Применение рамиприла для профилактики и лечения сердечно–сосудистых заболеваний

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 30.10.2012 стр. 1421
Рубрика: Клиническая фармакология

Для цитирования: Постникова С.Л. Применение рамиприла для профилактики и лечения сердечно–сосудистых заболеваний // РМЖ. 2012. №28. С. 1421

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) применяются в клинической практике c 1975 г. и к настоящему времени стали одной из наиболее часто используемых групп лекарственных средств для лечения и профилактики сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ). Это обусловлено высокой эффективностью и безопасностью иАПФ и доказано результатами многочисленных многоцентровых клинических исследований. В патогенезе ССЗ важную роль играет активация двух нейрогуморальных систем организма: ренин–ангиотензин–альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой (САС).

Процесс активации вызывается такими неблагоприятными факторами, как снижение сердечного выброса, ишемия жизненно важного органа, потеря натрия и воды, значимое изменение рH и др. В результате происходит образование биологически активного вещества – ангиотензина II, который является мощным вазоконстриктором, стимулирующим выброс альдостерона, а также способен повышать активность САС – выброс норадреналина. Норадреналин в свою очередь может активировать РААС – стимулирует синтез ренина. В итоге повышение активности этих двух систем, вызывая мощную вазоконстрикцию, увеличение ЧСС, сердечного выброса, поддерживает функцию кровообращения на оптимальном уровне, сохраняет гомеостаз организма. В норме активации прессорных систем организма (РААС и САС) противостоит действие депрессорной системы – калликреин–кининовой (ключевое звено – брадикинин), вызывающее системную вазодилатацию. Однако при длительном действии различных патологических факторов, описанных выше, нормальная регуляция нарушается, и преобладают эффекты прессорных систем. Ингибиторы АПФ тормозят эффекты прессорных систем и одновременно являются активаторами депрессорных систем.
Основные эффекты иАПФ обусловлены блокадой АПФ (рис. 1): устранением вазопрессорного, антидиуретического и антинатрийуретического действия ангиотензина II, усилением сосудорасширяющего, диуретического и натрийуретического действия брадикинина и других эндогенных вазодилататоров (простагландинов J2 и E2, натрийуретического пептида, эндотелиального фактора релаксации), а также опосредованной блокадой активности САС путем торможения синтеза норадреналина.
В середине 1980–х гг. выявлены локальные гормональные системы (прежде всего РААС) в различных органах и тканях организма. Активация тканевых РААС происходит параллельно плазменной (циркулирующей), но действие этих систем различается. Плазменная РААС активируется быстро, но оказывает кратковременные эффекты. Активность тканевых РААС нарастает постепенно, однако сохраняется долговременно. Синтезирующийся в миокарде ангиотензин II активирует протоонкогены и стимулирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон. Кроме того, он активирует локальный синтез норадреналина. Аналогичные изменения наблюдаются в гладкой мускулатуре периферических сосудов и приводят к ее гипертрофии.
V. Dzau [1] выделяет следующие сердечно–сосудистые эффекты иАПФ:
• системная артериальная вазодилатация (уменьшение постнагрузки на левый желудочек) без развития рефлекторной тахикардии;
• венозная вазодилатация (увеличение емкости венозной системы, уменьшение преднагрузки);
• предотвращение дилатации желудочков (кардиопротекция);
• обратное развитие гипертрофии желудочков (кардиопротекция) и стенки артерий и артериол;
• коронарная вазодилатация;
• подавление реперфузионных желудочковых аритмий (кардиопротекция);
• предотвращение развития толерантности к нитратам и потенцирование вазодилатирующего действия нитратов;
• уменьшение задержки натрия и воды, увеличение содержания калия.
Классификация иАПФ основана на химической структуре части молекулы, связывающейся с АПФ. Препараты подразделяют на 3 группы – иАПФ, которые содержат:
• сульфгидрильную группу (каптоприл);
• карбоксильную группу или карбоксиалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл, трандолаприл, спираприл);
• фосфорильную группу (фозиноприл).
Клиническое значение имеют некоторые особенности фармакокинетики иАПФ: биодоступность, биотрансформация (действует препарат самостоятельно, т.е. является ли он активным веществом или пролекарством, которое превращается в организме в активные метаболиты), пути элиминации и продолжительность торможения активности АПФ.
Все карбоксиалкилдипептиды превосходят каптоприл по длительности действия, так как имеют более длительный период полувыведения и поэтому применяются 1–2 раза/сут. Они меньше связываются с белками в продуктах питания, следовательно, их можно принимать независимо от приема пищи. Все карбоксиалкилдипептиды, за исключением лизиноприла, являются пролекарствами, т.е. для образования активных метаболитов требуется биотрансформация этих препаратов в печени. Из этого следует, что данные препараты необходимо с осторожностью применять у лиц с печеночной недостаточностью, а также то, что они не могут быть использованы в качестве средств скорой помощи.
Рамиприл (Дилапрел®) – препарат длительного действия, обладающий повышенным сродством к тканевому АПФ и, следовательно, органопротективным действием. Прием препарата одновременно с приемом пищи не оказывает значительного влияния на его абсорбцию. В печени происходит превращение в рамиприлат, который является фармакологически активным метаболитом (в 6 раз активнее ингибирует АПФ, чем рамиприл). Выводится главным образом почками (60%). Частично (40%) экскретируется через желудочно–кишечный тракт [2]. Рекомендуемые дозы рамиприла представлены в таблице 1. У пациентов старше 60 лет стартовая доза должна быть минимальной из указанных.
иАПФ обладают относительно небольшим количеством побочных эффектов. К основным из них относятся: гипотензия, гиперкалиемия, повышение уровня креатинина, сухой кашель, аллергические реакции. Гипотензия нередко развивается на фоне комбинированной терапии с применением диуретиков, блокаторов медленных кальциевых каналов и т.д. или у пациентов, имеющих АД не более 110/70 мм рт.ст., и обычно носит дозозависимый характер. Гиперкалиемия, как правило, встречается на фоне дополнительного приема калийсберегающих диуретиков, а применение препаратов с внепочечным путем выведения снижает ограничения на использование иАПФ у больных с почечной недостаточностью. Сухой кашель отмечается у части больных. Считается, что он развивается в ответ на повышение концентрации брадикинина в слизистой дыхательных путей.
Противопоказания к назначению иАПФ:
• двусторонние стенозы почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• тяжелый аортальный или митральный стеноз, обструктивная кардиомиопатия;
• исходная гипотензия (АД менее 100/60 мм рт.ст.);
• беременность, лактация.
Профилактика и лечение АГ
с использованием рамиприла
Назначение рамиприла лицам с высоким нормальным АД приводит к достоверному снижению риска развития АГ. В исследование PHARAO [3] было включено 1008 пациентов старше 50, но моложе 85 лет с предгипертензией (высоким нормальным АД). Из них 505 человек получали терапию рамиприлом в дозе 5 мг 1 раз/сут. утром в течение 3 лет, а 503 пациента данный препарат не принимали. В группе рамиприла АГ развилась у 155 (30,7%) участников исследования, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 42,9% (АГ развилась у 216 человек).
Опыт лечения АГ с помощью различных иАПФ показывает, что гипотензивное действие развивается у 50–75% больных с различными формами АГ. Комбинация с другими препаратами повышает эффективность иАПФ до 75–90%. Гипотензивное действие иАПФ обусловлено периферической вазодилатацией, однако развития рефлекторной тахикардии не отмечается, так как блокируется выброс катехоламинов. ЧСС, как правило, остается неизменной.
В отличие от диуретиков и b–адреноблокаторов иАПФ, как и антагонисты кальция, не оказывают неблагоприятного влияния на углеводный обмен, липидный состав крови и концентрацию мочевой кислоты, т.е. не активируют факторы риска ССЗ, поэтому есть основания для длительного применения иАПФ. Кроме того, иАПФ, применяемые в течение долгого времени, замедляют снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у больных с диабетической нефропатией и другими диффузными заболеваниями почек, предотвращая развитие хронической почечной недостаточности (ХПН). иАПФ с успехом применяются при лечении реноваскулярной АГ, однако противопоказаны при наличии двусторонних стенозов почечных артерий или стеноза артерии единственной почки из–за опасности снижения суммарной СКФ и развития азотемии.
В пострегистрационном открытом исследовании CARE [4] изучали эффективность и безопасность рамиприла в обычной клинической практике. В 8–недельное исследование было включено 11 000 больных с АГ 1–2 степени в возрасте от 18 до 75 лет. Рамиприл назначался в стартовой дозе 2,5 мг 1 раз/сут. с титрованием дозы с целью достижения целевого уровня АД до 10 мг/сут. (4 нед.), затем проводилась поддерживающая терапия (4 нед.). Эффективность оценивали у 8261 пациента. Рамиприл снижал систолическое АД (САД) и диастолическое АД (ДАД) на 13%. На лечение ответили 86% больных систоло–диастолической гипертонией. Частота ответа была самой высокой у пожилых людей (87,2%), самой низкой – у афроамериканцев (81,2%). Нежелательные явления были легко выраженными, частота кашля не превысила 3%.
Эпидемиологические исследования АГ показали, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является самостоятельным фактором риска развития сердечно–сосудистых осложнений (ССО). Так, у лиц с АГ при наличии ГЛЖ частота возникновения инфаркта миокарда (ИМ) увеличивается в 3 раза, внезапной смерти – в 3–5 раз, сложных желудочковых аритмий и хронической сердечной недостаточности (ХСН) – в 5 раз. Отмечается более высокая летальность вследствие сердечно–сосудистых причин по сравнению с лицами, имеющими повышенное АД без ГЛЖ. Именно поэтому способность иАПФ, в том числе и рамиприла, вызывать регресс ГЛЖ является благоприятным терапевтическим фактором (исследования HYCAR, RACE) [5,6].
Применение иАПФ для профилактики и лечения сердечной недостаточности (в том числе в постинфарктном периоде)
Обоснованием применения иАПФ для лечения больных с сердечной недостаточностью явилось изменение представлений о патофизиологических процессах, происходящих при ХСН, связанное с ведущей ролью активации нейрогуморальных систем (РААС, САС). Одновременно были получены результаты крупных многоцентровых рандомизированных исследований, которые показали значительное снижение риска смерти у пациентов как с тяжелой ХСН, так и с умеренной, легкой и доклинической. Широкомасштабные испытания, охватывавшие тысячи больных, несмотря на различия в протоколах, критериях включения пациентов, степенях декомпенсации, дозах препаратов, с использованием разных иАПФ, показали способность всего этого класса лекарственных препаратов не только улучшать самочувствие, но и повышать выживаемость больных с ХСН. Кроме этого, исследования SAVE [7] и SOLVD prevention [8] продемонстрировали, что при применении иАПФ на ранних стадиях ХСН (у больных с левожелудочковой дисфункцией, сниженной фракцией выброса (ФВ), но при отсутствии клинических симптомов застойной сердечной недостаточности) каптоприл и эналаприл замедляют на 37% прогрессирование сердечной недостаточности.
При ИМ происходят как морфологические (геометрические и структурные), так и нейрогуморальные изменения, приводящие к ремоделированию сердца. Нейрогуморальные изменения в результате ИМ приводят к повышению активности САС и РААС, при этом в наибольшей степени активируется миокардиальная РААС. Увеличение содержания ангиотензина II приводит к вазоконстрикции коронарных артерий, повышению постнагрузки, что создает условия для расширения зоны некроза, увеличения потребности миокарда в кислороде, развития повторных эпизодов ишемии, сердечной недостаточности и аритмий. Пролиферативный эффект ангиотензина II может приводить к гипертрофии и фиброзу миокарда. Теоретические основания для длительного применения иАПФ с целью предотвращения постинфарктного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и, в конечном счете, улучшения прогноза подтвердились следующими клиническими испытаниями.
Плацебо–контролируемое исследование AIRE [9] подтвердило эффективность назначения иАПФ больным с клиническими признаками ХСН II–III ФК после острого ИМ (ОИМ). Сравнивался эффект рамиприла (5–10 мг/сут., 1006 больных) или плацебо (1000 больных) при назначении с 3–10 дня от начала заболевания дополнительно к традиционно проводимой терапии ОИМ. Период наблюдения в среднем составил 15 мес. В группе рамиприла риск общей смерти снизился на 27%, наблюдалось также снижение риска прогрессирования тяжелой сердечной недостаточности, но риск повторного ИМ не уменьшался. Важно отметить, что значительное снижение риска смерти (на 29%) отмечалось уже после 30 дней лечения рамиприлом.
Назначение иАПФ при ИБС
В последние годы показания к применению иАПФ существенно расширены. Выявлены антиишемические эффекты иАПФ. Препараты этой группы используются в комплексной терапии ИБС. Теоретически существуют 2 механизма возможного антиишемического действия иАПФ:
1. Прямая коронародилатация за счет увеличения концентрации вазодилататоров (брадикинин, эндотелиальный фактор релаксации и др.) и уменьшения концентрации вазоконстрикторов (ангиотензин II, катехоламины и др.) в стенке коронарных артерий, приводящая к увеличению доставки кислорода и метаболитов к миокарду.
2. Системная вазодилатация (снижение пред– и постнагрузки) без развития рефлекторной тахикардии, вызывающая уменьшение потребности миокарда в кислороде и метаболитах.
Результаты клинических наблюдений неоднозначны. Монотерапия иАПФ, как правило, не оказывает адекватного антиишемического эффекта. Более оптимистичные результаты получены после использования иАПФ в комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения. Применение иАПФ потенцирует антиишемические эффекты изосорбида динитрата и нифедипина. Антиишемическое действие иАПФ проявляется в достоверном уменьшении числа приступов стенокардии в сутки, числа эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда и в статистически значимом увеличении продолжительности изометрической нагрузки, в том числе и у лиц старших возрастных групп.
Еще в прошлом веке нами было показано [10], что иАПФ (эналаприл в дозе 5–10 мг/cут. в комбинации с гидрохлоротиазидом 3,125–6,25 мг/cут., квинаприлом 5–10 мг/cут., рамиприлом 2,5–5 мг/cут.) целесообразно применять в комплексной терапии больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II–III ФК независимо от наличия или отсутствия АГ, безболевой ишемии миокарда и выраженной недостаточности кровообращения. Для достижения оптимального эффекта комплексной антиангинальной терапии иАПФ рекомендуется назначать в следующих разовых дозах: 2,5 мг первоначально для эналаприла и квинаприла и 1,25 мг – для рамиприла (при условии снижения САД более чем на 10 мм рт.ст.) 2 раза/сут. через 12 ч. При отсутствии динамики АД дозы препаратов надо увеличить в 2 раза.
Высказывались предположения, что иАПФ с высокой специфичностью к тканевым АПФ, в том числе и рамиприл, способны улучшить функциональное состояние эндотелия, замедлить прогрессирование атеросклероза. В исследовании HOPE [11] была доказана профилактическая польза рамиприла у лиц с высоким риском ССО. Пациенты 55 лет и старше (n=9297) с ССЗ или сахарным диабетом (СД) в сочетании с одним другим фактором риска, но без ХСН и сохраненной функцией ЛЖ были рандомизированы либо в группу приема рамиприла 10 мг/сут., либо в контрольную группу (прием плацебо). Период наблюдения и лечения составил около 5 лет. Рамиприл снизил на 22% комбинированный риск ИМ, инсульта и смерти от сердечно–сосудистых причин. Обращает на себя внимание незначительное снижение АД у пациентов (САД снизилось на 2 мм рт.ст., а ДАД – на 3 мм рт.ст.). Поэтому столь выраженный эффект лечения рамиприлом по отношению к риску ССО не может быть объяснен гипотензивным действием – наиболее вероятно, что он связан с прямым тканевым влиянием препарата.
В исследовании SECURE [12], проводившемся в рамках HOPE, у 732 больных оценивалось влияние рамиприла на развитие каротидного атеросклероза. Прием рамиприла в дозе 10 мг/сут. в течение 4 лет тормозил прогрессирование атеросклероза в сонных артериях по данным ультразвуковой допплерографии. Толщина комплекса интима–медиа уменьшилась на 37% в группе лечения в сравнении с плацебо. Достоверных различий между группами плацебо и рамиприла в дозе 2,5 мг/сут. не было. В HOPE были подтверждены дополнительные эффекты рамиприла, в том числе нефропротективные, антиатеросклеротические и антиаритмические свойства. Согласно полученным результатам, с целью вторичной профилактики рамиприл следует назначать больным старше 55 лет с высоким риском ССО на фоне ССЗ или СД.
Эффекты рамиприла у больных с диабетической и недиабетической нефропатией
Значительный интерес вызывают результаты исследований действия рамиприла при поражении почек различной этиологии.
В исследовании MICRO–HOPE (в рамках HOPE) [13] анализировали влияние рамиприла на макро– и микрососудистые осложнения у больных СД без протеинурии (n=3577). Исходно микроальбуминурия отмечалась у 1140 пациентов. Исследование было завершено на 6 мес. раньше намеченного срока (через 4,5 года) независимым комитетом по мониторированию безопасности, учитывая явное преимущество рамиприла перед плацебо. Лечение иАПФ привело к снижению риска комбинированной первичной конечной точки на 25% и нефропатии – на 24%. При анализе суммарной частоты микрососудистых осложнений (явной нефропатии, диализа и лазерной терапии) отмечено снижение риска на 16% в группе рамиприла.
В других клинических испытаниях изучались эффективность и безопасность рамиприла при заболеваниях почек, не связанных с СД. Эффективность рамиприла в дозе 1,25–5 мг/сут. у 352 больных с АГ и недиабетической нефропатией (клиренс креатинина 20–70 мл/мин., протеинурия более 1 г/сут.) оценивалась в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании REIN [14] в течение 27 мес. и в дополнительном контрольном исследовании в течение 36 мес. В зависимости от выраженности протеинурии пациенты были разделены на 2 группы: 1–ю составили больные с протеинурией от 1 до 2,9 г/сут., 2–ю – с протеинурией более 3 г/сут. На фоне лечения иАПФ рамиприлом у пациентов 2–й группы СКФ достоверно снижалась медленнее при сравнении с плацебо (на 0,53 против 0,88 мл/мин/мес.). В течение 1 мес. приема рамиприла протеинурия значительно уменьшилась относительно исходных данных и оставалась стабильной на протяжении всего периода исследования. У пациентов контрольной группы, принимавших плацебо, суточная протеинурия существенно не изменялась. Необходимость в почечной трансплантации, гемодиализе и удвоение уровня сывороточного креатинина в группе рамиприла наблюдались достоверно реже.
После завершения REIN пациенты с выраженной протеинурией наблюдались еще 3 года, все получали рамиприл. Поражение почек прогрессировало до стадии терминальной ХПН у 30% больных в группе плацебо, а в группе рамиприла новых случаев не было. СКФ одинаково снижалась и в группе рамиприла, и в контрольной группе. Протеинурия увеличилась на 15% в группе плацебо и уменьшилась на 13% на фоне лечения рамиприлом. Нарастание протеинурии и прогрессирование нефропатии до терминальной ХПН в группе плацебо отмечались значительно чаще, чем в группе лечения. Полученные результаты доказывают наличие нефропротективных свойств рамиприла (уменьшает протеинурию, замедляет прогрессирование недиабетической нефропатии до стадии терминальной ХПН).
К настоящему времени рамиприл является одним из наиболее изученных иАПФ. В рандомизированных клинических исследованиях доказаны его эффективность и безопасность в лечении АГ, сердечной недостаточности, в профилактике ССО у больных группы высокого риска, в том числе страдающих СД, а также в замедлении прогрессирования диабетической и недиабетической нефропатии.
Недавно в РФ появился новый дженерик оригинального препарата рамиприла – Дилапрел® (ЗАО «Вертекс», Санкт–Петербург, Россия). Это вселяет надежду на более широкое использование иАПФ рамиприла для профилактики и лечения ССЗ.

Рис. 1. Нейрогуморальные взаимодействия: РААС, САС и калликреин–кининовая система

Таблица 1. Рекомендуемые дозы рамиприла

Литература
1. Dzau V.J. Clinical implications for therapy: possible cardioprotective effects of ACE inhibition // Brit J Clin Pharmacol.1989. Vol. 28. Р. 183–187.
2. Opie L. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. Authors’ Publishing House. 3rd Ed. 1999.
3. Luders S., Schrader J., Berger J. et al. The PHARAO study: prevention of hypertention with the angiotensin–converting enzyme inhibitor ramipril in patients with high–normal blood pressure: a prospective, randomized, controlled prevention trial of the German Hypertension League // J Hypertens. 2008. Vol. 26 (7). Р. 1487–1496.
4. Kaplan N.M. The CARE Study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11,100 patients. The Clinical Altace Real–World Efficacy (CARE) Investigators. Clin Ther. 1996. Vol. 18 (4). Р. 658–670.
5. Livre M., Guret P., Gayet C. et al. Remissiom of left ventricular hypertrophy with ramipril independently of blood pressure changes: the HYCAR study (cardiac hypertrophy and ramipril) // Arch Mal Couer Vaiss. 1995 Feb. Vol. 88. Spec No. 2. Р. 35–42.
6. Agabiti–Rosei E., Ambrosioni E., Dal Palu C. et al. ACE inhibitor ramipril is more effective than the beta–blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertension. Results of the RACE (RAmipril Cardioprotective Evaluation) study // J Hypertens. 1995. Vol. 13. Р. 1325–1334.
7. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A., et al., on behalf of the SAVE Investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial // N Engl J Med. 1992. Vol. 327. Р. 669–677.
8. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions // N Engl J Med. 1992. Vol. 327. Р. 685–691.
9. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Investigators. Effects of ramipril on mortality and morbidity or survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. 1993. Vol. 342. Р. 821–828.
10. Лазебник Л.Б., Дроздова С.Л., Вёрткин А.Л., Конев Ю.В., Гончаров Л.Ф. Антиишемический эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении стабильной стенокардии напряжения у больных пожилого и старческого возраста // Тер архив. 1996. № 4.
11. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin–converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients // N Engl J Med. 2000. Vol. 342 (3). Р. 145–153.
12. Lonn E., Yusuf S., Dzavik V. et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE) // Circulation. 2001. Vol. 103 (7). Р. 919–925.
13. Неаrt Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO–HOPE substudy // Lancet. 2000. Vol. 355. Р. 253–259.
14. The GISEN Group. Randomised placebo–controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non–diabetic nephropathy // Lancet. 1997. Vol. 349. Р. 1857–1863.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak