На российском рынке ингибиторы протонной помпы представлены омепразолом, лансопразолом, рабепразолом, эзомепразолом, пантопразолом. С позиции химической структуры они очень сходны, как и по особенностям метаболизма, основным механизмам действия и побочным эффектам.

Выбор препарата, его дозировки и режима назначения определяется целым рядом факторов. К ним можно отнести характеристики течения заболевания (тяжесть, наличие / отсутствие хеликобактерной инфекции (H. pylori), потребность в скорости наступления эффекта), особенности печеночного метаболизма препарата и особенности полиморфизма системы цитохрома 2С19 индивидуума, влияющего на скорость преобразований препарата, возраст пациента, риски межлекарственных взаимодействий, а также субъективные моменты как со стороны пациента, так и со стороны доктора.

На конкретной клинической ситуации продемонстрируем алгоритм принятия подобного решения.

Пациент (мужчина) 68 лет выписывается из стационара, куда был госпитализирован по поводу желудочного кровотечения. 3 мес. назад ему было проведено стентирование коронарных артерий по поводу ИБС, прогрессирующей стенокардии. После оперативного вмешательства была назначена ацетилсалициловая кислота (АСК) 325 мг/сут и клопидогрел – 75 мг/сут. Через 2 мес. внезапно возник приступ слабости, с появлением черного стула и снижением АД. Был госпитализирован по неотложным показаниям в стационар, где эндоскопически выявлена язва размером около 1 см и множественные эрозии антрального отдела желудка. На момент поступления признаков продолжающегося кровотечения не было (Forrest IIc). Проведена комплексная терапия. Кровотечение не рецидивировало.

В анамнезе у больного артериальная гипертензия (АГ), получает гипотензивную терапию. У кровных родственников отмечены случаи сердечно-сосудистых заболеваний, АГ, сахарный диабет (СД). Периодически принимает напроксен, ибупрофен по поводу болей в спине.

Больной выписывается на амбулаторное лечение с «красным рубцом» в антральном отделе желудка и единичными эрозиями. Диагноз на момент выписки из стационара:

Язвенная болезнь желудка, впервые выявленная, лекарственно индуцированная (АСК + клопидогрел). Тяжелое течение, осложненное кровотечением. Язва антрального отдела желудка (Forrest IIc). Антральный эрозивный лекарственно индуцированный гастрит. H. pylori? ИБС, атеросклероз коронарных артерий, стентирование по поводу прогрессирующей стенокардии (3 мес. назад). Гипертоническая болезнь II стадии. Степень АГ 2. Риск 3 (высокий). Дислипидемия.

Обсуждаются вопросы дальнейшей тактики ведения больного. Очевидна необходимость продолжения приема гипотензивных препаратов и статинов. Необходимо определить целесообразность назначения антитромбоцитарной терапии, поскольку у пациента развилось осложнение, и подобрать терапию, направленную на коррекцию нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ.

Алгоритм принятия решения может состоять из следующих этапов.

1 этап. Оценка показаний к применению антиагрегантов и выявление факторов риска возникновения осложнений от данной терапии у конкретного больного.

У больного есть показания к применению антиагрегантов для уменьшения риска кардиоваскулярных событий – снижения риска тромбообразования и окклюзии стента после стентирования и наличие ИБС. Комбинацией выбора в настоящее время является клопидогрел и АСК, т. к. они особенно эффективны для предотвращения тромбообразования коронарных стентов. Клопидогрел угнетает агрегацию тромбоцитов на 40–60%, эффект снижается после отмены препарата в течение 5 сут. АСК необратимо связывается с тромбоцитами, предотвращая тромбирование, и является самым доступным препаратом для вторичной профилактики ИБС. На каждые 1000 лиц, принимающих АСК, снижение сосудистой патологии отмечается в 10–20 случаях [1].

Вне сомнения, у пациента есть факторы риска возникновения осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при назначении антиагрегантной терапии [2–5].

Существует большое количество авторитетных рекомендаций на этот счет. К факторам риска безоговорочно относят:

• возраст старше 60–65 лет;
• патологию верхних отделов ЖКТ в анамнезе, включая язвенную болезнь, кровотечения, симптомы диспепсии, изжоги;
• комбинированное назначение различных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая АСК, и других препаратов – антикоагулянтов, кортикостероидов, ингибиторов обратного захвата серотонина;
• наличие Н. pylori;
• высокие дозы НПВП;
• комбинации НПВП.

В некоторых рекомендациях к факторам риска отнесены также ревматоидный артрит, кардиоваскулярные заболевания, СД, сердечная недостаточность.

Анализ данной клинической ситуации позволяет выделить следующие очевидно имеющиеся факторы риска осложнений со стороны ЖКТ при назначении антиагрегантов: возраст (68 лет), необходимость назначения комбинированной антиагрегантной терапии (АСК + клопидогрел), отягощенный анамнез по патологии верхних отделов ЖКТ (кровотечение, язвенный дефект, эрозии). Таким образом, у нашего пациента по меньшей мере 3 фактора риска, что позволяет отнести его в группу высокого риска осложнений со стороны ЖКТ при назначении антиагрегантной терапии.

Помимо этого, периодический самостоятельный прием больным НПВП для купирования боли в поясничном отделе позвоночника и неуточненная ситуация с H. pylori в еще большей степени повышают риск кровотечений.

На 2-ом этапе анализа ситуации мы пытаемся модифицировать имеющиеся факторы риска.

Необходимо настоятельно рекомендовать пациенту избегать приема НПВП внутрь для купирования болей в поясничном отделе позвоночника и прибегать к помощи местно действующих невсасывающихся препаратов (мази, гели, кремы), при острой необходимости применять парацетамол, практически лишенный отрицательного влияния на слизистую оболочку ЖКТ, и рассмотреть возможность применения препаратов из группы хондропротекторов.

Обязательным является исследование на Н. pylori. Исследование на Н. pylori, проведенное в условиях стационара методом быстрого уреазного теста с получением отрицательного результата, требует уточнения, поскольку его осуществляли на фоне лечения ингибиторами протонной помпы. Кроме того, выбранный метод не обладает высокой чувствительностью, поэтому не исключена возможность получения ложноотрицательного результата. Больному даны рекомендации о проведении обследования на Н. pylori серологическим методом. Эрадикация Н. pylori уменьшает риск язвенных процессов, ассоциированных с приемом НПВП или АСК (уровень рекомендации А, уровень доказанности 1в согласно Маастрихтскому соглашению). Маастрихтскими соглашениями особенно настоятельно рекомендовано проведение исследования на Н. pylori лицам, принимающим АСК, с наличием в анамнезе язвенной болезни. Частота язвенных кровотечений ниже после эрадикации даже при отсутствии гастропротективной терапии (уровень рекомендации В, уровень доказанности 2в) [6]. В случае обнаружения инфекции Н. pylori мы рекомендуем пациенту эрадикационную трехкомпонентную терапию с применением ингибитора протонной помпы 2 р./сут в стандартной дозировке, кларитромицина – 500 мг 2 р./сут (с учетом низкой резистентности инфекции Н. pylori в Сибири, как и по России в целом) и амоксициллина – 1000 мг 2 р./сут в течение 14 дней [6, 7].

Другие факторы риска (возраст, патология со стороны ЖКТ, потребность в комбинированной антиагрегантной терапии) у нашего больного относятся к немодифицируемым. Клопидогрел и АСК были отменены на 5 суток в стационаре, затем с учетом невозобновляющегося кровотечения и настоятельной рекомендации кардиохирургов прием антиагрегантов был возобновлен.

На 3-м этапе принятия решения перед нами стоит вопрос вторичной профилактики осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ, с учетом того, что наш пациент относится к группе высокого риска по их возникновению.

Все многочисленные исследования и созданные на их основе рекомендации свидетельствуют о наличии самой высокой эффективности ингибиторов протонной помпы в предупреждении повторных обострений язвенной болезни у пациентов с НПВП/АСК-индуцированными язвами в анамнезе, как и в продолжении комбинированной антитромботической терапии. Сравнение этой группы препаратов, антагонистов Н2-рецепторов, синтетических простагландинов показало более высокую эффективность ингибиторов протонной помпы при их назначении в стандартных дозировках утром за 30 мин. до завтрака одновременно с антиагрегантами на весь срок приема последних [2–5].

4 этап. Выбор конкретного ингибитора протонной помпы.

Выбирая оптимальный препарат для уменьшения риска со стороны ЖКТ от приема комбинированной антиагрегантной терапии, мы должны обратить внимание на рекомендации крупнейших американских сообществ кардиологов, ревматологов и гастроэнтерологов. В консенсусе конца 2010 г. после длительного обсуждения и всестороннего рассмотрения этого непростого вопроса о межлекарственных взаимодействиях в выводах сформулирована следующая позиция: «фармакокинетические и фармакодинамические исследования с применением суррогатных точек предполагают уменьшение ангиагрегантного эффекта клопидогрела в присутствии ингибиторов протонной помпы. Строгие доказательства существуют в отношении омепразола и клопидогрела. В обсервационных исследованиях имеются данные о негативном влиянии на сердечно-сосудистые события одновременного назначения клопидогрела и ингибиторов протонной помпы».

Одновременно сделаны замечания об отсутствии строгих доказательств этого взаимодействия, и в клинической практике не исключается влияние дополнительных факторов на эффект уменьшения ангиагрегантного эффекта клопидогрела, например, медленный метаболизм клопидогрела [1].

Теоретическое обоснование этих взаимодействий опирается на особенности метаболизма лекарственных препаратов. Известно, что переход клопидогрела из пролекарственной формы в собственно лекарство происходит в печени с участием фермента цитохрома P450 2C19. Эта же система цитохрома осуществляет метаболизм ингибиторов протонной помпы. Максимально она задействована при метаболизме омепразола и эзомепразола. Более высокая аффинность (сродство) вышеназванных ингибиторов протонной помпы замедляет активацию клопидогрела, что и приводит к уменьшению его дезагрегантного действия.

Рекомендации осторожного применения клопидогрела совместно с ингибиторами протонной помпы и другими препаратами, в метаболизме которых преимущественно участвует цитохром CYP2С19, опубликованы на официальном сайте FDA (Food and Drug Administration – Агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США, которое занимается контролем качества пищевых продуктов, лекарственных препаратов и некоторых других категорий товаров) [8].

К лекарственным средствам, подавляющим активность CYP2C19, относятся: циметидин, флуконазол, кетоконазол, вориконазол, этравирин, фелбамат, флуоксетин, флувоксамин, тиклопидин. Отмечено, что раздельный прием во времени клопидогрела и омепразола не снижает риск развития реакций взаимодействия.

17 марта 2010 г. на официальном сайте [9] European Medicines Agency (Европейского медицинского агентства – Агентство по оценке лекарственных препаратов на их соответствие требованиям, изложенным в Европейской фармакопее) размещен документ «Public statement on interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors», также не рекомендующий применение клопидогрела совместно с омепразолом и эзомепразолом из-за возможных межлекарственных взаимодействий [10].

Особенности печеночного метаболизма ингибиторов протонной помпы, несмотря на множество сходных моментов, различаются, что приводит к тому, что для ряда из них подобные межлекарственные взаимодействия маловероятны. Это касается прежде всего молекул, система цитохрома 2С19 которых задействована в меньшей степени в их метаболизме. Наименее скомпрометированным в этом отношении показал себя пантопразол, имеющий низкую аффинность к данной системе цитохрома и многоступенчатый путь печеночного метаболизма с участием других ферментных систем. Известна и широко цитируется работа David N. Juurlink и соавт., основанная на исследовании случай-контроль, включающем 16 636 больных после острого инфаркта миокарда. Многофакторный анализ показал, что одновременное назначение клопидогрела и ингибиторов протонной помпы увеличивало риск повторного инфаркта миокарда (относительный риск 1,27; 95% ДИ 1,03–1,57). Исключение составил пантопразол, назначение которого не увеличило риска повторного инфаркта миокарда (относительный риск 1,02; 95% ДИ 0,760–1,47) [11].

Аналогичные данные были получены K.M. Stockl и соавт. Ретроспективное когортное исследование, включающее более 1000 больных, показало увеличение риска госпитализации в 1,93 раза (95% ДИ 1,05–3,54) по поводу повторного острого инфаркта миокарда при применении клопидогрела и ИПП, за исключением пантопразола (относительный риск 2,18, 95% ДИ 0,88–5,39) [12, 13].

Имеется большое количество исследований, посвященных данной проблеме, их результаты не всегда однозначны. Но основания для настороженного и взвешенного отношения к риску межлекарственных взаимодействий в данной ситуации, вне сомнения, есть.

Мы сочли рекомендации FDA, Европейского медицинского агентства, консенсус ведущих Американских профессиональных сообществ убедительными, как и имеющиеся в нашем распоряжении исследования. Так, наблюдения G. Brunner и соавт. показали, что ежедневная поддерживающая терапия пантопразолом продолжительностью до 15 лет при тяжелых кислотозависимых пептических заболеваниях эффективна, хорошо переносима и безопасна. Являясь самым продолжительным на сегодняшний день исследованием, эти данные свидетельствуют об отдаленной безопасности терапии пантопразолом [14]. Поэтому в данной клинической ситуации мы сделали свой выбор в пользу пантопразола.

Мы рекомендовали дженерик пантопразола – препарат Нольпаза в стандартной дозировке 40 мг/сут утром за 30 мин. до приема пищи. Дозировка 40 мг является средней терапевтической дозой пантопразола. Учитывая наличие нескольких факторов риска у нашего пациента, именно дозировка 40 мг оптимальна в данной ситуации. Препарат Нольпаза, проверенный временем (более 7 лет на европейском рынке) и исследованиями, в т. ч. на территории России [15, 16], имеет сертификат соответствия, создан по инновационной технологии и имеет патентную защиту, а также очень привлекателен по стоимости.

Рекомендации нашему пациенту выглядели следующим образом:

1. Питание и физическая активность, рекомендуемая кардиологами.

2. Продолжение приема гипотензивных препаратов и статинов под контролем АД и уровня липидов.

3. Клопидогрел 75 мг/сут + АСК 325 мг/сут не менее 6 мес.

4. Нольпаза 40 мг однократно за 30 мин. до завтрака.

5. Избегать применения НПВП (ибупрофен, напроксен и др.); пользоваться препаратами для местного использования.

6. Обследование на H. pylori серологическим методом.

Таким образом, на конкретном практическом примере мы продемонстрировали, как поэтапно, с учетом имеющихся в мире рекомендаций, консенсусов, необходимо принимать решение о выборе тактики ведения больного.