме (1–4x109/л) [19].
Захват лимфоцитов в лимфатических узлах различно влияет на образование антител, это зависит от локализации и распространения антигена. Финголимод не ингибирует образование вирус–специфичных антител IgM и IgG в ответ на системную инфекцию. Он не влияет на эффекторные Т–клетки памяти в периферических тканях и крови и не нарушает процесс активации лимфоцитов. Нативные и центральные Т–лимфоциты памяти (ТСМ), вовлеченные в патогенез РС и обладающие рецепторами CCR7, остаются в лимфоузлах, а эффекторные Т–лимфоциты памяти (TEM), которые важны для иммунологического надзора, не имеют рецепторов CCR7 и поэтому не подвержены действию финголимода, продолжают покидать лимфоузлы на фоне приема препарата, что имеет позитивное применение в рамках иммунного надзора [20].
В исследованиях FREEDOMS и TRANSFORMS общая частота инфекций была сходной во всех группах пациентов [8,9].
Финголимод хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС благодаря своей липофильности. S1P–рецепторы расположены в нейронах, а также в олигодендроцитах и астроцитах. Таким образом, финголимод способен оказывать дополнительное воздействие на ЦНС [21]. Исследования у мышей с использованием обычного метода генного нокаута показали, что, как и в Т–клетках, финголимод может подавлять активность и выступать в роли функционального антагониста S1P1–рецепторов астроцитов, снижая провоспалительную сигнализацию избытком S1P. Это приводит к подавлению астроглиоза. Кроме того, финголимод способен снижать недавно выявленный отрицательный эффект S1P на щелевидные соединения между астроцитами. При РC подобный эффект может способствовать восстановлению эффективного взаимодействия астроцитов с нервными и эндотелиальными клетками в ГЭБ [22].
Финголимод подавляет функцию S1P1 в мигрирующих эндотелиальных клетках во время ангиогенеза, что способствует снижению продуктивного клеточного взаимодействия эндотелиальных клеток с гладкомышечными клетками во время формирования сосудистой трубки, то есть снижается ангиогенез в спинном мозге во время воспаления нервной ткани [23].
Таким образом, финголимод за счет модуляции S1P–рецепторов:
• препятствует выходу лимфоцитов из лимфоузлов;
• уменьшает инфильтрацию патогенными клетками в ЦНС, что препятствует воспалению и повреждению тканей;
• может воздействовать на глиальные клетки и нейроны, уменьшая нейродегенерацию и стимулируя эндогенную репарацию.
Противопоказаниями к назначению препарата являются гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата, а также беременность и период грудного вскармливания.
Эффективность и безопасность применения препарата финголимод у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. С осторожностью назначается препарат пациентам старше 65 лет (ограниченное количество данных по применению), с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд–Пью), с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), а также при наличии увеита в анамнезе.
Поскольку безопасность терапии препаратом у пациентов с патологической брадикардией, обусловленной АВ–блокадой II и III степени (текущей или в анамнезе) или с синдромом слабости синусового узла, не изучалась, данной категории больных финголимод следует назначать только в случае, если польза от лечения превышает потенциальный риск (возможность развития тяжелых аритмий), обеспечив тщательный контроль за состоянием пациентов. Требуется соблюдать осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое, менее 55 ударов в мин. (низкая частота ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), а также при одновременном применении –адреноблокаторов.
Возможен риск отрицательного влияния препарата на плод в период беременности. Финголимод можно применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении препарата в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецепторы сфингозин–1–фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время неизвестно о влиянии финголимода на формирование сердечно–сосудистой системы у человека, и имеются очень ограниченные данные о применении препарата у беременных женщин. В клинических исследованиях сообщалось о 20 случаях беременности у пациенток, получавших финголимод, но эти данные недостаточны для оценки безопасности применения финголимода у данной категории больных. Данных о влиянии финголимода на сократительную деятельность матки и роды нет.
В экспериментальных исследованиях у животных, получавших препарат, отмечалось выделение препарата с молоком. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.
Рекомендуемая доза препарата – одна капсула 0,5 мг внутрь 1 раз/сут. вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема на следующий день финголимод применяют в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения.
Пациентам с атриовентрикулярной блокадой высокой степени или синдромом слабости синусового узла, с низкой частотой сердечных сокращений (< 55 ударов в мин.) в покое или при одновременном приеме –адреноблокаторов необходимо обеспечить наблюдение в течение 6 ч после начала лечения для подтверждения хорошей переносимости препарата.
Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном–бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении) могут быть переведены на лечение препаратом финголимод.
Не требуется коррекции дозы препарата в зависимости от расы и пола пациента, у пациентов с нарушениями функции почек, а также с легкими и умеренными нарушениями функции печени.
Побочные действия препарата подробно изложены в инструкции к нему. В клинических исследованиях финголимода у пациентов с ремиттирующим РС получены следующие данные, касающиеся его профиля безопасности [8,9]:
• общая частота нежелательных явлений (НЯ), требующих отмены лечения, и частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ) у пациентов, получавших финголимод 0,5 мг, были сходными с таковыми при применении плацебо;
• НЯ, связанных именно с длительным применением препарата, выявлено не было;
• в целом профиль НЯ, возникающих у пациентов с РС, получающих финголимод, не зависит от пола и возраста пациентов, а также от того, получали они в прошлом средства базисной терапии РС или нет. Единственным исключением является повышение активности печеночных ферментов, которое у мужчин, получавших финголимод, отмечалось заметно чаще, чем у женщин.
При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 мес. после последнего применения финголимода. Поскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1–2 мес. после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.
Появление препаратов с совершенно новыми механизмами действия дает врачам возможность подходить к выбору препарата с учетом индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента, в том числе ожидаемой приверженности к той или иной терапии.
Литература
1. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты. / Под ред. Столярова И.Д., Бойко А.Н. – СПб.: ЭЛБИ–СПб., 2008. – 320 с.
2. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. – М: ООО «Губернская медицина», 2001. – 128 с.
3. Kesselring J. Multiple sclerosis. Cambridge University Press, 1997. – 214 p.
4. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. – М: МЕДпресс–информ, 2010. – 272 с.
5. Бойко А.Н., Столяров И.Д., Сидоренко Т.В. и соавт. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2009. – № 109 (7, вып. 2). – С. 90–99.
6. Goodin D.S., Frohman E.M., Garmany G.P. et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. // Neurology 2002; 58: 169–78.
7. Kappos L., Radue E.W., Antel J. et al. FTY720 in relapsing MS: results of a double–blind placebo–controlled trial with a novel oral immunomodulator. Presented at The 15th European Neurological Society Meeting. Vienna (18–22 June 2005).
8. Kappos L. et al. A Placebo–controlled study of oral Fingolimod in relapsing MS. // N Engl J Med 2010; 362: 387–401.
9. Cohen J.A. et al. Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis. // N Engl J Med 2010; 362: 402–415.
10. Brinkmann V., Davis M., Heise C. et al. The immune modulator FTY720 targets sphingosine 1–phosphate receptors. // J. Biol. Chem., 2002, 277, 21453–21457.
11. Hla T. Signaling and biological actions of sphingosine 1–phosphate. // Pharmacol. Res., 2003, 47 (5), 401–407.
12. Alvarez S.T., Milstien S., Spiegel S. Autocrine and paracrine roles of sphingosine–1–phosphate. // Trends Endocrinol Metab 2007; 18: 300–7.
13. Brinkmann V. Sphingosine 1–phosphate receptors in health and disease: mechanistic insights from gene deletion studies and reverse pharmacology. // Pharmacol Ther 2007; 115: 84–105.
14. Wheeler et al. Brain. 2008; 131: 3092–3102.
15. Kulakowska A. et al. // Neurosci Lett. 2010; 477: 149–152.
16. Van Doorn R et al. // Glia. 2010; 58:1465–1476.
17. McVerry B.J., Garcia J.G. Endothelial cell barrier regulation by sphingosine 1–phosphate. // J. Cell. Biochem. 2004; 92 (6): 1075–1085.
18. Albert R., Hinterding K., Brinkmann V. et al. Novel immunomodulator FTY720 is phosphorylated in rats and humans to form a single stereoisomer. Identification, chemical proof, and biological characterization of the biologically active species and its enantiomer. // J. Med. Chem. 2005; 48 (16): 5373–5377.
19. Miron V.E., Schubart A., Antel J.P. Central nervous system–directed effects of FTY720 (fingolimod). // J Neurol Sci. 2008;274:13–17.
20. Sallusto F et al. Annu Rev Immunol. 2004;22:745–63; 2. Appay V et al. // Cytometry A. 2008;73A: 975–983.
21. Meno–Tetang G.M., Li H., Mis S. et al. Physiologically based pharmacokinetic modeling of FTY720 in rats after oral and intravenous doses. // Drug Metab Dispos. 2006; 34: 1480–7.
22. Roach N., Pebay A., Meme W. et al. S1P inhibits gap injunctions in astrocytes. // Eur J Neurosci 2006; 23 (6): 1453–64.
23. Oo M.L., Thangada S., Wu M.T. Immunosuppressive and anti–angiogenic sphingosine 1–phosphate receptor–1 agonists induce ubiquintinylation and proteasomal degradation of the receptor. // J. Biol Chem. 2007;282 (12): 9082–89.
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Читать дальше