Ведущая роль в структуре ОРВИ принадлежит гриппу. Число лиц, ежегодно болеющих гриппом в России, насчитывают до 30 млн человек, в том числе в Москве – более 2 млн. В настоящее время эпидемическая ситуация в России по ОРВИ характеризуется их ростом во всех возрастных группах – на 12% больше по сравнению с предыдущим десятилетием. Суммарный экономический ущерб от ОРВИ оценивается в 40 млрд рублей, что составляет около 80% ущерба от всех инфекционных заболеваний [1,2].
Вирусов, вызывающих респираторные заболевания, в природе курсирует около 300. Наиболее известные из них – вирус парагриппа, респираторно–синцитиальная инфекция, коронавирус, риновирус, аденовирус и микоплазменная инфекция (рис. 1).
В основе патогенеза ОРВИ лежит воспаление слизистой оболочки верхних и нижних дыхательных путей с развитием симптомокомплекса ринофарингита, синусита, тонзиллита и эпиглотита, а также ларингита, ларинготрахеита, бронхита. Возможны серьезные осложнения в виде бронхиолита и пневмонии.
Входными воротами для внедрения инфекционного агента служат верхние отделы респираторного тракта. Воспаление слизистой оболочки индуцируется нейтрофилами и провоспалительными цитокинами, преимущественно ИЛ–6 и ИЛ–8, выброс которых осуществляется клетками эпителия дыхательных путей под воздействием вируса [3,4].
Бронхиальный секрет, продуцируемый слизеобразующими элементами (бокаловидные клетки, подслизистые железы, бронхиальные железы), отличается высокой вязкостью и адгезивностью, что сопровождается угнетением активности мукоцилиарного клиренса. Замедление эвакуаторной функции ресничек вызывает раздражение рецепторов слизистой оболочки респираторного тракта и активирует кашель – ведущий защитный рефлекс, направленный на удаление мокроты и чужеродных агентов [5].
Острый кашель наиболее часто является одним из главных симптомов ОРВИ и сопровождается обычно заложенностью носа, выделениями из носа, першением и саднением в горле, осиплостью голоса. Часто кашель начинается как сухой непродуктивный, то есть без отделения мокроты. Позже присоединяется мокрота, и кашель приобретает характер влажного – продуктивного. Нарушение дренажной функции бронхиального дерева под воздействием вирусной инфекции приводит к накоплению вязкого секрета и колонизации патогенной микрофлоры. Это состояние обычно приводит к затяжному воспалительному процессу в бронхолегочной системе [6,7].
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что от 30 до 50 случаев обострений бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) обусловлены ОРВИ. Основными возбудителями являются вирусы гриппа А и В, парагриппа, риновирусы, коронавирус, аденовирус (рис. 2).
Вирусно–бактериальная колонизация у пациентов с ХОБЛ вызывает воспаление воздухоносных путей, приводящее к тканевому повреждению и нарушению местной защиты: к потере ресничек мерцательного эпителия, повреждению эпителиального и субэпителиального слоев. Это, в свою очередь, способствует гиперпродукции бронхиального секрета, нарушению его реологических свойств и разрушению местного иммуноглобулина А.
Помимо повреждающего действия на эпителий бронхов, сопровождающегося развитием локального воспаления, большинство респираторных вирусов воздействует на адренергические и холинергические рецепторы бронхов, что ведет к нарушению иннервации воздухоносных путей и возникновению бронхообструкции [3,5].
Большинство случаев обострений БА вызваны риновирусами, которые являются наиболее мощными бронхоконстрикторами.
Исследователями показано, что ОРВИ являются причиной нарушения бронхиальной проходимости у больных БА за счет не только прямого действия вирусов на рецепторный аппарат, но и вызванных ими нарушений в иммунной системе, в частности цитокинового статуса, усиления выработки гистамина, специфического иммуноглобулина Е и развития аллергических реакций.
Одной из основных причин развития сенсибилизации при ОРВИ является нарушение барьерных функций поврежденного эпителия дыхательных путей, которое приводит к увеличению проницаемости для аллергенов, пылевых частиц и токсических веществ. При этом в значительной степени увеличивается чувствительность ирритантных рецепторов подслизистого слоя с нарастанием неспецифической гиперреактивности [8]. Аллергические реакции, вызванные вирусами, отличаются многообразием – от поражения слизистых оболочек респираторного тракта до повреждения паренхиматозных органов.
Широкий спектр патогенного влияния вирусно–бактериальной колонизации требует назначения адекватного лечения, направленного на снятие симптомов острого воспаления дыхательных путей, уменьшение кашлевого рефлекса, разжижение и свободное отделение мокроты, устранение аллергических реакций и бронхоспазма, улучшение проходимости дыхательных путей.
Отсутствие удовлетворительных результатов при лечении ОРВИ, по мнению ряда исследователей [1,6,7], объясняется монотерапией средствами, действующими локально на слизистую оболочку верхних дыхательных путей (адреномиметики, местные анестетики), различными нестероидными противовоспалительными препаратами, антигистаминными средствами и др. Однако совместное применение нескольких средств с различным механизмом действия при отсутствии сбалансированного режима дозирования и приема часто не приводит к желаемым результатам. Это указывает на целесообразность использования в терапии вирусных заболеваний многокомпонентных препаратов, обеспечивающих политопность фармакологического эффекта на основе одномоментного приема различных по механизму действия, но взаимодополняющих и взаимоусиливающих ингредиентов.
Перспективным направлением современной терапии ОРВИ и гриппа, а также вызванных ими обострений хронических легочных заболеваний можно назвать применение комбинированных лекарственных средств, одновременно воздействующих на торможение и/или ликвидацию механизмов развития основных клинических проявлений. Оптимальное соотношение доз препаратов с учетом их совместимости и синергизма действия позволяет добиться более эффективного и быстрого избавления больного от комплекса патологических симптомов, улучшения состояния и повышения качества жизни [9–11].
Среди таких комбинированных препаратов можно выделить РиниКолд Бронхо (RINICOLD BRONCHO) производства «Шрея Лайф Саенсиз», имеющий в своем составе 4 активных лекарственных вещества: амброксола гидрохлорид (15 мг), хлорфенамина малеат (2 мг), гвайфенезин (100 мг), фенилэфрина гидрохлорид (5 мг). Благодаря удачно подобранной комбинации препарат сочетает в себе одновременно муколитическое, противокашлевое, противовоспалительное и противоаллергическое действия.
Амброксола гидрохлорид – муколитический препарат с выраженным отхаркивающим действием. Он разжижает бронхиальный секрет путем стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализуя соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, а также за счет активации гидролитических ферментов. Последние вызывают деполяризацию и разрушение кислых мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты. Уменьшается вязкость мокроты (муколитический эффект), одновременно происходит раздражение рецепторов желудка, рефлекторно стимулируя нейроны рвотного и дыхательного центров, усиливается двигательная активность ресничек мерцательного эпителия бронхов и перистальтика бронхиол (отхаркивающее действие) [9–11].
В экспериментах на животных показаны противовоспалительное и иммуномодулирующее действия амброксола. Препарат способен усиливать местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного иммуноглобулина А. Путем угнетения выработки медиаторов воспаления, в частности, интерлейкина–1 и фактора некроза опухоли–альфа, амброксол снижает продукцию кислородных радикалов и оксид азота в альвеолярных макрофагах, тем самым усиливает естественную защиту легких, «оживляя» протекторную функцию макрофагов.
Известны и такие свойства амброксола, как препятствие реализации гистамина и синтеза лейкотриенов из тучных клеток и моноцитов человека, ингибирование клеток, ответственных за развитие активной фазы немедленной гиперчувствительной реакции в легких, кишечнике и коже. Этот механизм лежит в основе снижения бронхоконстрикции путем устранения спазма гладкой мускулатуры, вазодилатации и снижения сосудистой проницаемости [12,13].
Амброксол способен препятствовать инактивации альфа–1–ингибитора протеиназ, а следовательно, и формированию эмфиземы легких. [14]. Другим, не менее важным, свойством амброксола является увеличение количество сурфактанта за счет повышения его синтеза и торможения распада в альвеолоцитах 2–го типа. Сурфактант – важнейший фактор, поддерживающий поверхностное натяжение в альвеолах и улучшающий растяжимость легких. Являясь гидрофобным пограничным слоем, он облегчает обмен неполярных газов, оказывает противоотечное действие на мембраны альвеол, обеспечивает транспорт чужеродных частиц из альвеол до той части бронхов, где начинается мукоцилиарный клиренс. Таким образом, повышая количество сурфактанта, амброксол опосредованно усиливает мукоцилиарный транспорт [15].
Клинические исследования позволили доказать активность препарата в профилактике респираторного дистресс–синдрома и отека легкого [11,13].
Одним из важнейших свойств амброксола является его способность подавлять репликацию вируса гриппа в секреторной жидкости дыхательных путей, что оправдывает его назначение в лечении больных ОРВИ. Помимо этого, необходимо учитывать большую роль препарата в повышении мукоцилиарного клиренса в мелких дыхательных путях, за счет чего улучшается индекс всасывания других противовоспалительных лекарственных средств, в частности антибиотиков [12].
В качестве экспекторанта амброксол успешно используется в клинической практике с 1973 г. Отсутствие значимых побочных эффектов позволяет широко применять его в чистом виде и в комбинациях с другими препаратами при лечении больных ХОБЛ и БА. Многолетний опыт клиницистов позволил выделить свойства амброксола, служащие обоснованием к его применению в лечении больных острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниями: муколитическое, секретомоторное, противовоспалительное, антиоксидантное. Как альтернативное средство, амброксол может быть использован в качестве бронходилататора и десенсибилизирующего средства с целью снятия обструктивного синдрома и уменьшения степени выраженности аллергических реакций дыхательных путей. Результаты отдельных клинических испытаний показали терапевтический эффект амброксола в снятии обострения БА и ХОБЛ, сокращении дней нетрудоспособности, сроков госпитализации больных, а также в устранении депрессии пациентов и повышении качества их жизни [9,10,15].
Вторым мукоактивным препаратом, входящим в состав РиниКолда Бронхо, является Гвайфенезин – вещество растительного происхождения.
Гвайфенезин является дженериком лечебного средства, которое добывали еще в XVI в. из Guaiac Tree, произрастающего в Южной Америке. Свое признание как экспекторант препарат получил только в 1952 г. С этого времени начинается активное использование гвайфенезина как противокашлевого средства при острых заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, чаще в комбинациях с другими лекарственными препаратами, применяемыми для устранения респираторных симптомов [16,17].
Механизм мукоактивного и секретолитического действия гвайфенезина заключается в его способности стимулировать секреторные клетки слизистой трахеобронхиального дерева, вырабатывающие нейтральные полисахариды, и деполимеризировать кислые мукополисахариды. В результате этих действий снижаются вязкость и плотность мокроты, то есть происходит ее разжижение, что приводит к увеличению объема секрета и раздражению рецепторного аппарата дыхательных путей и ротовой полости. Стимуляция рецепторов вызывает повышение кашлевого рефлекса в ответ на скопление жидкого секрета, улучшаются пассаж мокроты и ее свободное отхождение [18,19].
С помощью мета–анализа, проведенного Cochrane Collaboration, была подтверждена терапевтическая эффективность гвайфенезина в лечении непродуктивного кашля [17].
Перечисленные свойства препарата позволяют его назначать и больным БА с трудноотделяемой вязкой стекловидной мокротой повышенной плотности. В данной ситуации гвайфенезин работает как «увлажнитель» слизистой оболочки бронхов и стимулятор передвижения предварительно разжиженной мокроты ресничками эпителия по направлению вверх к ротовой полости. Активный кашлевой рефлекс способствует эффективному очищению бронхов от налипшего секрета [19,20].
Помимо противокашлевого действия, гвайфенезин известен еще и как мышечный релаксант, обладает легким расслабляющим эффектом на мышцы глотки и гортани, а также оказывает умеренное анестезирующее действие на слизистую дыхательных путей, не изменяя функционального состояния респираторной системы [19].
Эти свойства оправдывают назначение гвайфенезина при синуситах, фарингитах и трахеобронхитах, сопровождающихся не только надсадным сухим кашлем, но и болью в горле, осиплостью голоса, чувством заложенности в груди и мышечными болями, вызванными вирусной интоксикацией.
Клинические исследования показали преимущество лечебного действия гвайфенезина в комбинации с другими препаратами. При этом значительно быстрее наступает суммарный лечебный эффект путем взаимоусиливающего влияния разных по механизму действия лекарственных средств, имеющих единую точку приложения [6,7,20].
В симптомокомплекс вирусно–бактериальных инфекций, о чем было сказано выше, входит сенсибилизация организма как самим вирусом, так и эндотоксинами – продуктами жизнедеятельности микробов, элементами распада клеток поврежденного эпителия дыхательных путей и др. Аллергические реакции проявляются чаще всего слезотечением, ринореей, зудом век, отечностью слизистой носоглотки, чиханьем.
Эти симптомы успешно ликвидируются с помощью еще одного компонента РиниКолда Бронхо – Хлорфенамина малеата – блокатора Н1–гистаминовых рецепторов.
Хлорфенамин в качестве кофермента принимает участие во многих реакциях гидроокисления и препятствует реализации действия одного из основных медиаторов воспаления – гистамина, выделяемого из тучных клеток в результате IgE–опосредованной реакции под воздействием различных вирусов (респираторно–синцитиального, риновируса, парамиксовируса). Благодаря своим свойствам хлорфенамина малеат уменьшает отечность слизистой оболочки и конъюнктивы глаз, снижает проницаемость капилляров, уменьшает вазодилатацию. Выраженная антихолинергическая активность препарата предотвращает бронхоспазм, расслабляя мускулатуру бронхов, значительно снижает секрецию слизи, мягко подавляет кашлевой центр [21,22]. Эти свойства хлорфенамина позволяют устранить основные симптомы ОРВИ и восстановить нормальное дыхание. Клинически значимым в период выраженной интоксикации, сопровождающейся мышечными болями, ознобом, головной болью на фоне высокой температуры тела (выше 38°С), является седативный эффект хлорфенамина.
Антихолинергическое и антигистаминное действия хлорфенамина служат обоснованием его использования в лечении больных БА и ХОБЛ в стадии обострения, вызванного вирусно–бактериальной инфекцией. Влияние вирусной инфекции в качестве триггерного фактора обострения хронических обструктивных легочных заболеваний подтверждено исследованиями с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Было показано, что распределение вируса происходит из нижних в верхние дыхательные пути с последующим развитием симптомокомплекса острого воспаления, сопровождающегося аллергическими реакциями и бронхоспазмом [3,5,8]. Значимость воспалительных эффектов, вызванных вирусом, доказана возрастанием в индуцированной мокроте уровня нейтрофилов, нейтрофильной эластазы и клеток некроза нижних дыхательных путей с повышением уровня лактатдегидрогеназы. При этом отмечалось снижение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), которое длительно сохранялось даже на фоне лечения базисными препаратами – бронходилататорами, глюкокортикостероидами (ГКС). Кроме того, известно, что попытка увеличить дозы ГКС при вирусной инфекции нередко приводила к нарушению баланса Тh1– и Th2–клеток иммунитета с образованием активных форм патогена и его персистированием в респираторной системе. Отмечено значительное усиление симптомов БА и ХОБЛ [8]. В этой ситуации целесообразно назначение хлорфенамина в комбинации с другими противовоспалительными компонентами. Однако следует принимать во внимание его побочные эффекты: сухость во рту, головокружение, седативное действие.
Для обеспечения деконгестантного действия – устранения отека слизистой носоглотки, уменьшения ринореи и заложенности носа – неизбежных симптомов вирусных инфекций, в составе РиниКолда Бронхо содержится Фенилэфрина гидрохлорид. Единственный в мире безрецептурный α–адреномиметик фенилэфрин в терапевтических дозах практически не оказывает системного действия – не повышает артериального давления, не проявляет центрального стимулирующего эффекта и не вызывает развитие медикаментозного ринита. За счет стимулирующего воздействия на α1–адренорецепторы сосудистой стенки под влиянием фенилэфрина происходит сужение сосудов, снижение их проницаемости и, соответственно, уменьшение отечности слизистой оболочки полости носа, что обеспечивает облегчение носового дыхания [16,20,22].
Благодаря этим свойствам фенилэфрин успешно применяется ЛОР–врачами в лечении ринитов (в том числе вазомоторных и аллергических), а также синуситов различной этиологии.
Кроме сосудосуживающего эффекта, фенилэфрина гидрохлорид способствует стабилизации проницаемости капилляров и локализации инфекции. Известна также его способность блокировать высвобождение гистамина и серотонина из тучных клеток, оказывать бронхолитическое действие. Эти свойства важно учитывать при выборе лекарственных препаратов, устраняющих симптомы обострения БА и ХОБЛ, вызванные вирусно–микробной ассоциацией. Положительным в характеристике фенилэфрина является его ограниченное влияние на β–адренорецепторы сердца и отсутствие эффекта катехоламинов (содержит лишь одну гидроксильную группу в ароматическом ядре), что позволяет в отдельных случаях назначать его лицам пожилого возраста без выраженных нарушений со стороны сердечно–сосудистой системы [23,24].
В то же время необходимо учитывать индивидуальную переносимость препарата и имеющиеся противопоказания к его назначению. Это, прежде всего, заболевания сердца, сопровождающиеся нарушениями ритма (фибрилляция желудочков и предсердий, тахиаритмии), тромбоэмболии, беременность и лактация, с осторожностью – при атеросклерозе, эндокринных нарушениях, болезни Рейно.
Представленные свойства препаратов, входящих в состав РиниКолда Бронхо, свидетельствуют о рациональном подборе комбинации лекарственных средств, отличающихся не только терапевтической эффективностью, но и безопасностью их применения для быстрого и надежного облегчения симптомов как при гриппе и ОРВИ, так и в период обострения более тяжелых заболеваний, в частности БА и ХОБЛ [25,26].
Снижение эффективности базисных противоастматических и противовоспалительных средств на фоне вирусно–бактериальной инфекции может быть устранено дополнительным приемом комплекса лекарственных ингредиентов, входящих в состав РиниКолда Бронхо, направленных на различные механизмы действия патогена.
В заключение следует подчеркнуть, что с учетом отмеченных фармакологических свойств активных компонентов, входящих в состав препарата, целесообразно рекомендовать РиниКолд Бронхо в качестве комбинированного мукоактивного средства к применению при следующих состояниях, сопровождающихся сухим надсадным кашлем и воспалительными процессами в респираторных органах:
– острые заболевания верхних дыхательных путей, вызванные вирусно-бактериальной инфекцией;
– грипп, парагрипп;
– ринит (инфекционного и аллергического генеза);
– ринофарингит;
– ларинготрахеит;
– вирус–индуцированные обострения БА и ХОБЛ.
Комбинированные препараты приобретают все большую значимость и популярность не только в симптоматической, но и патогенетической терапии респираторных вирусных инфекций, а также в лечении спровоцированных ими обострений хронических обструктивных заболеваний легких. Рациональный подбор лекарственных средств в одном препарате, на примере РиниКолда Брохо, одновременно с терапевтической эффективностью является и экономически выгодным.
Литература
1. Романцов М.Г., Ершов Ф.Г. Современные взгляды на лечение и профилактику гриппа и острых респираторных вирусных инфекций // Concilium Medicum. Справочник поликлинического врача. – 2007. – № 11. – С. 14–16.
2. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики гриппа и ОРВИ. Информационное письмо Пермского областного центра повышения квалификации работников здравоохранения. – 2009. – № 17. – С. 11.
3. Кондюрина Е.Г., Елшина Т.Н., Зеленская В.В. Острая респираторная вирусная инфекция и бронхиальная астма // Лечащий врач. – 2005. – № 9. – С. 10–17.
4. Грипп. Острые респираторные заболевания // Medical Planet. Эпидемиология. http:// medicalplanet.su/227.html.
5. Синопальников А.И., Романовских А.Г. Инфекционное обострение ХОБЛ: современные подходы к диагностике и терапии // Concilium Medicum. Справочник поликлинического врача. – 2007. – № 11. – С. 46–56.
6. Крюков А.И., Кунельская Н.Л., Туровский А.Б. Симптоматическая терапия при заболеваниях верхних дыхательных путей // Concilium Medicum. Справочник поликлинического врача. – 2007. – № 2. – С. 11–17.
7. МорисА.Х., Мак–Гарви Л., Паворд И. Рекомендации по ведению взрослых больных с кашлем // Пульмонология. – 2007. – № 2. – С. 10–39.
8. Хаптхаева Г.Э., Чучалин А.Г. Респираторная инфекция и бронхиальная астма // Пульмонология. – 2008. – № 5. – С. 75–79.
9. Клячкина И.Л. Еще раз о муколитиках // Concilium Medicum. – 2008/10. – № 3. – С. 124–128.
10. Шаповал О.Н. Острые респираторные вирусные инфекции: готовность № 1 // Провизор. – 2005. – № 21. – С. 30–33.
11. Чучалин А.Г. и соавт. Влияние лазолвана на мукоцилиарный транспорт у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Клинич. медицина. – 1998. – № 3. – С. 16–23.
12. Paganin F., Bouvet O., Chanez P. et al. Evaluation of the effects of Ambroxol on the ofloxacin concentrations in bronchial tissues in COPD patients with infectious exacerbations // Biopharm Drug Dispos 1995; 16 : 393–401.
13. Yang B.,Yao D.F. et al. Ambroxol supresses influenza – virus proliferation in the mouse airway by increasing antiviral factor levels // Eur.Respir.J. 2002; 19:952–958.
14. Овчинников А.Ю., Деточка Я.В. Кашель. Эффективно и современно: новое решение старой проблемы// Эффективная фармакотерапия. Пульмонология и оториноларингология. – 2010. – № 2. – С. 74–78.
15. Gibbs B.F.,Wolff H.H., Grabbe J. Ambroxol inhibitors IgE–dependent mediator secretion from human skin mast cells.Inflammation // Res. 2000; 49:S17–8.
16. Бойкова Н.Э. Нормализация слизистой оболочки носа как медико–социальная проблема // РМЖ. – 2010. – Т. 18. – № 24. – С. 1457–1460.
17. Gvaifenesin – Compound Summary // PubChem Database. http:// pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary: 1–8.
18. Гвайфенезин: инструкция, применение и формула / Справочник лекарств РЛС. http:// www.rlsnet.ru/mnn_ index_id_ 2287 htm.
19. Гвайфенезин. Описание вещества / Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.– М.: Медицинский совет, 2009. – Т. 2, ч. 1, 568 с.; ч. 2, 560 с.
20. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Батожаргалова Б.Ц. и др. Современная мукоактивная терапия у детей с острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниями // РМЖ. – 2011. – Т. 19. – № 3.
21. Гембицкая Т.Е., Ковалева Л.Ф. Нарушения мукоцилиарного клиренса у больных с хроническими заболеваниями органов дыхания // Concilium Medicum. Справочник поликлинического врача. – 2009. – № 10.– С. 31–34.
22. Громов Л.А., Танасова И.Л. Роль комбинированных препаратов в лечении гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций // Ликування. http://m–1.com.ua/ aid = 407.
23. Лоскутов И.А. Мидриатики и циклоплегики: Фенилэфрина гидрохлорид. http://www.rmj.ru/articles_2727.htm.
24. Фенилэфрина гидрохлорид // Журнал АВС. Все о лекарствах. http://www.abc–gid.ru/drugs/reestr/show/92450/.
25. Matsuse T., Hayashi S., Kuwano K. еt al. Latent adenoviral infection in the pathogenesis of chronic airway obstruction // Am.Rev.Resp Dis.1992;148: 177–184.
26. Papadopoulo N.G., Bates P.J. Bardin P.G. et al. Rhinoviruses infect the lower airways // J. Infect.Dis. 2000;181:1875–1884.
