«Новые» статины – новые возможности для врача и пациента

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №29 от 15.12.2011 стр. 1832
Рубрика: Клиническая фармакология

Для цитирования: Житникова Л.М. «Новые» статины – новые возможности для врача и пациента // РМЖ. 2011. №29. С. 1832

Сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) вносят наибольший (57%) вклад в смертность от неинфекционных заболеваний (НИЗ) в Российской Федерации, при этом около 40% всех смертей приходится на возраст населения от 25 до 64 лет [1]. По данным ГНИЦ ПМ, в РФ почти 10 млн трудоспособного населения страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), более трети больных имеют стабильную стенокардию.

Как правило, в основе большинства ССЗ, таких как ИБС, инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт (МИ), заболевания периферических артерий, лежит атеросклероз, одним из ведущих факторов развития которого является нарушение обмена липидов [2].
За последние годы представления о механизмах атерогенеза существенно расширились [3,4]. Дислипидемия (ДЛП) диагностируется при нарушении соотношения в плазме крови одного или нескольких классов липопротеинов. При этом их общее содержание может быть нормальным или повышенным. Наибольшее значение имеет увеличение холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижение ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).
К липидам плазмы крови относятся: ХС, триглицериды (ТГ), фосфолипиды, жирные кислоты. ХС может быть свободным и этерифицированным. Свободный ХС участвует в синтезе стероидных гормонов, образовании жирных кислот, входит в состав нервной ткани и клеточных мембран. Этерифицированный ХС является результатом соединения с жирными кислотами, обнаруживается преимущественно в коре надпочечников, плазме крови, атеросклеротических бляшках. Триглицериды представляют собой эфиры жирных кислот, глицерина, входят в состав липопротеинов (ЛП), в основном хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Содержание жирных кислот и фосфолипидов в крови не связано с риском развития ИБС, поэтому они не обладают диагностической ценностью. Липопротеины представляют собой липид–белковые образования, состоящие из апобелков, ХС, триглицеридов и жирных кислот.
Наибольшее значение в развитии атеросклероза имеют ЛПНП (атерогенные ЛП) и ЛПВП (антиатерогенные ЛП). ЛПНП подвергаются перекисному окислению, активируют моноциты, проникают в субэндотелиальное пространство сосудов, превращаются в макрофаги, а затем в пигментные клетки и играют важную роль в формировании атеросклеротической бляшки. Поэтому ЛПНП являются главной мишенью гиполипидемической терапии. Так, снижение ХС ЛПНП на 1% снижает риск развития ИБС также на 1%. ЛПВП осуществляют обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов в печень. Их уровень в крови обратно коррелирует с риском развития атеросклероза (АС). Поэтому повышение ХС ЛПВП на 1% снижает риск развития ИБС на 3%.
Для успешного лечения больных целесообразно воздействовать на более ранние звенья в цепи: от факторов риска к основным сердечно–сосудистым заболеваниям, их осложнениям и гибели пациента.
К липидмодифицирующим медикаментозным средствам, исходя из их химического строения, относятся:
1. Фибраты (фенофибрат, ципрофибрат, гемфиброзил).
2. Анионобменные смолы (колестипол, холестирамин).
3. Статины (ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин).
4. Препараты разных химических групп (пробукол, ω–3–полиненасыщенные жирные кислоты, никотиновая кислота, секвестранты желчных кислот, жирорастворимые витамины, антиоксиданты и др.)
В основе гиполипидемического эффекта всех перечисленных препаратов лежит их способность снижать содержание в плазме крови атерогенных липопротеинов (ЛП): липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛПНП и входящих в их состав липидов – ХС и ТГ.
На современном этапе развития медицины основным классом липидснижающих препаратов, использующихся в лечении ИБС, являются статины, имеющие существенную доказательную базу.
Статины являются структурными ингибиторами фермента гидрокси–метилглутарил–коэнзим–А–редуктазы (ГМГ–КоА), основного фермента, регулирующего биосинтез ХС в гепатоцитах. В результате снижения внутриклеточного содержания ХС гепатоцит увеличивает количество мембранных рецепторов к ЛПНП на своей поверхности. Рецепторы связывают и выводят из кровотока атерогенные частицы ЛПНП и, таким образом, снижают концентрацию ХС в крови.
Статины обладают сосудистыми и плейотропными эффектами. На уровне сосудистой стенки они за счет уменьшения образования холестерина и ЛПНП увеличивают соотношение ЛПВП/ЛПНП, снижают включение холестерина в субинтиму сосудов, способствуют стабилизации уже существующих атеросклеротических бляшек за счет уменьшения липидного ядра, а следовательно, снижают риск разрыва бляшки и тромбообразования. Улучшение функционального состояния эндотелия сосудов на фоне терапии статинами связывают не только с их основным действием, но и с плейотропными эффектами.
Плейотропными называются клинические эффекты, не связанные с основным механизмом действия, или иначе, с основным назначением данного лекарства. К таким эффектам относятся: сохранение и восстановление барьерной функции эндотелия, увеличение выработки оксида азота (NO) и, как следствие, вазодилатация, уменьшение агрегации тромбоцитов, тромбогенности, активация фибринолиза, уменьшение гипертрофии левого желудочка, антипролиферативный (по отношению к гладкомышечным клеткам), противовоспалительный (снижают уровень С–реактивного протеина – маркера воспалительной реакции в сосудистой стенке), антиаритмический, антихолелитиазный и некоторые другие эффекты [5]. Многие из этих свойств являются общими для всех статинов, хотя и существуют индивидуальные различия как в числе плейотропных эффектов, так и в степени их выраженности. Некоторые свойства обусловлены и гиполипидемическим, и плейотропным механизмами действия статинов.
Не последнюю роль в формировании дисфункции эндотелия наряду с уже известными факторами риска ИБС и ССЗ играет гипергомоцистеинемия, в том числе в увеличении риска развития острых коронарных событий. Статины способны уменьшать дисфункцию эндотелия, вызванную гипергомоцистеинемией, что может рассматриваться как еще один, нелипидный, эффект статинов [6].
Статины различают по способу их получения: так, симвастатин, ловастатин и правастатин являются природно–синтезированными соединениями, получаемыми из продуктов жизнедеятельности некоторых видов грибов, в то время как флувастатин, аторвастатин и розувастатин являются синтезированными препаратами.
В России зарегистрированы статины: симвастатин, ловастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин. Статины наиболее эффективно снижают уровень ЛПНП, при этом действие является дозозависимым. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ЛПНП на 6% («правило шести процентов»). Статины снижают уровень триглицеридов на 10–15% и повышают уровень ЛПВП на 8–10%.
Общепринятой классификации статинов нет, обычно статины указывают в хронологическом порядке, согласно их появлению. Можно классифицировать статины по гидрофильности, по их метаболизму системой цитохрома Р450, по силе гиполипидемического действия. В таблицах 1 и 2 приведены основные характеристики статинов [7,8]. Основные препараты этой группы и их международные и торговые названия представлены в таблице 2.
Ловастатин – начальная доза 20 мг 1 раз/сут. сразу после ужина; целевого содержания холестерина ЛПНП в большинстве случаев удается достичь при назначении 40 мг/сут. В настоящее время ловастатин практически не применяется ввиду появления более современных статинов.
Симвастатин по эквивалентности вдвое сильнее ловастатина, т.е. прием 10 мг/сут. симвастатина дает такое же снижение ХС ЛПНП, как прием 20 мг/сут. ловастатина. Начальная доза – 10–20 мг 1 раз/сут.; целевое содержание обычно достигается при 40 мг; максимальная доза – 80 мг.
Правастатин назначается в дозе 20–40 мг/сут. В дозе 80 мг не изучен и обычно не используется.
Флувастатин назначается в дозе 20–40 мг/сут., но чаще в форме замедленного высвобождения 80 мг 1 раз/сут. С учетом особенностей фармакокинетики (высокая селективность действия в печени и метаболизм через изоформу 2С9 цитохрома Р–450) флувастатин назначают больным после трансплантации органов, получающим цитостатики.
Аторвастатин – синтетический статин 3–й генерации. По эквивалентной эффективности вдвое превосходит флувастатин. Терапию начинают с дозы 10–20 мг/сут.; при отсутствии эффекта для достижения целевого уровня дозу можно увеличить до 40 мг. Больным с острым коронарным синдромом или относящимся к категории очень высокого риска аторвастатин рекомендуется назначать в дозе 80 мг/сут.
Розувастатин назначается в дозе 5–10 мг/сут.; максимальная доза, используемая преимущественно у больных с тяжелым течением семейной гиперхолестеринемии, составляет 40 мг/сут.
Особенностью статинов нового поколения (аторвастатин, розувастатин) является то, что они способны снижать уровень ХС у больных с резистентностью к другим гиполипидемическим средствам. Эти препараты оказывают более выраженный гиполипидемический эффект по сравнению с другими статинами. Кроме того, эффективность аторвастатина и розувастатина связывают с тем, что они значительно снижают уровень ТГ и лучше повышают уровень ЛПВП.
Несмотря на обширную доказательную базу исследований, подтвердивших эффекты статинов в первичной и вторичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний, эта группа лекарственных средств недостаточно широко используется в клинической практике. Правила постоянного и контролируемого приема статина кажутся простыми и очевидными, однако именно их несоблюдение сводит на нет все усилия и саму возможность эффективного контроля атеросклероза и его осложнений. Такая ситуация в лечении гиперлипидемии характерна не только для отечественной амбулаторной практики, но и для многих других стран. Формальное отношение к лечению гиперлипидемии – вероятно, самая распространенная и самая опасная причина безуспешного лечения атеросклероза, поскольку она наносит двойной вред: вводит в заблуждение и врача, и больного. Врач должен не просто формально назначать лечение статином, а регулярно контролировать его эффективность и знать, что ХС больного на фоне лечения удерживается на требуемом целевом уровне; пациент должен не только регулярно принимать таблетки, но и быть уверенным, что они снизили его ХС до нормального уровня.
Очень часто врачи испытывают трудности при выборе препарата из группы статинов. Однако ряд исследований позволяет выделить несколько препаратов, которые наиболее целесообразно применять в нашей практике. Как известно, при выборе препарата врач должен учитывать такие показатели, как высокая эффективность, безопасность и экономичность длительной терапии. Одним из препаратов, соответствующих этим требованиям, является розувастатин.
Розувастатин является синтетическим статином III генерации. Молекула розувастатина гидрофильнее молекул других статинов, высокоселективна к мембранам гепатоцитов и оказывает гораздо более выраженное ингибирующее влияние на синтез ХС ЛПНП, чем другие статины. Выраженный ХС–снижающий эффект розувастатина связан и с продолжительным периодом его полувыведения (19 ч), что позволяет длительно блокировать активность ключевого фермента биосинтеза ХС. Розувастатин – один из немногих статинов, под влиянием которого активизируется синтез основного белка ЛПВП – аполипопротеина (АПО) АI: он повышается на разных дозах от 5 до 15%. Препарат применяется в дозах 5–40 мг. Стартовая доза – 5–10 мг. Терапевтический эффект розувастатина появляется в течение 1 нед. после начала терапии, через 2 нед. лечения достигает 90%. Максимальное действие препарата регистрируется обычно к 4–й нед. и поддерживается при постоянном приеме.
Рядом сравнительных исследований доказана высокая гиполипидемическая активность розувастатина (STELLAR – Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin). Розувастатин в дозе 40 мг снижал уровень ХС ЛПНП на 55%, ТГ – на 34% и повышал уровень ХС ЛПВП на 10%, т.е. превосходил по этим показателям все другие статины [9].
В двух исследованиях MERCURI (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy – изучение эффективности снижения холестерина с использованием розувастатина), MERCURI I и MERCURI II, у пациентов высокого риска было показано преимущество розувастина в дозе 10–20 мг/сут. по сравнению с эквивалентными дозами аторвастатина, симвастатина и правастатина в достижении целевого уровня ХС ЛПНП, согласно критериям NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III – Национальная образовательная программа США по снижению холестерина, III пересмотр по терапии у взрослых) и EAS (Европейского общества по атеросклерозу) [10,11].
Изучение влияния розувастатина на риск развития сердечно–сосудистых осложнений, сердечно–сосудистую и общую смертность при различных ССЗ и у практически здоровых людей с повышенным сердечно–сосудистым риском (AURORA, CORONA, JUPITER ) показало, что [12]:
1) комбинированный риск инфаркта миокарда, инсульта или сердечно–сосудистой смерти снизился почти в 2 раза (47%, р<0,00001);
2) риск инфаркта миокарда уменьшился более чем в 2 раза (54%, р=0,0002);
3) риск инсульта снизился практически в 2 раза (48%, р=0,002); общая смертность значительно снизилась (на 20%, р=0,02).
Эти результаты сопровождались достоверным снижением уровня ХC ЛПНП в среднем на 50% (р<0,0001) c достижением среднего уровня ХС ЛПНП 1,42 ммоль/л (55 мг/дл). Следовательно, длительная терапия розувастатином в дозе 20 мг/сут. значительно снижает риск развития ССЗ у практически здоровых мужчин и женщин без гиперлипидемии, но с повышенными концентрациями высокочувствительного С–реактивного белка [13–16].
Особый интерес у клиницистов вызывает возможность статинов не только предотвращать или замедлять развитие, но и уменьшать размер уже существующей атеросклеротической бляшки (АБ). Подтверждено влияние розувастатина на атеросклеротическое поражение коронарных и сонных артерий, а также показана его возможность вызывать умеренную регрессию коронарного атеросклероза в исследованиях ASTEROID, METEOR, ORION [17,18]. Следует признать, что розувастатин отличается от других статинов своими фармакологическими свойствами, высокой липидснижающей активностью и клинической эффективностью, особенно у пациентов высокого риска сердечно–сосудистых осложнений, что делает его перспективным в профилактике органных поражений у больных атеросклерозом на всех стадиях развития процесса [19].
Для достижения максимального эффекта терапия статинами должна быть длительной, порой пожизненной. Одной из причин неоправданно редкого применения статинов является их высокая стоимость, особенно при длительном использовании.
Сегодня существует большое количество статинов, включающих в себя оригинальные препараты и их дженерики (аналоги). В России зарегистрировано более 30 дженериков статинов, но несмотря на их широкую распространенность, в медицинской среде до сих пор действует устойчивый стереотип, что оригинальные препараты безопаснее, эффективнее и надежнее дженериков. Статины–дженерики применяются в тех же дозах, что и оригинальные статины. Как правило, по гиполипидемической активности они не уступают оригинальным препаратам, но являются менее дорогостоящими, более экономически привлекательными, что помогает решить проблему их доступности более широкому кругу пациентов.
Врачи общей практики, терапевты, кардиологи могут с уверенностью рекомендовать пациентам с ДЛП прием дженериковых версий статинов для целей первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний, а также тяжелых ишемических исходов (смерть, инсульт, инфаркт).

Таблица 1. Основные характеристики статинов

Таблица 2. Статины и их международные и торговые названия

Литература
1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Колтунов И.Е., Калинина А.М. Необходимые условия для профилактики сердечно–сосудистых и других неинфекционных заболеваний в Российской Федерации. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2010; 9 (6): 4–9.
2. Шальнова С.А., Деев А.Д. Аторвастатин в клинической практике врача. Некоторые нерешенные вопросы исследования ОСКАР// Consilium Medicum. Болезни сердца и сосудов №3, 2010.
3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр), 2009, 80С.. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007; 6 (приложение 3).
4. Беленков Ю.Н., Сергиенко И.В., Лякишев А.А., Кухарчук В.В. Статины в современной кардиологической практике. М, 2010.
5. Аронов Д.М. Плейотропные эффекты статинов. РМЖ. 2001; 9: 13–4.
6. Li H, Lewis A, Brodsky S et al. Homocysteine induces 3–hydroxy–3–methylglutaryl coenzyme A reductase in vascular endothelial cells. Circulation 2002; 105: 1037–43.
7. Справочник ВИДАЛЬ 2011 г. http://www.vidal.ru.
8. http://www.regmed.ru
9. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003; 92: 152–160.
10. Schuster H., Barter P., Stender S. et al. MERCURI 1 Study Group. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rozuvastatin Therapy ( MERCURY I) study. Am Heart J 2004; 147:705–712.
11. Ballantyne С.М., Bertolami M., Hemandez Carcia H.R. et al. Achieving LDL cholesterol, non–HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high–risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY ( MERCURY II). Am Heart J 2006;151: 975.e1–e9.
12. Schuster H. The GALAXY Program an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk. Investigating cardiovascular risk reduction – the Rosuvastatin GALAXY Programme. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007; 5: 177–193.
13. Ridker P., Danielson E., Fonseca F.A.H. et al. for the JUPITER study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C–reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195– 2207.
14. Крестор продемонстрировал значительное снижение сердечно–сосудистого риска в крупном клиническом исследовании. Пресс–релиз компании «АстраЗеника» // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008. № 5. С. 107–108.
15. Kones R. Rosuvastatin, inflammation, C–reactive protein, JUPITER, and primary prevention of cardiovascular disease – a perspective. Drug Des Devel Ther 2010; 4: 383–413.
16. Сверхнизкий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности в первичной профилактике у людей с повышенным С–реактивным белком. Результаты испытания JUPITER (Н.А. Грацианский) // Кардиология. 2009. № 1. С. 73–75.
17. Nissen S.E., Nicolls S.J., Sapahi I. et al. ASTEROID Investigators. Effect of very high intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 296 (13): 1556–1565.
18. Crouse J.R.3rd, Raichlen J.S., Riley W.A. et al. METEOR Study Group. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima–media thickness in low–risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA 2007; 297:1344–1353.
19. Карпов Ю.А. Липидоснижающая терапия как важный компонент в лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний.//РМЖ, Человек и лекарство. Актуальные вопросы медицины 2011 г, том 19, № 7, С 450


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak