Эти требования особенно высоки в клинике внутренних болезней, поскольку планирование тактики ведения пациента определяется не только традиционной последовательностью «диагноз – лечение», но и сложнейшей задачей выбора определенной группы лекарственных препаратов из арсенала патогенетических средств. Не менее важно решение вопроса о безопасности фармакотерапии с учетом известного фармакологического действия лекарства, его возможного влияния на сопутствующие и/или конкурирующие заболевания, совместимость с другими препаратами, назначаемыми для их лечения.
Важность таких требований обусловлена изменениями демографической ситуации во многих странах мира. Старение организма человека начинается уже с 40–50–летнего возраста. Процесс старения человека – процесс физиологический, однако он сопровождается нарастающими с возрастом нарушениями структуры и функции многих органов и систем организма. Хотя старость – не болезнь (и не диагноз), однако не вызывает сомнения тот факт, что старение организма способствует возникновению и накоплению болезней. По прогнозам ученых, количество пожилых лиц в различных популяциях увеличивается в геометрической прогрессии: к 2040 г. доля лиц старше 85 лет составит примерно 20% (2009 г.).
Современный пациент представляет собой уникальный клинический феномен с точки зрения наличия и сочетания у него разнообразной по характеру и течению патологии, конкурирующей по своей прогностической значимости и влиянию на качество жизни. Конец ХХ века внес в нашу практику термин «неизбежные спутники старения». Данное определение предложено Национальной академией наук США и включает в себя:
• деменцию;
• остеоартроз (ОА);
• остеопороз;
• перелом бедра;
• ишемическую болезнь сердца;
• инсульт;
• сахарный диабет;
• рак.
Естественно, что перечень этих патологий отражает наиболее значимые, как правило, параллельные, инволютивные изменения в организме человека, в том числе со стороны сердечно–сосудистой и костно–суставной системы. Опыт показывает, что у лиц пожилого и старческого возраста при обследовании обнаруживается от трех до пяти различных заболеваний.
Исследование 13 577 больных ОА показало, что 80% из них принимают антигипертензивные препараты. Среди больных, лечившихся в Институте ревматологии столицы с диагнозом ОА, артериальная гипертония была диагностирована у 58%, а ишемическая болезнь сердца – у 22,6% пациентов.
OA – гетерогенная группа заболеваний суставов различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондрального участка кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, периартикулярных мышц. OA – самое распространенное из ревматических заболеваний: частота его в общей популяции составляет 13,3%. Социальная значимость ОА определяется ростом связанной с ним нетрудоспособности, инвалидности, особенно в старших возрастных группах, а также резким снижением качества жизни при этом заболевании.
Большая распространенность гипертонической болезни (ГБ) среди пациентов с заболеваниями суставов обусловлена различными причинами, основная из них связана с развитием воспалительного процесса в перихондральных тканях и в эндотелиальной оболочке сосудов (так называемая эндотелиальная дисфункция – основная причина ГБ). Известно, что хрящ, субхондральные участки кости, синовиальная оболочка, связки, капсулы, периартикулярные мышцы, перихондральные ткани и эндотелий сосудов развиваются из одного зародышевого листка – мезодермы.
Вторая по значимости причина связана с приемом лекарств, в том числе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), что может приводить к ухудшению структуры хряща, изменению эластичности эндотелия, дестабилизациии артериального давления, прогрессированию сердечной недостаточности и повышению риска развития сердечно–сосудистых событий.
Таким образом, многолетний клинический опыт показывает, что почти каждый второй больной с патологией внутренних органов имеет ОА, поэтому основными проблемами фармакотерапии ОА, несомненно, являются рациональность и безопасность.
В клинической картине ОА основным синдромом является боль, которая доставляет пациенту с ОА наибольшее беспокойство. По ее поводу он чаще всего обращается за врачебной помощью, если не начинает самостоятельно принимать НПВП. Боль, даже впервые возникшая, выступает свидетельством продолжительного по времени процесса. Она связана не с самими изменениями хряща, но с вовлечением в процесс иннервируемых и содержащих болевые и близкие к ним по свойствам рецепторы окружающих суставной хрящ тканей (синовиальная оболочка, капсула, связочный аппарат сустава; спазмированные околосуставные мышцы, надкостница, субхондральная кость).
Боль может быть разной интенсивности – от легкой до умеренной, усиливающейся при движениях в вовлеченных в ОА суставах и уменьшающейся в покое. Боль покоя является признаком серьезного прогрессирования ОА. Свидетельство тому – существование рентгенологических признаков поражения сустава во всех случаях. Важно помнить об индивидуальности восприятия боли, в особенности при часто сопутствующих ОА ожирении и сахарном диабете, когда она притупляется.
По мере развития ОА к боли присоединяются утренняя скованность с чувством геля в пораженных суставах; их тугоподвижность, неустойчивость (нестабильность) и нарушение функции с ограничением амплитуды движений, хруст при движениях, припухлость при выпоте в полости, смещение и/или деформация; дефигурация костей. Контроль этих признаков позволяет повысить степень объективизации изменений суставов, им всегда следует уделять пристальное внимание при лечении ОА. Такие рентгенологические и томографические признаки ОА, как несимметричное сужение суставной щели, хондрокальциноз, субхондральный остеосклероз, субхондральные кисты, краевые остеофиты, деформации эпифизов костей, подвывихи и вывихи, анкилоз, – не просто критерии диагноза, но свидетельство серьезного положения вещей, когда без врачебного вмешательства не обойтись.
Принимая решение о назначении НПВП, следует особенное внимание уделить общему состоянию здоровья пациента и сопутствующим заболеваниям. О безопасности и риске побочных эффектов НПВП необходимо помнить на всех этапах лечения, чтобы грозные осложнения не стали фатальной неожиданностью. Препаратами выбора при ОА поэтому всегда являются специфические ингибиторы циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ–2). Позднее появились новые данные, которые свидетельствуют о влиянии неселективных НПВП на синтез матрикса хряща. Некоторые НПВП (ибупрофен, салицилаты, фенопрофен) при систематическом применении в течение 4–6 мес. ускоряют деструкцию хряща, угнетая синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов, ингибируя ферменты, необходимые для синтеза гликозаминогликанов (ГАГ). Учитывая, что ГАГ играют центральную роль в супрамолекулярной организации агрегатов простагландинов и вследствие этого – в биомеханической функции хряща, применение неселективных НПВП приводит к выраженному снижению содержания гиалуронана в хряще. Оценка влияния на хрящ некоторых неселективных НПВП показала зависящие от дозы различия воздействия на катаболические и анаболические процессы. Неселективные и умеренно селективные НПВП ингибируют синтез простагландинов хряща, отрицательно влияя на метаболизм протеогликанов и гиалуронана.
Таким образом, проблемы уменьшения болевого синдрома при ОА очевидны. Назначение препаратов, обладающих не только симптом–модифицирующим, но и структурно–модифицирующим действием при ОА, способно уменьшить потребность больных в анальгетической терапии. Среди медленно действующих препаратов для лечения ОА наибольшая доказательная база имеется для хондроитина сульфата (ХС) и глюкозамина сульфата (ГА) или гидрохлорида – препарата Терафлекс.
Основными направлениями лечения ОА являются:
1. Подавление воспалительных факторов: секреции провоспалительных цитокинов, повышенной секреции простагландина Е2 (ПГЕ2), увеличенной активности ферментов синовиальной оболочки.
2. Подавление деструктивных факторов: синтеза металлопротеиназ, деградации коллагеновых волокон, протеолитической активности; увеличение синтеза ГАГ, подавление ригидности субхондральной кости.
3. Улучшение лубрикации (смазывания) сустава, так как при ОА уменьшаются вязкость и эластичность синовиальной жидкости, не только играющей роль «смазки», но и осуществляющей питание хряща, поскольку он не имеет сосудов.
4. Эффективное лечение ОА достигается применением коротких курсов (2–3 нед.) селективных НПВП и длительных курсов (4–6 мес.) хондропротекторов.
Расширение и углубление представлений о природе заболевания и тонких механизмах его развития привели к пересмотру точки приложения и оценки патогенетической значимости большинства лекарств, применяемых в терапии ОА. В настоящий момент имеется большой спектр противоартрозных препаратов, классификация которых представлена в таблицах 1 и 2.
Учитывая, что при остеоартрозе боль наиболее часто обусловлена развитием синовита, НПВП используются при этом заболевании чаще всего. Лечение вторичного синовита при ОА предъявляет определенные требования к НПВП, такие как хорошая переносимость и возможность сочетать их с другими лекарственными средствами. Известно, что длительный прием неселективных НПВП связан с риском развития серьезных побочных действий – гастропатии, нефропатии, ухудшения течения ГБ и сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ), особенно у больных пожилого возраста. Кроме того, при применении НПВП отмечается нежелательное взаимодействие с рядом препаратов (антикоагулянты, антигипертензивные средства, сердечные гликозиды, диуретики), часто используемых в лечении сопутствующей патологии. Появление в последние годы НПВП, преимущественно или избирательно подавляющих синтез ЦОГ–2, позволяет повысить безопасность лечения этого контингента больных. При необходимости применения длительного курса терапия мелоксикамом (7,5–15 мг/сут.), нимесулидом (100–200 мг/сут.) или целекоксибом (100–200 мг/сут.) дает достаточный анальгетический и противовоспалительный эффект при минимальном риске побочных реакций. Для быстрого получения эффекта (начало терапевтического действия уже через 30 мин. после введения) возможно применение способа «ступенчатой терапии»: введение мелоксикама в первые 3–6 дней внутримышечно для быстрого снятия обострения, затем терапия тем же препаратом в той же дозе (15 мг), но в таблетированной форме.
Наличие новой формы нимесулида в виде гранулята позволяет повысить эффективность препарата за счет лучшей биологической доступности этой формы и достижения в сыворотке крови более высокой концентрации данного средства по сравнению с таблетированной формой. Учитывая тот факт, что ЦОГ–2 практически отсутствует в интерстициальной ткани почек, располагаясь преимущественно в почечных канальцах, специфические ингибиторы ЦОГ–2 (мелоксикам, целекоксиб) могут использоваться при начальной и умеренной стадиях почечной недостаточности без уменьшения суточной дозы.
Неселективные в отношении ЦОГ НПВП усугубляют тяжесть ОА при длительном применении, поэтому они должны применяться в низких дозах и короткими курсами. Доказано, что при ОА на хрящ в наибольшей степени отрицательно влияют производные индолуксусной кислоты (индометацин), хотя и производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен и др.) также (на 30%) ускоряют, по данным рентгенографии, прогрессирование заболевания. Все неселективные НПВП снижают синтез ГАГ, необходимых для регенерации хряща. Помимо того, что селективные ингибиторы ЦОГ–2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб) лучше переносятся пожилыми пациентами с ОА, способны положительно воздействовать на ремоделирование костной ткани, так как активация остеокластов происходит при активном участии именно ЦОГ–2.
При превалировании механического типа болей в суставах при деструктивном ОА следует применять анальгетики – трамадол (50–150 мг/сут.).
Ночные боли, связанные с сосудистыми нарушениями, хорошо купируются при применении пентоксифиллина, периферических вазодилататоров. Лечение невропатических болей проводится с применением витаминотерапии. Широко используется локальная терапия бетаметазоном для купирования туннельных синдромов, паравертебральные и невральные блокады бетаметазона с новокаином – при корешковых синдромах и поражениях крупных нервных стволов.
Медленно действующие структурно–модифицирующие препараты, применяющиеся в лечении ОА, представляют собой полученные из хряща животных или синтетическим путем компоненты матрикса хряща. Обладая комплексным механизмом действия и тропностью к хрящу, хондроитин сульфат и глюкозамин сульфат или гидрохлорид встраиваются в структуры хрящевой ткани, стимулируя ее синтез и угнетая деструкцию. Основными критериями эффективности медленно действующих средств являются уменьшение боли и потребности в применении НПВП, а также улучшение функциональных способностей больного.
Наиболее изученными хондропротекторами, применяющимися в лечении ОА, являются хондроитин сульфат и глюкозамин – естественные компоненты хряща. Хондроитин сульфат представляет собой высокомолекулярный полисахарид из группы протеогликанов, являющийся неотъемлемой частью молекулы хряща. Глюкозамин является субстратом для синтеза протеогликанов, продуцируется при гидролизе и деацетиляции хитина ракообразных. В лекарственные препараты, зарегистрированные в России, входят две соли глюкозамина – гидрохлорид (артра, Терафлекс) и сульфат (дона, хондро). И хондроитин сульфат, и глюкозамин обладают собственным обезболивающим и противовоспалительным действием, реализующимся не за счет подавления синтеза простагландинов, а путем уменьшения активности лизосомальных ферментов и ингибирования супероксидных радикалов. Положительное их влияние на хрящ обусловливается подавлением катаболических процессов и стимуляцией анаболических процессов в хряще.
Опыт показывает, что структурно–модифицирующие свойства и улучшение клинических симптомов ОА тазобедренных суставов выявляются при применении пиаскледина 300, коленных суставов – диацерина (ингибитора интерлейкина–1), позвоночника – Терафлекса. Основными критериями эффективности медленно действующих препаратов при остеоартрозе остаются уменьшение боли и, соответственно, потребности в обезболивающих препаратах, а также улучшение функциональной способности больного. Важным аспектом действия хондропротекторов является сохранение положительного эффекта после завершения полного курса лечения, в то время как после отмены быстро действующих НПВП боль и уменьшение функциональных возможностей больного быстро нарастают.
Большую роль в нормальном функционировании хряща играют гиалуроновая кислота и гиалуронан (препараты алфлутоп, остенил, ферматрон). Они осуществляют амортизационную и лубрикационную функции, являются субстратом для синтеза протеогликанов, защищают болевые рецепторы синовиальной оболочки от раздражения; улучшая свойства синовиальной жидкости, облегчают проникновение питательных веществ и веществ, необходимых для построения матрикса хряща.
Препарат алфлутоп обладает выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью при лечении больных с различной локализацией патологического процесса. Следует отметить, что больные уже после первого внутрисуставного введения препарата отмечают явное уменьшение боли. По данным проф. Н.И. Коршунова и соавторов, алфлутоп оказывает позитивное воздействие на суставной хрящ. Доказаны несомненный рост высоты хряща, увеличение его плотности у ряда больных и даже появление визуализации хряща у больной с отсутствием его на бедренной кости до начала лечения алфлутопом, что может быть объяснено либо репаративными процессами, либо повышением гидрофильности хряща.
Алфлутоп оказывает регенерирующее влияние на хрящ и развивает быстрый клинический эффект с сохранением его в течение нескольких месяцев и отсутствием рентгенологического прогрессирования ОА в течение 3 лет. Данные о развитии каких–либо побочных реакций на фоне применения алфлутопа отсутствуют.
Внутрисуставно при ОА вводят препараты гиалуронана, имеющие различный молекулярный вес – 1,2–1,4 млн дальтон, 6 млн дальтон (с содержанием синвиска, гилана). Введение производных гиалуронана в сустав приводит к быстрому купированию боли, нормализации свойств синовиальной жидкости. Необходимо строго соблюдать правила введения подобных препаратов в суставную полость. Врач должен обладать достаточной квалификацией, так как препараты гиалуронана должны быть введены точно в суставную полость. Не следует при этом пользоваться анестетиками, так как попадание их в полость сустава приводит к распаду препарата и снижению лечебного эффекта.
В соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической лиги, пациентам с ОА показано сочетание фармакологических и нефармакологических (обучение больного, снижение веса, защита сустава, физические упражнения) методов лечения. Следует учитывать локализацию поражения, выраженность боли и воспаления, развитие побочных реакций, факторы риска ССЗ, сопутствующие заболевания, в том числе и ГБ.
В течение двух лет – с февраля 2009 по апрель 2011 г. были проанализированы две группы диспансерных больных территориального участка ММУ МС №14 – пациенты, состоявшие на диспансерном учете (2–я и 3–я группы) с диагнозом ОА (267 человек), и пациенты 3–й диспансерной группы с диагнозом ГБ (318 человек). Сочетание ОА и ГБ встречалось у 218 человек, что составило 13,2% от всего населения территориального участка (1668 человек).
Все пациенты с ГБ в сочетании с ОА получали следующие антигипертензивные препараты и их комбинации: ингибиторы АПФ, диуретики, –адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов. Только в случаях сочетания ГБ с ОА предпочтение отдавалось блокаторам кальциевых каналов – препарату нифедипин ретард, эффект которого не снижался при назначении НПВП. Первой группе пациентов (ГБ в сочетании с ОА) при обострении ОА назначалась минимальная дозировка НПВП, предпочтительно селективных (мелоксикам, целекоксиб, нимесулид), минимальные курсы – до уменьшения болевого синдрома либо не более 3–4 нед., затем (или вместе с НПВП) – хондропротекторы длительным курсом 4–6 мес. (Терафлекс по 1 капсуле 2 раза/сут.).
Второй группе пациентов с умеренной интенсивностью болевого синдрома либо со злокачественным течением ГБ назначался препарат Терафлекс Адванс – удачная комбинация хондропротектора и НПВП на 2–3 нед. до купирования болевого синдрома, а затем Терафлекс тем же курсом по 1 капсуле 2 раза/сут. 4–6 мес. Из двух групп пациентов с ГБ в сочетании с ОА более выраженные обезболивающий эффект и достижение целевого уровня артериального давления (по дневникам пациентов) наблюдались в группе больных, получавших Терафлекс Адванс вместо НПВП, даже селективных.
Что касается факторов риска ССЗ, то они чаще встречаются в группе пациентов с ГБ в сочетании с ОА, что отражено в таблице 3. В ней представлены данные о наличии факторов риска ССЗ (абдоминальное ожирение, дислипидемия, малоподвижный образ жизни).
Таким образом, включение препарата Терафлекс в терапию пациентов с ОА в сочетании с ГБ позволяет:
• уменьшить боль и улучшить функциональное состояние суставов;
• улучшить состояние тканей пораженного сустава (по данным МРТ и рентгенологических исследований);
• обеспечить высокую эффективность лечения при минимальном риске развития побочных эффектов и неблагоприятных лекарственных взаимодействий;
• снизить риск осложнений фармакотерапии ОА в сочетании с другой патологией;
• свести к минимуму факторы риска ССЗ и ГБ;
• сократить затраты на лечение (за счет сокращения числа госпитализаций).
Переносимость Терафлекса оценили как хорошую 38,7% пациентов и врачей, большая часть (45,2%) признала переносимость препарата удовлетворительной. Симптоматические побочные эффекты у пациентов не отмечались.
Таким образом, применение Терафлекса Адванса при ОА характеризуется более выраженным анальгетическим действием и лучшей переносимостью, чем использование других НПВП. Терапия Терафлексом и Терафлексом Адвансом сопровождалась меньшим числом симптоматических побочных эффектов в сравнении с другими НПВП. При выборе препарата для лечения ОА у больного, страдающего ГБ, особенно пожилого возраста, следует отдавать предпочтение именно хондропротекторам, так как препарат характеризуется отсутствием побочных эффектов, меньшим влиянием на уровень АД и проводимую гипотензивную терапию, чем НПВП.
Высокая распространенность ОА в популяции, рост заболеваемости с возрастом, с одной стороны, и высокая частота ГБ у того же возрастного контингента больных, с другой стороны, делают весьма актуальной проблему взаимодействия НПВП и гипотензивных средств при лечении ОА. В ситуации длительного использования НПВП по поводу заболеваний суставов в качестве основного гипотензивного препарата должны использоваться пролонгированные дигидропиридиновые антагонисты кальция, однако у большинства больных ГБ коррекция артериального давления может достигаться только комбинированной антигипертензивной терапией. Поэтому в клинической практике при лечении ОА в сочетании с ГБ невозможно полностью нивелировать отрицательное взаимодействие «стандартных» НПВП с наиболее часто используемыми гипотензивными препаратами – ингибиторами АПФ, диуретиками и β–адреноблокаторами. В такой ситуации рационально выбрать в качестве противовоспалительного средства Терафлекс, обладающий выраженным анальгетическим эффектом и менее значимым влиянием на гипотензивный эффект.
Выводы (практические рекомендации терапевту):
1. Традиционные факторы риска ГБ встречаются у больных ОА с такой же частотой, как у больных эссенциальной артериальной гипертензией. Пациентам с ОА, имеющим факторы риска ССЗ, необходимо ведение суточного контроля – дневника артериального давления с целью достижения целевого уровня, а при планировании лечебной тактики следует оценивать риск фатальных осложнений.
2. У больных ОА выявлены признаки эндотелиальной дисфункции, выраженность которых возрастает по мере увеличения продолжительности заболевания и интенсивности болевого синдрома. Это связано с тем, что и эндотелий сосудов, и хрящевая ткань произошли из одного эмбрионального листка – мезодермы.
3. На фоне проводимой комбинированной терапии с включением хондропротектора (Терафлекс, Терафлекс Адванс) у больных ОА установлены снижение интенсивности болевого синдрома, уменьшение функциональной недостаточности и потребности в дополнительном приеме анальгетиков (предпочтительно – селективные НПВП).
4. Пациентам с ОА в сочетании с ГБ, получающим комбинированную терапию с включением хондропротектора (Терафлекс, Терафлекс Адванс), рекомендуется снижение дозы антигипертензивных препаратов (предпочтение отдается пролонгированным дигидропиридиновым антагонистам кальция и ингибиторам АПФ).
Литература
1. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практикующих врачей. Т. III. Гл. 12. – М.: Литтерра, 2003.
2. Коршунов Н.И., Баранова Э.Я., Парусова Н.И. и др. Алфлутоп в лечении больных остеоартрозом // Российская ревматология. – 1998. – № 2. С. 26–31.
3. Mensitieri M., Ambrosio L., Iannace S. et al. Viscosoelastic evaluation of different knee osteoarthritis therapies // J. Mat. Med, 1995; 6 (3): 130–130.
4. Грабер М.А., Лантернер М.Л. Руководство по семейной медицине. – М., 2002.
