Место хондроитина сульфата в терапии остеоартроза

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №29 от 15.12.2011 стр. 1842
Рубрика: Клиническая фармакология

Для цитирования: Годзенко А.А. Место хондроитина сульфата в терапии остеоартроза // РМЖ. 2011. №29. С. 1842

Остеоартроз (ОА) – хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание суставов, характеризующееся деградацией суставного хряща с последующими изменениями в субхондральной кости и развитием краевых остеофитов, приводящее к потере хряща. ОА является самой частой суставной патологией, доля которой среди ревматических заболеваний составляет 60%, а распространенность среди населения многих стран мира – около 20% [1,2]. ОА занимает одно из первых мест среди причин инвалидности. Среди людей старше 60 лет каждый третий имеет проявления ОА [3]. Высокая распространенность ОА отчасти связана с увеличением продолжительности жизни в развитых странах и повышением удельного веса людей старше 60 лет. У лиц относительно молодого возраста (40–45 лет) развитие ОА может быть связано с травматическим повреждением суставного хряща или связок. Причиной утраты трудоспособности обычно является ОА крупных суставов – тазобедренного (коксартроз) и коленного (гонартроз). Постоянная боль в пораженных суставах, ограничение способности к передвижению существенно нарушают не только трудовую, но и повседневную деятельность больного.

В основе развития ОА лежит взаимодействие множества факторов, в том числе дегенеративные изменения суставных структур, обусловленные возрастом, генетическая предрасположенность, чрезмерная механическая нагрузка на суставы, метаболические нарушения, воспаление и т.д.
В последние годы получены подтверждения существенной роли воспалительного процесса в патогенезе ОА. Один из ключевых провоспалительных цитокинов, ответственных за развитие воспаления при ОА и связанных с ним деструктивных и катаболических процессов в суставных структурах, – IL–1β. Высокая экспрессия хондроцитами этого цитокина, а также других медиаторов воспаления – матриксных металлопротеиназ (ММТ), коллагеназ, стромелизина, других интерлейкинов (IL–6,8) имеет большое значение в инициации и прогрессировании структурных изменений при ОА. С регуляцией экспрессии множества генов в воспалительном ответе при ОА тесно связано также семейство факторов нуклеарной транскрипции (NF–κВ) [4]. Воспалительный процесс затрагивает не только синовиальную оболочку, но и другие суставные структуры: хрящ, кость и периартикулярные мягкие ткани. Патологические изменения при ОА локализованы в:
• гиалиновом хряще;
•  субхондральной кости;
•  синовиальной оболочке;
•  суставной капсуле;
•  внутрисуставных связках.
Воспалительные изменения приводят к ускоренной гибели хондроцитов, способствуют дегенерации сус­тав­ного хряща и субхондральной кости. На развитие и прогрессирование ОА влияет также низкий уровень ионов сульфата в крови, что приводит к снижению суль­фа­тирования хондроитина в хряще [5]. Следо­вательно, дополнительный источник сульфат–ионов в составе препаратов для лечения ОА может снижать риск недостаточного сульфатирования протеогликанов.
Приступая к лечению пациента с ОА, следует по возможности воздействовать на все основные факторы и патогенетические механизмы, усугубляющие течение заболевания:
•  устранение внешних причин, способствующих развитию ОА и его прогрессированию (снижение веса, ограничение нагрузки на суставы, коррекция плоскостопия и т.д.);
•  воздействие на проявления реактивного артрита;
•  влияние на метаболизм суставного хряща;
•  восстановление функции пораженного сустава.
Важным компонентом терапии ОА является создание предпосылок для формирования устойчивого хряща и адаптации сустава к механической нагрузке. С этой целью назначаются препараты замедленного действия, в состав которых входят аналоги естественных компонентов суставного хряща – глюкозамин и хондроитин. Эти препараты, относящиеся к структурно–модифицирующим средствам лечения ОА, характеризуются медленным развитием лечебного эффекта, а также последействием, которое сохраняется в течение 4–8 нед. после окончания их приема. Они призваны замедлить прогрессирование ОА, стабилизировать структурные изменения в суставном хряще и параллельно уменьшить симптоматику заболевания. Несмотря на то, что непосредственное хондропротективное действие струк­турных аналогов суставного хряща требует дальнейшего изучения, а оценка структурной модификации достаточно трудна, в целом эти препараты благоприятно влияют на течение ОА.
Основные эффекты глюкозамина и хондроитина:
•  стимуляция хондроцитов;
•  снижение активности лизосомальных ферментов;
•  увеличение резистентности хондроцитов к воздействию противовоспалительных цитокинов;
•  увеличение резистентности матрикса хряща к воздействию НПВП и ГКС;
•  создание предпосылок для формирования устойчивого хряща.
Гликозаминогликаны, в частности хондроитина сульфат, обладают выраженной гидрофильностью, что способствует нормальному функционированию хряща и сохранению им эластических свойств.
Хондроитина сульфат относится к естественным компонентам межклеточного вещества гиалинового хряща наряду с гиалуроновой кислотой и глюкозамином сульфатом. Он представляет собой сульфатированный протеогликан, в котором сульфат ковалентно присоединен к молекуле хондроитина. Максимальная концентрация хондроитина сульфата в крови достигается спустя 3–4 ч после приема, а в синовиальной жидкости – спустя 4–5 ч. Выводится в основном почками в течение 24 ч. Он обладает высокой тропностью к хрящу. Ле­чеб­ное действие развивается через 3–5 нед. от начала приема и продолжается в течение 2–3 мес. после его отмены. Практически не взаимодействует с другими лекарственными средствами, хотя возможно усиление действия непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, что требует более частого контроля показателей свертывания крови при совместном применении.
Хондроитина сульфат способствует разрешению синовита при ОА и повышает синтез эндогенной гиалуроновой кислоты. Препарат обладает противовоспалительным действием, которое реализуется через торможение активности лизосомальных ферментов, супероксидных радикалов и экспрессии провоспалительных цитокинов. Биологическая активность хондроитина сульфата была подтверждена в отношении воздействия на NF–kB (один из главных регуляторов воспалительного ответа), уменьшения экспрессии ИЛ–1β хондроцитами и синовиоцитами, а также снижения концентрации СРБ, ингибиции экспрессии ЦОГ–2 [6].
Хондроитина сульфат наряду с другими аналогами хряща увеличивает резистентность хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов, а матрикса хряща – к негативному влиянию нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикоидов. Сульфаты, содержащиеся в препарате, принимают участие в синтезе гликозаминогликанов, способствуют поддержанию эластичности хрящевой ткани (рис. 1).
Эффективность хондроитина сульфата продемонстрирована в рандомизированных плацебо–контролируемых клинических исследованиях у больных с разными формами ОА: при ОА коленных, тазобедренных, межфаланговых суставов кистей [6–10]. Так, Morreale и соавт. в рандомизированном мультицентровом двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании оценивали эффективность хондроитина сульфата по сравнению с диклофенаком у пациентов с ОА коленного сустава. В течение первого месяца пациенты группы НПВП принимали диклофенак (50 мг) и плацебо (400 мг) 3 раза/сут. [4]. В течение 2–3–го мес. этим пациентам назначали только плацебо в дозе 400 мг 3 раза/сут. В группе принимавших хондроитина сульфат больные получали 50 мг диклофенака и 400 мг хондроитина сульфата 3 раза/сут. в течение первого месяца, а на протяжении 2–3–го месяца – только хондроитина сульфат в дозе 400 мг 3 раза/сут. Пациенты, принимавшие только диклофенак, отмечали быстрое уменьшение клинической симптоматики ОА, которая вновь быстро появлялась после прекращения лечения. Напротив, пациенты, принимавшие хондроитина сульфат, имели более пролонгированный ответ на лечение, который сохранялся до 3 мес. после прекращения приема препарата.
В другом двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании при сравнении 800 мг хондроитина сульфата с плацебо у 56 пациентов с ОА коленных суставов оказалось, что восстановление функциональной способности суставов и разрешение явлений вторичного синовита наступали быстрее и были более выраженными при применении лекарственного препарата, чем плацебо [7].
Симптом–модифицирующее действие хондроитина было показано по итогам мета–анализа эффективности и переносимости хондроитина сульфата, основанного на результатах 11 рандомизированных клинических исследований с участием 755 пациентов с ОА. Эти исследования продемонстрировали существенное превосходство Хондроксида над плацебо и парацетамолом в отношении уменьшения болевого синдрома, улучшения функции суставов. По переносимости препарат превосходил НПВП – не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления [8].
В России также накоплен определенный опыт использования препаратов хондроитина сульфата. Проводилось изучение клинической эффективности и переносимости этого препарата у 555 пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов в 6–месячном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании [9]. Через 3 мес. лечения хондроитина сульфатом было достигнуто клиническое улучшение по всем параметрам: достоверное снижение суммарного функционального индекса Лекена, уменьшение интенсивности боли при движении и в покое, положительная оценка эффективности терапии (по мнению больного и врача). Отмечена очень хорошая переносимость хондроитина сульфата – нежелательные явления наблюдались лишь у 2,1% пациентов и проявлялись гастралгией, обострением хронического холецистита, аллергической реакцией и отечностью голеней.
В другом российском исследовании оценивалась эффективность хондроитина сульфата у больных пожилого возраста с ОА различных стадий [11]. В исследование были включены 104 пациента в возрасте от 70 до 92 лет, страдающих ОА (соответственно критериям Американской ассоциации ревматологов) с поражением коленных суставов (гонартрозом) или тазобедренных суставов (коксартрозом). В исследование включали пациентов с болевым синдромом от 40 мм и выше по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и имеющих функциональный индекс Лекена от 4 баллов и более. Основными критериями эффективности лечения служили: изменения интенсивности болевых приступов (боль в покое, при ходьбе), измеряемой по ВАШ, характеристика больным своего общего состояния по ВАШ, индекс Лекена. Оценивали также изменения суточной потребности в НПВП. Показатели эффективности рассчитывали по окончании лечения по стандартной схеме и через 3 и 6 мес. после окончания приема препарата.
Хондроитина сульфат назначали по 1 г/сут. в течение 6 мес. Переносимость оценивали по числу и выраженности отмеченных побочных эффектов, числу пациентов, отказавшихся от приема препарата, а также по оценке эффективности лечения исследователем и пациентом.
В результате исследования был сделан вывод, что хондроитина сульфат оказывает анальгетическое и противовоспалительное действие у больных с ОА. При ОА 1–й стадии препарат позволяет снизить потребность в НПВП и может служить средством монотерапии ОА более чем у 50% больных. У больных со 2–й стадией ОА совместное применение хондроитина и НПВП позволяет в большинстве случаев значительно снизить дозы последних, а у 19% из них – отменить НПВП при сохранении стабильного положительного эффекта в течение длительного периода. Менее отчетливый эффект отмечен при ОА 3–й и 4–й стадий. Авторы констатировали умеренный анальгетический и противовоспалительный эффект только во время курсового лечения. Хондроитина сульфат продемонстрировал более выраженный эффект в отношении боли при ходьбе, на боли в покое препарат оказал непродолжительное положительное действие. Совместное применение НПВП и хондроитина сульфата позволяло уменьшить число побочных эффектов от проводимой терапии за счет снижения суточной дозы принимаемых НПВП.
Таким образом, данные исследований демонстрируют наличие симптоматического эффекта хондроитина при ОА. Препарат оказывает положительное действие на основные клинические проявления ОА: уменьшает боль в покое и при движении, влияет на функциональное состояние пациента, уменьшает утреннюю скованность и в целом повышает качество жизни.
Вопрос о реальном хондропротективном действии хондроитина окончательно не решен, однако имеются данные, свидетельствующие о способности этого препарата замедлять прогрессирование ОА. В соответствии с рекомендациями OARSI по лечению ОА хондроитина сульфат рассматривается как структурно–модифицирующее средство при ОА коленных суставов [12].
В рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании STOPP (Study of Osteoarthritis Progression Prevention) использован хондроитина сульфат в дозе 800 мг/сут. в течение 2 лет в сравнении с плацебо [13]. Критерием эффективности служила минимальная ширина суставной щели на рентгенограммах коленных суставов. Дополнительными критериями эффективности были оценка боли по ВАШ, индекс WOMAC, потребность в анальгетиках и НПВП. Было рандомизировано 622 пациента (309 – в группу хондроитина, 313 – в группу плацебо). Требованием для включения в исследование был достаточно высокий уровень болевого синдрома – не менее 30 мм по ВАШ. В результате исследования в группе плацебо сужение суставной щели составило 0,24±0,03 мм, в группе хондроитина 0,10±0,03 мм. Преимущество хондроитина отмечено и по другим показателям – оценка боли по ВАШ, значение индекса WOMAC.
В контролируемом рандомизированном исследовании после лечения хондроитина сульфатом в течение 2 лет ОА мелких суставов кистей отмечено замедление рентгенологического прогрессирования болезни [14]. При ОА коленных суставов также наблюдалось отсутствие нарастания сужения суставной щели после 12–месячного курса лечения хондроитина сульфатом в отличие от группы плацебо [15]. Зако­но­мерно ожидать, что продолжительный прием пероральных препаратов хондроитина сульфата окажет положительное воздействие как на симптомы ОА, так и на отдаленный прогноз заболевания.
Одним из препаратов хондроитина сульфата для перорального приема является отечественный препарат Хондроксид (хондроитин 4–гидрогенсульфат), который предназначен для длительной системной терапии ОА. Он содержит натуральный компонент хондроитина сульфат 0,25 г, получаемый из хрящевой ткани трахеи крупного рогатого скота.
В НИИР РАМН проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Хондроксид (таблетки 0,25 г) по сравнению с препаратом ибупрофен у 50 пациентов с ОА коленных суставов при непрерывном (в течение 6 мес.) приеме [16]. В исследование были включены пациенты обоего пола в возрасте 45–75 лет, удовлетворяющие диагностическим критериям ОА Американской коллегии ревматологов, имеющие II–III рентгенологические стадии по Kelgren–Lawrence, с выраженной болью в коленных суставах (интенсивность боли при ходьбе 40 мм и более по ВАШ) и регулярно принимавшие НПВП в течение 30 дней за последние 3 мес. до исследования.
Пациенты были случайным образом разделены на 2 группы: 1–я группа (25 человек) принимала Хондрок­сид в дозе 0,5 г (2 таблетки) 2 раза/сут. и ибупрофен в дозе 1200–400 мг/сут. (по потребности); 2–я группа (25 человек) – ибупрофен в дозе 1200–400 мг/сут. (по потребности). Оценка эффективности лечения проводилась по общепринятым критериям оценки препаратов для лечения ОА: индекс WOMAC, оценка эффективности лечения врачом и пациентом, индекс тяжести ОА, скорость ходьбы (15 м). Через месяц лечения достоверное уменьшение боли наблюдалось у пациентов, получавших Хондроксид, эффект сохранялся до конца исследования. В группе больных, получавших ибупрофен, боль уменьшалась медленнее, и достоверное различие было достигнуто только через 2 мес. лечения.
Более быстрое улучшение показателей функционального состояния суставов и суммарного индекса WOMAC отмечено у больных в группе Хондроксида через 3 мес. терапии. Во 2–й группе тоже отмечалось улучшение функционального состояния суставов, однако этот показатель не достигал статистической значимости на протяжении всего курса лечения, а суммарный индекс WOMAC достоверно снизился только к концу лечения, через 6 мес. терапии. Достоверное снижение индекса Лекена отмечено в обеих группах через 3 и 6 мес. лечения (р=0,005 и р=0,0001 соответственно).
В конце исследования все больные, получавшие Хондроксид, отметили улучшение, причем 30% из них расценили свое состояние как значительное улучшение, в контрольной группе улучшение наблюдалось только у 70% пациентов. На фоне терапии Хондроксидом дозу НПВП снизили 23 пациента (92%), из них полностью отменили НПВП 7 больных (28%), а в контрольной группе снизили дозу ибупрофена только 4 (17%) пациента. Перено­си­мость терапии в целом была хорошей. Нежелательные (НЯ) явления были зарегистрированы у 9 человек в группе Хондроксида и у 8 – в группе ибупрофена. НЯ у них были невыраженными, больные продолжили участие в исследовании. В результате этого исследования было показано, что Хондроксид уменьшает боль и скованность в пораженных суставах, улучшает их функциональное состояние, позволяет снизить дозу, а иногда и полностью отменить принимаемые больными НПВП, обладает хорошей переносимостью и высокой безопасностью.
Эффективность препарата Хондроксид была продемонстрирована также при лечении пациентов с хронической вертеброгенной люмбоишиалгией [17].
Показано, что длительное пероральное применение Хондроксида в дозе 1 г/сут. обладает высокой эффективностью и в 100% случаев хорошей переносимостью у пациентов с хронической вертеброгенной люмбоишиалгией. При этом достоверно уменьшается болевой синдром и улучшается функциональное состояние позвоночника [17].
Таким образом, есть основания считать, что Хондрок­сид займет достойное место среди препаратов для лечения ОА. Эффективность Хондроксида в отношении клинических проявлений ОА, высокая безопасность, удобство применения и доступность препарата позволяют использовать его при разных формах заболевания.

Рис. 1. Основные эффекты хондроитина сульфата

Литература
1. Цветкова Е.С. Остеоартроз. Руководство по внутренним болезням. Ревматические болезни. / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука – М.: Медицина, 1997. – С. 385–396.
2. Ревматология. Клинические рекомендации. / Под ред. акад. Е.Л. Насонова. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2010. – С. 326–345.
3. Hootman J. et al. Magnitude and characteristics of arthritis and other rheumatic conditions on ambulatory medical care visits // Artr Rheum, 2002;47:571–81.
4. BlasR., Jimenes S. NF–κB as a potential therapeutic target in osteoarthritis and rheumatoid artritis // Osteoarthritis and Cartilage. 2006;14(9): 839–48.
5. Blinn C., Biggee B., McAlindon T. Sulphate and osteoarthritis: decrease of serum sulphate levels by an additional 3–h fast and 3–h glucose tolerance test after an overnight fast // AnnRheumDis. 2006;65:1223–5.
6. Morreale P., Manopulo R., Galati M. et al. Comparison of the anti–inflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis // J Rheumatol. 1996; 23:1358–91.
7. Deal C.L., Moskowitz R.W. Nutraceuticals as therapeutic agents in osteoarthritis. The role of glucosamine, chondroitin sulfate, and collagen hydrolysate // Rheum Dis Clin North Am 1999;25:379.
8. Richy F., Bruyere O., Ethgen O. et al. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta–analysis // Arch Intern Med. 2003;163:1514–22.
9. Насонова В.А., Алексеева Л.И., Архангельская Г.С. и др. Итоги многоцентрового клинического исследования препарата Структум в России. Новые возможности в лечении остеоартроза и остеохондроза. – М., 2006. – С. 5–7.
10. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K., Smolen J.S. A Metaanalysis of Chondroitin Sulphate in the Treatment of Osteoarthritis // J Rheumatol. 2000; 27:205–211.
11. Лазебник Л. Б.,. Дроздов В. Н. Эффективность хондроитина сульфата при лечении гонартроза и коксартроза у больных пожилого возраста // Тер. арх. – 2005 – 77(8). – С. 64–69.
12. Zang W., Moskowitz R., Nuki G. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence–based, expert consensus guidelines // Osteoarthritis and Cartilage. 2008;16(2):137–62.
13. Reginster J., Kahan A., Vignon E. A two–year prospective randomized double–blind controlled study assessingthe effect of chondroitin sulfate on the structural progression of knee osteoarthritis: STOPP // Arthr Rheum. 2006 (suppl):AB–L42.
14. Rovetta G., Monteforte P., Molfetta G., Balestra G. A two–years study of chondroitin suffate in erosive osteoarthritis of the hand: behavior of erosions, osteophytes, pain and hand dysfunction // Drug Exp Clin Res. 2004; 30(1):11–16.
15. Uelelhardt D., Thonar E.J.M.A., Delmas P.D. et al. Effect oral chondroitin sulfate on the progression of knee ostheoarthritis: a pilot study // Osteoarthr Cart. 1998; 6 (suppl F): 49–56.
16. Шарапова Е.П.,. Алексеева Л.И. Результаты исследования препарата Хондроксид при остеоартрозе коленных суставов // Consilium Medicum. – 2010. –12. – № 2.
17. Буйлова Т.В Открытое рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Хондроксид® в комплексном лечении больных с хронической вертеброгенной люмбоишалгией // РМЖ. – 2010. –Т. 18. – № 27.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak