Воспаление является неотъемлемой составляющей любого патологического процесса, развивающегося в организме человека . Патогенез важнейших заболеваний человека (прогрессирование атеросклероза, опухолевый рост, деструкция тканей сустава при хронической ревматологической патологии и др.) тесно связан с локальной и системной воспалительной реакцией, сопровождающейся выбросом биологически активных веществ, активацией иммунокомпетентных клеток и пролиферацией мезенхимальной ткани [1–5].
Поэтому подавление воспаления и тесно связанных с ним процессов клеточной пролиферации и неоангиогенеза может рассматриваться как важный элемент патогенетической терапии основных нозологических форм.
Наиболее доступным классом препаратов, обладающих системным противовоспалительным действием, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Основное фармакологическое действие всех НПВП связано с блокадой фермента циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2), активно синтезируемого в очагах повреждения клетками воспалительного ответа и ответственного за синтез простагландинов (ПГ), являющихся прямыми медиаторами воспаления и боли. НПВП нашли широкое применение в лечении болевого синдрома при самых различных заболеваниях и патологических состояниях. Важнейшее значение этот класс препаратов имеет для терапии ревматических заболеваний, при которых болевой синдром, связанный с хроническим воспалением, занимает центральное место в клинической картине и определяет основные страдания пациентов [2,6].
К сожалению, терапевтическое применение «традиционных» НПВП (неселективных ингибиторов ЦОГ–2) в качестве противовоспалительных средств, способных влиять на пролиферацию и неоангиогенез, ограничивается опасностью развития серьезных нежелательных эффектов. Основной проблемой, которая возникает при длительном использовании средних и высоких терапевтических доз любых неселективных НПВП (а именно при этом режиме можно достичь не только обезболивающего, но именно противовоспалительного эффекта) является риск осложнений со стороны желудочно–кишечного тракта, что связано с их специфическим негативным действием на защитный потенциал слизистой оболочки. Ревматологи, чей опыт широкого использования НПВП насчитывает более ста лет, научились приспосабливаться к этой неприятной особенности «традиционных» препаратов (философски принимая ее как неизбежное зло) [7]. Однако для врачей иных специальностей – прежде всего кардиологов и гастроэнтерологов, наличие существенного риска серьезных осложнений со стороны ЖКТ делает длительное использование «традиционных» НПВП при своей патологии неприемлемым.
Поэтому единственной группой НПВП, которые могут использоваться для длительной противовоспалительной терапии по неревматологическим показаниям, по сути дела, являются лишь высокоселективные ЦОГ–2 ингибиторы (т.н. «коксибы») – относительно новый класс препаратов, специально созданный для снижения риска серьезных ЖКТ–осложнений.
Единственным представителем «коксибов» на российском фармакологическом рынке является целекоксиб. Высокий уровень гастроинтестинальной безопасности этого препарата по сравнению с другими НПВП, используемыми в нашей стране, не вызывает сомнений. Он подтвержден практически во всех клинических ситуациях (в т.ч. у больных с очень высоким риском ЖКТ–осложнений), как данными рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), так и огромным мировым опытом длительного использования целекоксиба в реальной клинической практике [4,8].
В последнее время большое внимание медицинской общественности приковано к проблеме кардиоваскулярной безопасности НПВП. Толчком к широкому и весьма эмоциональному обсуждению этой проблемы в медицинской прессе (а также средствах массовой информации) дал печально известный «кризис коксибов», развившийся после изъятия с фармакологического рынка высокоселективного ЦОГ–2 ингибитора рофекоксиба из–за повышенного риска серьезных осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы. Это событие подтолкнуло определенную часть западных экспертов к поспешному пересмотру имеющихся эпидемиологических данных, касающихся частоты кардиоваскулярной патологии у больных, принимавших иные представители группы «коксибов», а затем и всех НПВП как класса.
Рассмотрение данного вопроса выходит за рамки настоящего обзора. Принципиально важно отметить, что ведущие российские эксперты заняли в этой ситуации взвешенную и спокойную позицию, основываясь в своих выводах на результатах наиболее крупных РКИ и последних эпидемиологических исследований. Эта позиция четко отражена в клинических рекомендациях по применению НПВП, совместно разработанных Ассоциацией ревматологов России, Научного общества гастроэнтерологов России и Обществом по изучению сердечной недостаточности [6]. Согласно проведенному анализу, значимый риск серьезных кардиоваскулярных осложнений отмечается лишь при длительном использовании высоких доз НПВП у больных, уже страдающих патологией сердечно–сосудистой системы. Использование высокоселективных ЦОГ–2 ингибиторов (единственным из которых в России является целекоксиб), представляется по сравнению с традиционными НПВП значительно более безопасным у больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Адекватная терапия сердечно–сосудистых заболеваний (прежде всего, проведение активной антитромботической терапии) снижает риск развития кардиоваскулярных катастроф на фоне приема целекоксиба до минимального уровня и делает возможным длительное применение этого препарата даже у больных с факторами риска подобных осложнений.
Таким образом, и с точки зрения гастроинтестинальной, и кардиологической безопасности целекоксиб представляется весьма удачным кандидатом в качестве средства для системной противовоспалительной терапии в самых различных отраслях медицины.
Целекоксиб в ревматологии:
не только обезболивающее средство
Удивительно, но именно в ревматологической практике НПВП рассматриваются практически всегда только как чисто симптоматическое средство для купирования боли. Исследований, в которых оценивалось бы противовоспалительное действие НПВП, чрезвычайно мало, хотя именно подавлением системного воспаления может объясняться факт существенно большей эффективности этих препаратов при ревматических заболеваниях по сравнению с высокими дозами парацетамола и «мягкими» опиоидами [9–11]. Кроме того, НПВП представляют собой эффективное средство, влияющее на развитие ангиогенеза – ЦОГ–2–зависимого процесса, играющего весьма существенную роль в хронизации суставного воспаления [12].
Тем не менее имеются отдельные работы, показывающие «базисноподобное» влияние НПВП. Так, в последние годы были опубликованы данные двух экспериментальных исследований, показывающих возможность благоприятного влияния целекоксиба на прогрессирование таких рас­пространенных ревматических заболеваний, как ос­тео­артроз и анкилозирующий спондилоартрит.
Так, в оригинальной работе Alvarez–Soria M. и сотр. проводилась оценка противовоспалительного эффекта целекоксиба 200 мг и ацеклофенака 200 мг, в сравнении с плацебо, у 30 больных с тяжелым гонартрозом, ожидающих тотального эндопротезирования коленных суставов. После операции (а она проводилась через 3 месяца после начала приема исследуемых препаратов или плацебо) исследователи могли провести полный анализ состояния синовиальной жидкости и ткани удаленного сустава. Основное фармакологическое действие целекоксиба и напроксена было подтверждено – уровень простагландина Е2 составил 95±12, 103±41 и 269±115 нг/мл (p<0,05). Но целекоксиб в отличие от препарата сравнения и плацебо также достоверно снижал синтез провоспалительных цитокинов, играющих ключевую роль в развитии хронического воспаления при ОА – интерлейкина–1 и фактора некроза опухоли–? (p<0,05), и, кроме того, достоверно влиял на экспрессию генов ЦОГ–2 и ФНО, что, несомненно, должно определять благоприятное влияние этого препарата на прогрессирование заболевания [13].
Торможение деструкции суставного хряща при ОА у больных, получавших лечение целекоксибом, изучалось Mastbergen S. и сотр. (2006). Эта работа по своему пла­ну близка исследованию Alvarez–Soria M., однако доза це­лекоксиба была выше (400 мг), а длительность наблюдения составила 4 недели. В качестве препаратов сравнения были выбраны напроксен 750 мг и индометацин 100 мг/сут. Предметом изучения была динамика концентрации протеогликанов суставного хряща. Ока­за­лось, что их синтез на фоне приема целекоксиба был до­стоверно повышен (p<0,05), в то время как у пациентов, получавших индометацин и плацебо, их концентрация снижалась [14].
Весьма важен опыт применения целекоксиба при воспалительном заболевании позвоночника – анкилозирующем спондилите (АС), при котором НПВП, по мнению ведущих экспертов, продолжают считаться препаратами первого ряда [15]. Именно при этом заболевании получены первые четкие доказательства, что целекоксиб может оказывать благоприятное действие, замедляя прогрессирование хронической патологии суставов и позвоночника. Wanders A. и сотр. (2005) провели исследование, результаты которого по праву могут считаться сенсационными. Согласно плану работы в течение 2–х лет 215 больных достоверным получали или целекоксиб в дозе 200–400 мг ежедневно, или НПВП в режиме «по требованию». Целью исследования было изучение рентгенологического прогрессирования в шейном и поясничном отделах позвоночника. При этом все рентгенограммы оценивались по условной балльной шкале «вслепую» двумя независимыми рентгенологами. Результаты исследования показали, что постоянный прием целекоксиба определенно замедляет развитие поражения позвоночника – ведь какое–ли­бо рентгенологическое ухудшение (т.е. более 0 условных баллов) отмечалось у 45% больных в контрольной группе и лишь у 22% больных, получавших исследуемый препарат. В отношении значительного прогрессирования (3 и более условных баллов) сохранялась аналогичная пропорция – 22% в контрольной группе и в 2 раза реже (11%) у постоянно принимавших целекоксиб (рис. 1) [16].
Целекоксиб в кардиологии:
польза, а не вред
Когда речь идет о значении НПВП для кардиологии, обычно подразумеваются лишь негативное влияние этих препаратов на состояние сердечно–сосудистой системы – за исключением низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК).
В то же время НПВП, как эффективный противовоспалительный агент, могут рассматриваться в качестве перспективного средства для влияния на развитие наиболее распространенного кардиологического заболевания – атеросклероза [17,18]. Согласно современной концепции патогенеза этого заболевания, в его прогрессировании важнейшую роль играет сосудистое воспаление, сопровождающееся активацией макрофагов, выбросом провоспалительных медиаторов, пролиферацией гладкомышечных клеток и др. [17,19,20]. Недаром повышение концентрации С–реактивного белка (СРБ) в настоящее время рассматривается, как весьма чувствительный маркер быстрого прогрессирования атеросклероза и высокого риска развития кардиоваскулярных катастроф [18,21]. Интересно, что эффективность статинов, широко используемых для лечения атеросклероза, многими исследователями связывается не только с гиполипидемическим действием, но и с их плейотропными свойствами (прежде всего противовоспалительным эффектом) [22].
Очевидно, что если прогрессирование атеросклероза является проявлением иммунного воспалительного процесса, в развитии которого ключевую роль играет ЦОГ–2–зависимый механизм синтеза провоспалительных медиаторов, то применение НПВП при этом заболевании может быть вполне оправдано. И, действительно, в настоящее время накоплен весомый теоретический и экспериментальный материал, подтверждающий это положение [17,23,24].
Однако теоретические посылки, свидетельствующие о возможном благоприятном влиянии противовоспалительной терапии на прогрессирование атеросклероза и состояние пораженных сосудов, должны быть подтверждены не только экспериментальными, но и клиническими данными. С этой целью был проведен ряд клинических исследований, в которых изучалось действие НПВП на маркеры воспаления и состояние сосудов у больных с коронарным атеросклерозом.
В 2003 г. Chenevard R. и сотр. в ходе двойного слепого РКИ провели изучение влияние кратковременного приема целекоксиба на функцию эндотелия у больных с тяжелой ИБС. Исследуемую группу составили 14 мужчин со стабильной стенокардией, развившейся вследствие атеросклеротического поражения нескольких (в среднем 2,6) коронарных сосудов, сопровождавшегося уменьшением просвета на 75% и более. Все больные получали антиагрегантные дозы АСК, а также статины. В соответствие с целью работы половине больных был назначен целекоксиб 400 мг/сут. Через 2 недели те­ра­пии с помощью допплеровской ультрасонографии изучались эндотелий–зависимая (поток–зависимая) и эндо­телий–независимая (индуцированная нитропрепаратом) вазодилатация плечевой артерии. Эффект целекоксиба был подтвержден, поскольку у принимавших этот препарат пациентов, в отличие от группы плацебо, отмечалось четкое усиление эндотелий–зависимой дилатации, составившей 3,3±0,4 vs 2,0±2,0% соответственно (р=0,026), при этом достоверного воздействия на иной тип вазодилатации не определялось. Взаимо­связь полученного эффекта и противовоспалительного действия подтвердилась достоверной положительной динамикой концентрации вч–СРБ в лечебной группе, составившей 1,3±0,4 мг/л, по сравнению с 1,8±0,5 мг/л на плацебо (р=0,019) [25].
Подобный эффект ЦОГ–2 ингибиторов на уровень вч–СРБ у кардиологических пациентов был показан Bogaty P. и сотр. (2004) для рофекоксиба. Исследуемую группу в этом 6–месячном РКИ составили 35 больных ИБС, получавших антиагрегантные дозы АСК, у которых в анамнезе отмечалось не менее 2–х эпизодов острых коронарных нарушений. В конце периода наблюдения у больных, получавших 25 мг рофекоксиба, отмечалось значимое снижение вч–СРБ (с 3,45 до 1,41 мг/л), в то время как на плацебо его уровень повысился (с 3,16 до 4,22 мг/л) [26].
Несомненно, что работы Chenevard R. и Bogaty P. мо­гут считаться достаточным обоснованием целесообразности использования целекоксиба в реальной кардиологической практике, и первая область приложения терапевтических возможностей этого препарата уже определена.
Среди широкого спектра медикаментозных и немедикаментозных способов терапии ишемической болезни сердца (ИБС), используемых в современной кардиологии, особое место занимает эндоскопическая коронарная ангиопластика. Это радикальное вмешательство включает проведение баллонной дилатации суженного (вследствие атеросклеротического поражения) участка коронарной артерии с последующей установкой стента, восстанавливающего проходимость сосуда. Техника данной операции хорошо отработана, а непосредственный клинический эффект и благоприятное влияние на прогноз заболевания позволяют считать коронарную ангиопластику методом выбора при лечении ИБС.
К сожалению, у некоторой части больных проведение ангиопластики может осложниться развитием интраоперационного инфаркта миокарда. Это осложнение обычно возникает у пациентов с тяжелым и множественным поражением сосудов и связано с тромбозом в нестентированных участках коронарных артерий. Развитие данной патологии определяется не только острой ишемией, но и выбросом провоспалительных медиаторов вследствие операционной травмы пораженной атеросклерозом стенки сосуда, что подтверждается значительным повышением уровня вч–СРБ [27].
С учетом большой роли сосудистого воспаления в патогенезе данного осложнения Pelliccia F. и сотр. (2006) высказали смелую идею, что в качестве эффективной профилактической меры будет целесообразно назначение курсовой противовоспалительной терапии незадолго до эндоваскулярного вмешательства. Дизайн двойного слепого контролируемого исследования, которое было проведено авторами для подтверждения своей гипотезы, предполагал назначение противовоспалительного агента (в роли которого выступил целекоксиб в дозе 400 мг) за 7 дней до коронарной ангио­пластики. Исследуемую группу составили 50 больных со стабильной стенокардией напряжения. Полученные ре­зультаты вполне оправдали надежды исследователей; у больных в лечебной группе после эндоваскулярного вме­шательства достоверно реже отмечалось значимое по­вышение маркеров повреждения миокарда (МФ–КФК, тропонин I, миоглобин) по сравнению с груп­пой плацебо: 12 и 35%, 20 и 48% и 22 и 51%, для каждого показателя соответственно (р<0,001). Пиковый уровень МФ–КФК составил 2,9±0,18 и 7,5±0,18 нг/мл. Самое важное, что выраженные лабораторные и клинические изменения, которые можно было трактовать как интра– или послеоперационный инфаркт миокарда, отмечались лишь у 5% больных, получавших целекоксиб, в то время как на плацебо у 18% (р=0,025) [28].
Имеется другая проблема, связанная с проведением коронарной ангиопластики. Даже при использовании современных стентов с покрытием из антипролиферативных препаратов, у некоторой части больных в послеоперационном периоде возникает рестеноз стентированного сосуда. Патогенез это­го тяжелого осложнения отличен от механизма формирования атеросклеротической бляш­ки и не связан с дисли­пи­демическими и коагуляционными нарушениями, а определяется иммунным воспалением, развивающимся в интиме коронарной артерии, как ответ на операционную травму, с активной миграцией макрофагов, лимфоцитов и пролиферацией гладкомышечных клеток. Име­ется корреляция между повышением уровня маркеров воспаления, таких как вч–СРБ, непосредственно после установки стента, и риском развития рестеноза [27]. К сожалению, стандартная терапия ИБС – длительное применение статинов, антикоагулянтов и антитромбоцитарных средств не предотвращает полностью возможность развития данного осложнения. Возможно, что более правильный и патогенетически обоснованный подход к профилактике коронарного рестеноза связан с подавлением неоинтимальной пролиферации путем назначения препаратов, обладающих системной противовоспалительной и ан­ти­пролиферативной активностью. Так, с этой целью предпринимались попытки использовать системное назначение ГК [29]. Но более рациональным в этой ситуации может быть использование селективных ингибиторов ЦОГ–2.
Этот подход был реализован в сенсационном клиническом исследовании, проведенном в Корее (COREA–TAXUS) (рис. 2). Исследуемую группу составили 274 больных в возрасте от 53 до 73 лет (66% мужчин), которым было показано проведение коронарной ангиопластики в связи с наличием ИБС, сопровождающейся стабильной или нестабильной стенокардией. Больные имели серьезную сопутствующую патологию: так, более 30% страдали сахарным диабетом, более 60% имели артериальную гипертензию и получали соот­ветствующую антигипертензивную терапию. После ангиопластики и установки стента все больные получали комплексную антитромбоцитарную терапию (АСК 100 мг/сут. + клопидогрел 75 мг/сут.), около 70% получали статины. В соответствии с целью исследования, 136 больным непосредственно после ангиопластики был рандомизировано назначен целекоксиб 400 мг/сут. (основная группа). 138 больных, не получавших целекоксиба, составили соответствующую по основным демографическим и клиническим показателям контрольную группу. Основной «конечной точкой» исследования являлся ангиографический контроль просвета стентированного сосуда через 6 месяцев после проведения ангиопластики. Оказалось, что у больных основной группы среднее сужение просвета составило 0,49±0,47 мм, в то время как в контрольной группе – 0,75±0,6 мм (р<0,001). Однако самое важное, что потребность в реваскуляризации (сужение просвета на 50% и более, с или без появления клиники стенокардии) в основной группе возникла в 3 раза реже, чем контрольной – у 7 и 21 больного соответственно. За период наблюдения у 1 больного, принимавшего целекоксиб, развился нефатальный инфаркт миокарда и 1 больной в контрольной группе умер (внезапная коро­нар­ная смерть). При этом, несмотря на высокую дозу и длительный прием целекоксиба, а также сопутствующее назначение АСК и клопидогрела, в основной группе отмечались лишь 3 эпизода осложнений со стороны ЖКТ (дискомфорт) и почек (транзиторное нарушение функции), купировавшиеся после кратковременной отмены препарата [30].
В свете публикации результатов хорошо организованного и длительного исследования COREA–TAXUS, представляется важным обсудить весьма спорные выводы, полученные при изучении эффективности и безопасности другого высокоселективного ЦОГ–2 ингибитора – вальдекоксиба, назначаемого после «открытого» кардиохирургического вмешательства (аорто–коронарного шунтирования, АКШ). Результаты этого масштабного двойного слепого РКИ, проведенного в США и Великобритании и включавшего 1671 больного, послужили причиной ограничения использования всего класса НПВП после кардиохирургических операций контролирующими органами США и Евросоюза.
Согласно плану исследования, больные в течение 10 дней после АКШ получали вальдекоксиб по двум схемам: или в/в (парекоксиб 40 мг однократно и затем по 20 мг 2 раза в сутки) в течение 3–х дней, а потом до 10 дней перорально по 20 мг 2 раза в сутки, или перорально в течение 10 дней по 20 мг 2 раза в сутки. Контроль составили больные, получавшие плацебо. Хотя клинический эффект вальдекоксиба не вызывал сомнения (было достигнуто достоверное снижение необходимого для послеоперационного обезболивания количества опиоидных анальгетиков), отмечалось повышение частоты серь­ез­ных нежелательных эффектов, прежде всего со стороны сердечно–сосудистой системы. Так, число эпизодов инфаркта миокарда, остановки сердца и внезапной коронарной смерти, инсультов, эпизодов острой ишемии миокарда, ТЭЛА и тромбозов глубоких вен при использовании вальдекоксиба (суммарно обе схемы), составило 17 (1,6%), плацебо – 4 (0,5%). Следует отметить, что статистически значимое повышение числа подобных осложнений по сравнению с плацебо (р=0,03) отмечалось лишь у боль­ных, получавших парекоксиб + вальдекоксиб (2,0%), но не при пе­ро­ральном приеме валь­декоксиба (1,1%) [31]. С нашей точки зрения, результаты этого исследования говорят не об опасности применения коксибов после кардиохирургических операций, как терапевтического класса в целом, а о проблемах, связанных с использованием конкретной па­рен­те­ральной фор­мы определенного препарата не­по­средственно по­сле объемного открытого хи­рур­гического вмешательства. Эти дан­ные не могут служить поводом для прекращения даль­нейшего изучения целесообразности применения селективных ЦОГ–2 ингибиторов (в частности, целекоксиба) в кардиологической практике. Кста­ти, более позднее исследование эффективности и безопасности парекоксиба в комбинации с вальдекоксибом для по­сле­операци­он­ного обезболивания при некардиологических хи­рургических вме­шательствах, проведенное в ходе масштабного РКИ (n=1061), не показало како­го–ли­бо повышения риска ослож­нений – как в целом, так и со стороны сердечно–сосудистой системы (по 1% в лечебной группе и среди получавших плацебо) [32].
Целекоксиб в неврологии:
надежды пока не оправдались
Идея использования высоких доз целекоксиба для профилактики и лечения хронических нейродистрофических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (БАС), имеет серь­ез­ное теоретическое обоснование. Перинейро­наль­ное вос­па­ление с выбросом провоспалительных медиаторов, активацией и пролиферацией клеток ми­кро­глии, играю­щее важнейшую роль в патогенезе разрушения нер­вных волокон и самих нейронов (так же, как и формирование отложений ?–амилоида при болезни Альц­гей­мера), относится к числу ЦОГ–2–зависимых патологических процессов [33–35]. Эта концепция подтверждается данными эпидемиологических исследований, таких как Cache County Study, показавших снижение риска развития болезни Альцгеймера у больных, длительно принимающих НПВП [36].
Исходя из этого применение селективных ЦОГ–2 ингибиторов при этих заболеваниях представлялось весьма перспективным [37,38]. К сожалению, результаты клинических исследований обернулись серьезным разочарованием.
С целью изучения эффективности целекоксиба для предотвращения болезни Альцгеймера в США было проведено масштабное двойное слепое РКИ ADAPT, в котором участвовали 6 клиник, занимающихся проблемой старческой деменции. Исследуемую группу составляли 2158 добровольцев в возрасте 70 лет и старше, имевших семейный анамнез по этому заболеванию, у которых на момент рандомизации не отмечалось явных клинических признаков нарушения когнитивных функций. В течение 3–х лет участники исследования получали целекоксиб 400 мг/сут., напроксен 440 мг/сут. или плацебо. К сожалению, результаты исследования не показали эффективности исследуемых препаратов – более того, частота развития деменции оказалась несколько меньше у больных, получавших плацебо (ОР 1,99; 0,8–4,97 для целекоксиба и 2,35; 0,95–5,77 для напроксена, различие статистически незначимо). В то же время сами исследователи указывают, что не слишком удачный дизайн исследования мог оказать существенное влияние на его результаты. Так, из–за недостатков в формировании критериев включения среди исследуемых лиц оказалось 7 больных с клинически выраженной формой болезни Альцгеймера и 46 больных с умеренно выраженными когнитивными нарушениями, что было выявлено в первые 6 месяцев от начала работы [39].
Однако почти одновременно с публикацией данных ADAPT медицинской общественности были представлены данные европейского исследования [Soininen H., 2006], посвященного оценке влияния целекоксиба на прогрессирование уже развившейся болезни Альцгей­ме­ра. Они были однозначны: в сравнении с плацебо целекоксиб в дозе 400 мг/сут. в течение 52 не­дель наблюдения не оказал значимого влияния на ос­нов­ные клинические проявления этого заболевания (прав­да, превосходно переносился и не вызвал повышения частоты серьезных нежелательных эффектов) [40].
Безуспешным оказалось применение целекоксиба и у больных с БАС. В ходе 12–месячного двойного слепого РКИ, проведенного в США, 300 больных с этим за­бо­леванием получали целекоксиб 800 мг/сут. (n=200) или плацебо (n=100). Оценка результатов исследования не показала значимого различия между основной и контрольной группами по таким показателям, как замедление снижение мышечной силы, уменьшения спастического напряжения мышц и повышение физической активности больных. В то же время между двумя группами не было различий и по частоте побочных эффектов [41].
Несмотря на эти неудачи, целекоксиб продолжает рассматриваться как перспективное средство для лечения неврологической патологии, связанной с развитием хронического нейронального воспаления. В частности, получены интересные лабораторные данные, касающиеся благоприятного влияния этого препарата при аутоиммунном неврите [42]. Однако, вероятно, наибольший интерес представляет такая область приложения противовоспалительного действия целекоксиба, как профилактика и лечения диабетической полинейропатии. Так, в работе Kellogg A. изучалось состояние ряда показателей, характеризующих патологию нервных во­ло­кон – моторную активность, сенсорную чувствительность, плотность эпидермальных нервных волокон и др., при экспериментальном сахарном диабете в линии мышей, дефектных по гену ЦОГ–2 (ЦОГ–2(–/–)). Контроль составляли обычные «дикие» мы­ши (ЦОГ–2(+/+). Ока­за­лось, что признаки диабетической нейропатии у мышей ЦОГ–2(–/–) в отличие от обыч­ных мышей не развивались, что четко ассоциировалось с отсутствием значимого повышения медиаторов воспаления (прежде всего ПГ). Самое интересное, что при введении «ди­ким» мышам (ЦОГ–2(+/+)) целекоксиба, нейрональная па­то­логия не развилась (словно у мышей не было ЦОГ–2!) [43]. Эти данные убедительно доказывают, что развитие диабетической полинейропатии относится к числу ЦОГ–2–зависимых патологических процессов, и поэтому терапевтическое использование целекоксиба у больных с этой патологией представляется вполне целесообразным и требующим дальнейшего изучения в ходе соответствующих клинических исследований.
Целекоксиб в онкологии:
несомненный успех
В настоящее время не вызывает сомнения теоретическое обоснование применения ЦОГ–2 ингибиторов для профилактики развития и прогрессирования онкологических заболеваний. Опухолевые клетки активно экспрессируют ЦОГ–2, а синтезируемые благодаря этому ферменту ПГ играют важнейшую роль на всех этапах онкогенеза. Именно местная воспалительная реакция, сопровождающаяся гиперпродукцией ПГ, во многом ответственна за торможение клеточного апаптоза, усиление выработки факторов роста и локальное подавление активности иммунокомпетентных клеток – процессы, с которыми связаны первые этапы развития опухолевой ткани, от ранних диспластических изменений и до формирования рака in situ. Неоангиогенез, без которого невозможна бурная пролиферация опухолевой ткани и ее инвазивный рост, также является ЦОГ–2–за­ви­симым механизмом. С гиперэкспрессией ЦОГ–2 связан активный синтез клетками новообразования тромбоксана А2, играющего важную роль в процессе метастазирования и фиксации опухолевых тромбов в здоровых тканях [4,44–47].
Первые данные о снижении риска развития злокачественных опухолей у больных, длительно принимающих НПВП, были получены в ходе эпидемиологических и масштабных когортных наблюдательных исследований [48,49].
Примером такого исследования является Health Professional Follow–up study. Среди 47 тыс. мужчин в возрасте от 40 до 75 лет, у регулярно принимавших АСК более чем 2 раза в неделю на протяжении не менее 2–х лет, частота развития рака толстой кишки оказалась ниже примерно на 1/3 (ОР 0,68), по сравнению с лицами, не принимавшими АСК [49,50].
Весьма интересные результаты были получены в ходе масштабного эпидемиологического исследования здоровья американских женщин (Nurses Health Study, n=82911). Среди женщин, принимавших АСК в дозе не менее 4–х раз в неделю, частота рака толстой кишки оказалась ниже в два раза (расчетный риск 0,56), а среди получавших иные НПВП в дозе не менее 2–х таблеток в неделю – более чем на 25% (ОР 0,71) [49,50].
Прием НПВП тормозит не только развитие рака толстой кишки. В 2002 г. были опубликованы данные Roberts R. и сотр., которые в ходе проспективного когортного исследования изучали влияние приема НПВП на развитие рака предстательной железы. Исследуемую группу составили мужчины от 40 до 79 лет, имевшие высокий риск развития этого заболевания (семейный анамнез по раку предстательной железы, страдающие доброкачественной гиперплазией простаты, хроническим простатитом, хроническими инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей и др.), наблюдавшиеся в течении 10 лет. По результатам мета–анализа, частота развития рака предстательной железы составила 4% для 569 пациентов, принимавших НПВП (в основном, низкие дозы АСК), а в контрольной груп­пе (763 больных, не получавших НПВП) – 9% (р=0,001). Таким образом, прием НПВП снижал риск этого заболевания более чем в 2 раза [51].
Мы можем также привести данные собственного небольшого исследования, показавшего, что среди пациентов с ревматическими заболеваниями, длительно (более 1 года) принимающих НПВП, злокачественные опухоли верхних отделов ЖКТ встречаются существенно реже, чем у больных, не получавших НПВП. Так, из 1271 больного РЗ, длительно (более 1 года) принимавшего НПВП и прошедшего ЭГДС в 1997–1998 гг., подтвержденный рак желудка был выявлен лишь у 2–х (0,2%). В то же время в контрольной группе среди 654 больных, соответствующих по возрасту, но не принимавших НПВП и не имевших ревматологического диагноза, прошедших ЭГДС в одной из поликлиник г. Москвы, рак желудка и пищевода был выявлен у 10 (1,5%), р<0,05 [52].
Тем не менее профилактика рака толстой кишки рассматривается, как самая важная «мишень» для профилактического использования НПВП, по­сколь­ку именно в этой области накоплено наибольшее число доказательств их эффективности. Проведенный американскими авторами анализ медицинской литературы [Rostom A. и сотр., 2007], позволил выделить 3 больших когортных исследования (суммарно 371 тыс. наблюдаемых лиц) и 8 исследований случай–контроль (суммарно 35 тыс. лиц), в которых оценивался риск развития рака толстой кишки на фоне длительного приема НПВП. Суммарно снижение риска развития новообразований у получавших эти препараты более года составило около 30% (ОР 0,61; 0,48–0,77 для когортных исследований и 0,7; 0,63–0,78 для исследований случай–контроль) [49].
Опираясь на теоретические данные и результаты эпидемиологических исследований, вполне естественно было опробовать НПВП как средство для профилактики развития злокачественных новообразований в реальной клинической практике.
Однако использование с этой целью традиционных (неселективных) НПВП невозможно. Ведь помимо положительного влияния на развитие онкологических заболеваний, эпидемиологические исследования четко демонстрируют существенные ограничения, связанные с назначением этих препаратов на длительный срок, которые определяются риском развития опасных лекарственных осложнений со стороны ЖКТ. Так, Lipworth L. и сотр. (2004) провели анализ причин смерти 113538 жителей Дании, которым за 5–летний период наблюдения не менее чем 1 раз в 6 месяцев выписывался ибупрофен. Число смертей от желудочно–кишечных кровотечений среди этих лиц оказалось в 3 раза выше, чем в популяции (!) [53].
Поэтому очевидным выбором препаратов для профилактики злокачественных новообразований, являются селективные ЦОГ–2 ингибиторы (коксибы), и наиболее интересен из них целекоксиб, обладающий наиболее высоким уровнем гастроинтестинальной безопасности.
Важно отметить, что для целекоксиба, помимо хорошо доказанного ЦОГ–2 зависимого механизма антипролиферативного действия, in vitro показан также и ЦОГ–2–независимый механизм подавления роста опухолевых клеток, связанный с блокадой клеточного цикла и подавлением синтеза ДНК. Интересно, что ряд фармакологических эффектов, определяющих антипролиферативное и проапоптозное действие целекоксиба (такие как блокада Са2+ АТФ–азы эндоплазматического ретикулума, протеинкиназы 1, циклин–зависимой киназы и карбоангидразы) могут считаться специфическими для этого препарата (в отличие от других коксибов) [46,54].
Первый опыт клинического использования целекоксиба для профилактики развития опухолей толстой кишки был связан с лечением семейного полипоза. Это тяжелое наследственное (аутосомно–доминантное) заболевание проявляется быстрым развитием множества аденоматозных полипов толстой кишки и является облигатно предраковым – аденокарцинома неизбежно развивается у всех пациентов с этой патологий, не получающих адекватного лечения. В ходе 6–месячного РКИ 77 больных с семейным полипозом получали целекоксиб 800 мг/сут., 200 мг/сут. или плацебо. Через 6 месяцев наблюдения среднее число полипов толстой кишки по данным колоноскопии уменьшилось на 28, 12 и 5% соответственно [55]. Таким образом, использование высоких доз целекоксиба было в 5 раз, а в низких дозах более чем в 2 раза эффективнее, чем плацебо. Эти данные позволили рекомендовать целекоксиб в качестве эффективного компонента для комплексной химиотерапии семейного аденоматозного полипоза. На сегодняшний день целекоксиб может рассматриваться, как удачная альтернатива применению существенно более токсичного НПВП – сулиндака, давно используемого для лечения этого заболевания [56].
Однако наибольший интерес представляет использование целекоксиба для профилактики рецидивов спорадической аденомы толстого кишечника. Основным доказательством эффективности этого препарата стали сенсационные данные двух масштабных международных исследований – PreSAP и APC (рис. 3). В ходе двойного слепого РКИ preSAP – Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (в его выполнении были задействованы 107 медицинских центров в 32 странах) определялось число рецидивов полипов толстой кишки после проведенной полипэктомии у 933 больных, получавших целекоксиб 400 мг/сут. и 628 больных, получавших плацебо. Контрольное эндоскопическое исследование (колоноскопия с прицельной биопсией) проводилось через 1 и 3 года после начала программы. К 3–му году от начала исследования колоноскопию прошли 79,2% больных. Оказалось, что число больных хотя бы с одним аденоматозным полипом составило в основной группе 36%, а в контрольной 49% (р<0,001). Еще более явным было различие в частоте прогрессирующих аденом – они были выявлены у 5,3% и 10,4% больных соот­ветственно (р<0,001) [57].
РКИ APC проводилось по идентичной схеме, однако, помимо групп больных, получавших плацебо (n=679) и целекоксиб 400 мг/сут. (n=685), имелась группа получавших максимальную дозу этого препарата – 800 мг/сут. (n=671). Контрольная колоноскопия через 3 года от начала исследования была проведена 75,7% больных. Общее число больных, у которых была выявлена хотя бы одна аденома толстой кишки, составила 60,7, 43,2 и 37,5% (в отношении обеих лечебных групп различие высоко достоверно, р<0,001) [58].
Блестящие результаты этих исследований были несколько омрачены повышением риска кардиоваскулярных осложнений. Если в PreSAP различие в их частоте оказалось недостоверным (ОР 1,3; 0,65–2,62), то в АРС прием целекоксиба ассоциировался с повышением частоты кардиоваскулярных осложнений – ОР 2.6; 1,1–6,1 для 400 мг/сутки и ОР 3,4; 1,5–7,9 для 800 мг/сутки. Это серьезная проблема. Однако поскольку речь идет о небольшом числе осложнений, развившихся в течение очень длительного периода наблюдения, требуется тщательный анализ каждого случая для уточнения причинно–следственной связи между приемом целекоксиба и развития инфаркта миокарда или ин­суль­та. В частности, вероятной причиной повышения числа данных осложнений могло явиться не протромботическое влияние этого препарата, а существенное повышение физической активности у пожилых больных (существенное число из которых страдает остеоартрозом), связанное с мощным анальгетическим эффектом целекоксиба.
С другой стороны, значительное снижение вероятности развития рака толстой кишки – заболевания, по­тенциально смертельного и связанного с очень высокими материальными затратами, может оправдывать определенное повышение риска кардиоваскулярных осложнений. Ведь эта патология, в отличие от развития но­во­образований, является предотвращаемой. Избе­жать развития кардиоваскулярных осложнений можно бла­го­даря тщательному мониторингу состояния сердечно–сосудистой системы у больных с высоким рис­ком развития кардиоваскулярных осложнений (прежде всего с ИБС) и проведению профилактической терапии антиагрегантами и/или антикоагулянтами. Кроме того, все иные препараты, используемые для химиотерапии новообразований, существенно более токсичны, чем НПВП.
Помимо профилактики, важной областью применения НПВП в онкологии может стать их использование как компонента химиотерапии после радикального лечения опухоли, для предотвращения ее рецидива или метастазирования. Так, Pruthi R. и сотр. (2004) было проведено небольшое поисковое исследование, в котором оценивалось влияние целекоксиба в дозе 400 мг/сут. на развитие рецидива рака предстательной железы после радикального лечения. Эффективность терапии оценивалась по динамике биохимического маркера роста рака предстательной железы – простат–специфического антигена (ПСА). Исследуемую группу составили 12 больных с раком предстательной железы, перенесших простатэктомию или радиотерапию, у которых после лечения отмечалось существенное повышение уровня ПСА, свидетельствующее о развитии рецидива. На фоне приема целекоксиба в течение 12 месяцев у 8 больных отмечалось или снижение уровня ПСА, или стабилизация его уровня, что свидетельствовало о подавлении роста опухолевой ткани [59].
Другая область приложения НПВП – лечение тяжелых неоперабельных пациентов. И здесь идет речь не о вполне естественном назначении этих препаратов онкологическим больным в качестве анальгетика. Одним из наиболее тягостных проявлений неконтролируемого опухолевого роста является раковая кахексия. Развитие этого страдания определяется не только снижением аппетита, но прежде всего системной воспалительной реакцией и выбросом пирогенных медиаторов воспаления, таких как провоспалительные простагландины (ЦОГ–2–зависимый процесс!). Lundholm K. и сотр. (2004) провели анализ состояния энергетического обмена у пациентов, страдающих от опухолевой интоксикации, на фоне длительного приема НПВП. Исходно у 123 онкологических больных энергетические затраты в покое составили 23,3±0,1 ккал/кг/сутки, в то время как у 702 лиц без онкологической патологии (контроль) – 20,9±0,3 ккал/кг/сутки (р<0,001). После назначения НПВП (индометацин) уровень энергетических затрат практически нормализовался, при этом отмечалось достоверное снижение уровня СРБ и СОЭ. Любопытно, что на фоне длительного приема индометацина у онкологических больных отмечалось значимое снижение частоты сердечных сокращений, хотя систолическое давление у них достоверно повысилось [60].
Проспективное изучение эффективности целекоксиба у больных с раковой интоксикацией было проведено Lai V. и сотр. (2007). Перед началом традиционной химиотерапии целекоксиб в дозе 400 мг/сут. был назначен на 3 недели 11 кахексичным больным с неоперабельными опухолями головы и шеи, а также ЖКТ. По сравнению с исходным уровнем в конце периода наблюдения исследователи отмечали у больных четкое повышение индекса массы тела и уровня качества жизни [61].
Главный вывод
Итак, на сегодняшний день целекоксиб представляется чрезвычайно интересным и перспективным препаратом с многоплановым механизмом терапевтического влияния и возможной точкой приложения в самых различных областях современной медицины. Несомненно, что будущие клинические исследования помогут более точно определить место целекоксиба среди лекарственных средств, используемых для лечения наиболее распространенных и наиболее опасных заболеваний человека.
К сожалению, мы не можем рекомендовать российским врачам назначать целекоксиб для профилактики развития и рецидивов опухолей толстого кишечника (хотя его эффективность может считаться доказанной), поскольку данное показание для этого препарата в нашей стране пока не зарегистрировано. Опыт корейских исследователей, использовавших целекоксиб для профилактики рестеноза коронарных артерий после эндохирургической ангиопластики, чрезвычайно интересен, однако пока (по тому же формальному основанию) не может быть использован в реальной практике российских кардиологов.
Единственным приложением для использования целекоксиба в качестве противовоспалительного средства по «не ревматологической» причине, вероятно, может стать комплексное лечение тяжелых онкологических больных, если есть прямое показание – наличие болевого синдрома. При этом лечащий врач может надеяться не только на анальгетическое действие этого препарата, но и на подавление катаболических процессов, купирование лихорадки и замедление развития раковой кахексии.
Однако представленные в нашем обзоре данные служат дополнительным аргументом для широкого использования целекоксиба в качестве противоревматического средства, прежде всего у больных остеоартрозом и пожилых пациентов с дорсопатиями. Ведь именно пожилые больные с хронической ревматической патологией зачастую имеют сочетание различных заболеваний, и главное – высокий риск сердечно–сосудистой и онкологической патологии. Поэтому назначение этим пациентам целекоксиба на длительный срок в стандартных противовоспалительных дозах будет не только обеспечивать стабильное улучшение качества жизни за счет купирования боли, без существенного риска развития столь типичных для иных НПВП лекар­ственных осложнений, но и иметь профилактическое значение в отношении прогрессирования суставной деструкции, атеросклероза и развития злокачественных новообразований.