Терапия статинами: реальная польза и мифическая угроза

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 30.10.2012 стр. 1433
Рубрика: Клиническая фармакология

Для цитирования: Дроботя Н.В. Терапия статинами: реальная польза и мифическая угроза // РМЖ. 2012. №28. С. 1433

Обсуждение проблемы гиполипидемической терапии всегда уместно, поскольку, несмотря на все усилия медицинского сообщества, данные статистики не внушают оптимизма.

Сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) вносят наибольший вклад (57%) в смертность от неинфекционных заболеваний в Российской Федерации, при этом около 40% всех смертей приходится на возраст населения от 25 до 64 лет [1]. По данным ГНИЦ ПМ, в РФ почти 10 млн трудоспособного населения страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), более 1/3 больных имеют стабильную стенокардию.
Как правило, в основе большинства ССЗ, таких как ИБС, инфаркт миокарда, мозговой инсульт, заболевания периферических артерий, лежит атеросклероз, одним из ведущих факторов развития которого является нарушение обмена липидов [2].
Наибольшее значение в развитии атеросклероза имеют липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) – атерогенные ЛП, которые играют ключевую роль в формировании атеросклеротической бляшки. Именно поэтому они являются главной мишенью гиполипидемической терапии [3]. Так, снижение холестерина (ХС) ЛПНП на 1% снижает риск развития ИБС также на 1%. Уровень же антиатерогенных ЛП – липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) – обратно коррелирует с риском развития атеросклероза, и повышение ХС ЛПВП на 1% снижает риск развития ИБС на 3% (данные Фремингемского исследования и исследования MRFIT).
Гиполипидемические мероприятия рассматриваются в настоящее время в качестве одной из основных задач здравоохранения. Они проводятся в рамках первичной (при еще не развившемся заболевании) либо вторичной (у больных ИБС) профилактики. Рядом крупномасштабных исследований доказано, что диетическая и медикаментозная холестеринпонижающая терапия существенно уменьшает заболеваемость ИБС и смертность от нее. При этом максимальный благоприятный эффект наблюдается у лиц с высоким риском развития ИБС [4].
Наиболее эффективной группой гиполипидемических препаратов, которые радикально изменили подход к профилактике и лечению ИБС и ее осложнений, являются, несомненно, статины [5].
С 1987 г. статины официально рекомендованы к широкому использованию в клинической практике.
Гиполипидемический эффект статинов обусловлен угнетением активности ключевого фермента синтеза ХС – ГМГ–КоА–редуктазы. В результате обеднения печени ХС повышается активность В/Е–рецепторов гепатоцитов, которые осуществляют захват из крови циркулирующих ЛПНП, что приводит к значительному уменьшению их концентрации в крови. Из всех доступных гиполипидемических средств только статины обладают подобным механизмом действия, чем и объясняется их значительно более высокая эффективность по сравнению с другими липидснижающими препаратами [6].
Несомненным преимуществом статинов является мощная доказательная база их эффективности, которая была сформирована прежде всего такими исследованиями, как 4S, HPS, REVERSAL, PROVE IT–TIMI 22, TNT и многими другими. Их успех заложил прочный фундамент для широкого использования статинов в клинической практике.
Более поздние исследования позволили установить наличие у статинов так называемых плейотропных эффектов, не связанных непосредственно с их гиполипидемическим действием. Они способны восстанавливать барьерную функцию эндотелия и увеличивать продукцию оксида азота (что, в свою очередь, обеспечивает антиишемическое действие), оказывать антитромботический, антипролиферативный, противовоспалительный и антиаритмический эффекты [7].
Сегодня, много лет спустя, мы располагаем отдаленными результатами ряда крупномасштабных клинических исследований (в частности, ASCOT–LLA), которые свидетельствуют о долговременности выявленных положительных эффектов статинов.
Можно согласиться с мнением экспертов, что за годы своего применения статины в буквальном смысле совершили революционный переворот в липидологии и заслуженно признаны наиболее эффективными средствами первичной и вторичной профилактики ИБС и ее осложнений у лиц с гиперхолестеринемией [8]. Как отметил известный кардиолог W.C. Roberts: «Cтатины для атеросклероза – то же, чем был пенициллин для инфекционных болезней». Точнее не скажешь!
Классификация статинов основана на различиях в их химической структуре, гидрофильности/липофильности и на времени начала использования в клинической практике. Ловастатин и симвастатин после поступления в организм гидролизуются, поэтому они считаются пролекарствами. Правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин поступают в организм в активной форме.
Розувастатин принимают 1 р./сут., в любое удобное для пациента время, что выгодно отличает его от симвастатина, который должен приниматься только вечером. Суточная доза препарата варьирует от 5 до 40 мг/сут. Гиполипидемический эффект розувастатина развивается в течение первой недели лечения, достигает максимума через 3– 4 нед., и далее сохраняясь неизменным.
Совершенно естественно, что не существует и не может существовать того «идеального» статина, который обеспечил бы равноэффективную первичную и вторичную профилактику ССЗ у всех больных с высоким и очень высоким риском сердечно–сосудистых осложнений, поэтому вполне естественен интерес врачей к накоплению практического опыта по применению статинов нового поколения.
Особенностью розувастатина – статина нового поколения – является то, что он способен снижать уровень ХС у больных с резистентностью к другим гиполипидемическим средствам. Этот препарат оказывает максимальный по сравнению с другими статинами гиполипидемический эффект.
Зарегистрированный в 2004 г. и успешно применяемый в настоящее время в России розувастатин является синтетическим статином IV генерации. Он показан прежде всего пациентам с гиперхолестеринемией (тип IIa) или смешанной гиперхолестеринемией (тип IIb), а также больным с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией [9].
Молекула розувастатина гидрофильнее молекул других статинов, она высокоселективна к мембранам гепатоцитов и оказывает гораздо более выраженное ингибирующее влияние на синтез ХС ЛПНП, чем другие статины. Отчетливый холестеринснижающий эффект розувастатина связан и с продолжительным периодом его полувыведения (19 ч), что позволяет длительно блокировать активность ключевого фермента биосинтеза ХС. Розувастатин – один из немногих статинов, под влиянием которого активизируется синтез основного белка ЛПВП – аполипопротеина (АПО) АI: он повышается на разных дозах от 5 до 15% [10].
Гидрофильность молекулы действующего вещества обеспечивает отличный от других статинов путь биотрансформации розувастатина в печени, не затрагивающий систему цитохромов Р450, что существенно уменьшает негативные эффекты лекарственного взаимодействия (в частности, с такими препаратами, как клопидогрел, фенофибрат, противогрибковыми средствами – азолами, антибиотиками макролидного ряда и др.).
В исследованиях MERCURY I и MERCURY II у пациентов, относящихся к группе высокого риска, было убедительно показано преимущество розувастатина в дозе 10–20 мг/сут. по сравнению с эквивалентными дозами аторвастатина, симвастатина и правастатина в достижении целевого уровня ХС ЛПНП, согласно критериям NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III – Национальная образовательная программа США по снижению ХС, III пересмотр по терапии у взрослых) и Европейского общества по атеросклерозу [11,12].
Являясь современным высокоэффективным статином, розувастатин демонстрирует более выраженные липидснижающие и плейотропные эффекты по сравнению с аторвастатином. Так, в рандомизированном исследовании СТРЕЛА ((Влияние розуваСТатина на показатели микРоциркуляции и функцию эндотЕлия сосудов у пациентов с АГ высокого риска и дисЛипидемией в сравнении с Аторвастатином), проведенном в группе пациентов с АГ и дислипидемией, относящихся к группе высокого риска, преимущества розувастатина (Мертенила) проявились не только в отчетливой динамике показателей липидного профиля, но и в его плейотропных эффектах. У пациентов с высоким риском сердечно–сосудистых катастроф розувастатин в большей степени, нежели аторвастатин, уменьшал проявления дислипидемии, а также улучшал состояние сосудистой стенки на основании динамики индекса ее жесткости, индексов аугментации и отражения [13].
Изучение влияния розувастатина на риск развития сердечно–сосудистых осложнений, сердечно–сосудистую и общую смертность при различных ССЗ и у практически здоровых людей с повышенным сердечно–сосудистым риском в исследованиях AURORA, CORONA, JUPITER показало, что достоверное снижение уровня ХC ЛПНП в среднем на 50% c достижением среднего уровня ХС ЛПНП 1,42 ммоль/л (55 мг/дл) сопровождалось снижением риска инфаркта миокарда, инсульта или сердечно–сосудистой смерти в среднем в 2 раза [14].
В литературе широко обсуждается вопрос об эффективности использования статинов при остром коронарном синдроме (ОКС). Результаты многоцентрового проспективного рандомизированного открытого исследования IIIb фазы с 3 параллельными группами LUNAR (Limiting Undertreatment of Lipids in Acute Coronary Syndrome with rosuvastatin) указывают на то, что применение розувастатина в дозе 40 мг по сравнению с приемом аторвастатина в дозе 80 мг у больных с ОКС приводит к более эффективному снижению концентрации ХС ЛПНП, повышению концентрации ХС ЛПВП, а также к улучшению ряда других показателей уровня липидов в крови [15].
Совершенно очевидно, что для достижения липидснижающих и плейотропных эффектов статинов, а также непосредственно связанного с ними снижения риска ССЗ и их осложнений терапия должна быть длительной, а точнее – пожизненной.
В этой связи возникает несколько вопросов, разумное решение которых обеспечивает должный терапевтический эффект, с одной стороны, и высокую комплаентность больных, с другой.
Прежде всего, это касается стоимости оригинальных статинов. Именно она является одной из причин недостаточно активного применения статинов в России.
Первым препаратом, биоэквивалентным оригинальному розувастатину, в России стал Мертенил («Гедеон Рихтер», Венгрия).
Показаниями для применения Мертенила являются:
– гиперхолестеринемия и комбинированные (смешанные) дислипидемические состояния для снижения повышенной концентрации общего ХС ЛПНП, аполипопротеина B и триглицеридов в сыворотке крови в качестве дополнения к диетотерапии, когда диета и другие немедикаментозные методы (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
– семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диетотерапии и другим методам липидснижающей терапии (например, ЛПНП–аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
– гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;
– для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС ЛПНП;
– первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистой смерти, инсульта, инфаркта, нестабильной стенокардии и артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет – для женщин, повышенная концентрация С–реактивного белка (>2 мг/л), при наличии как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).
Опыт применения препарата Мертенил в группе больных с дислипидемией, включавшей также лиц с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом, позволил констатировать значительное снижение ОХ, ХС ЛПНП и ТГ, а также повышение ХС ЛПВП через 6 мес. терапии при минимуме побочных эффектов [16].
В последнее время появляются убедительные результаты успешного применения Мертенила у больных с ОКС. С.Р. Гиляревский и соавт. (2012) отмечают, что использование Мертенила по 20 мг 1 р./сут. в течение 2 нед. у госпитализированных больных с предположительным диагнозом ОКС позволило добиться выраженного снижения концентрации ХС ЛПНП на 46,3% от исходного уровня. Полученные данные в целом коррелировали с результатами исследования LUNAR, которые свидетельствуют о том, что приемлемой альтернативой стандартного интенсивного режима приема статинов, т.е. аторвастатина в дозе 80 мг, может быть прием розувастатина в дозе 20 мг/сут. [17].
Установлено, что добавление Мертенила в дозе 40 мг 1 раз/сут. к базисной терапии больных с ОКС позволяет не только добиться существенных положительных сдвигов в липидном спектре крови, но и обеспечить улучшение показателей центральной гемодинамики и микроциркуляции [18]. Через 1 мес. терапии пациенты, получавшие розувастатин, имели лучшую динамику структурно–функциональных параметров сердца, отражающую процесс обратного развития ремоделирования левого желудочка и показателей микроциркуляции по сравнению с больными, не принимавшими статины. При дополнительном назначении розувастатина по данным суточного мониторирования ЭКГ было выявлено уменьшение частоты эпизодов ишемии и их продолжительности, повышение антиаритмического эффекта проводимого лечения.
Таким образом, Мертенил можно рассматривать как средство, улучшающее прогноз и течение ОКС.
Обычно лечение статинами хорошо переносится и характеризуется сравнительно низкой частотой побочных эффектов. Прием препаратов прекращают лишь 1–3% пациентов, что сравнимо с данными в плацебо–контролируемых группах.
Повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ и АСТ) – наиболее частый побочный эффект статинов [19]. Он наблюдается в 0,5–2% случаев и зависит, как отмечалось ранее, от дозы препарата. Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статина следует прекратить. В случаях более умеренного повышения ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата. Обычно в течение короткого времени уровни АЛТ и АСТ возвращаются к норме и лечение можно возобновить тем же препаратом в меньшей дозе.
Еще реже (0,1–0,5% случаев) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах, сопровождаются повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 5 раз, что требует отмены препарата. Наиболее опасное осложнение терапии статинами – рабдомиолиз или распад мышечной ткани с возможным повреждением почечных канальцев. В этих случаях больные должны находиться под более тщательным наблюдением врача с проведением биохимического контроля не реже 1 раза в месяц.
Хотелось бы подчеркнуть, что проблема безопасности статинов сродни аналогичной проблеме любого лекарственного препарата. Она требует соблюдения разумных мер предосторожности, но ни в коем случае не должна являться поводом для отказа от назначения статинов, который может стоить жизни больному.

Литература
1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Колтунов И.Е., Калинина А.М. Необходимые условия для профилактики сердечно–сосудистых и других неинфекционных заболеваний в Российской Федерации // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2010. – Т. 9, № 6. – С.4–9.
2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. 2–е изд., перераб. – М.: Триада–Х, 2009. – 248 с.
3. Шальнова С.А., Деев А.Д. Аторвастатин в клинической практике врача. Некоторые нерешенные вопросы исследования ОСКАР // Consilium Medicum. Болезни сердца и сосудов. – 2010. – № 3.
4. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Первичная профилактика сердечно–сосудистых осложнений: роль статинов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2009. – № 4. – С. 80–84.
5. Аронов Д.М. Триумфальное шествие статинов // Трудный пациент. – 2007. – № 4. – С. 25–31.
6. Бойцов С.А., Сусеков А.В., Аронов Д.М. и др. Актуальные вопросы терапии статинами в клинической практике. Совещание совета экспертов // Атеросклероз и дислипидемии. –2011. – № 1. – С. 65–66.
7. Аронов Д.М. Плейотропные эффекты статинов // Кардиология. – 2008. – № 8. – С. 60–68.
8. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Виллевальде С.В., Аверков О.А. Новости кардиологии 2009 года: артериальная гипертония, первичная и вторичная профилактика атеросклероза, антитромболитическая терапия // Кардиология. – 2010. – Т. 50, № 5. – С. 62–72.
19. Бубнова М.Г. Новые возможности в лечении пациента высокого сердечно–сосудистого риска. Розувастатин и перспективы его применения к клинической практике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – Т. 6, № 6. – С. 75–82.
10. Лупанов В.П. Применение розувастатина у больных ИБС для коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза // Русский медицинский журнал. – 2011. – № 5. – С. 334–337.
11. Schuster H., Barter P., Stender S. et al. MERCURI 1 Study Group. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rozuvastatin Therapy (MERCURY I) study //Am. Heart J. 2004. Vol. 147. P. 705–712.
12. Ballantyne С.М., Bertolami M., Hemandez Carcia H.R. et al. Achieving LDL cholesterol, non–HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high–risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY (MERCURY II) //Am. Heart J. 2006. Vol.151. P. 975.e1–e9.
13. Драпкина О.М., Палаткина Л., Зятенкова Е. Плейотропные эффекты статинов. Влияние на жесткость сосудов // Врач. – 2012. – № 9. – С. 5–8.
14. Schuster H. The GALAXY Program an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk. Investigating cardiovascular risk reduction – the Rosuvastatin GALAXY Programme. Expert Rev // Cardiovasc. Ther. 2007. Vol. 5. P.177–193.
15. Pitt B., Loscalzo J., Monyak J. et al. Comparison of Lipid–Modifying Efficacy of Rosuvastatin Versus Atorvastatin in Patients With Acute Coronary Syndrome (from the LUNAR Study) //Am. J. Cardiol. 2012. Vol. 109. P. 1239—1246.
16. Kekes E., Csaszar А. Testing the anti–lipid properties of rosuvastatin – a non–interventional, observational clinical study (TIGER)// Cardiol. Hungarica. 2012. Vol. 42–2. P. 61–67.
17. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Кузьмина И.М., Батурина О.В. Гиполипидемические эффекты применения интенсивных режимов приема статинов при лечении больных с острым коронарным синдромом: подходы к выбору препарата и его дозы // Kardiol. serdecno–sosud. Hir. 2012; 4: 36. С. 36 – 41.
18. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Шахрай Н.Б., Щикота А.М., Ялымов А.А. Влияние розувастатина на липидный обмен, микроциркуляцию и показатели центральной гемодинамики у больных с острым коронарным синдромом // Consilium Medicum. – 2011. – Т.13, № 5. – С. 3–10.
19. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени? // Consilium Medicum. – 2007. – Т. 5, № 5.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak