Новые алгоритмы управления сахарным диабетом 2-го типа

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 18.06.2014 стр. 948
Рубрика: Методические рекомендации

Для цитирования: Аметов А.С. Новые алгоритмы управления сахарным диабетом 2-го типа // РМЖ. 2014. №13. С. 948

Сахарный диабет 2-го типа (СД2-го типа)— прогрессирующее заболевание, которое характеризуется постоянным ухудшением гликемического контроля, причиной этого являются инсулинорезистентность инарушение функции β-клеток. Известно, что инсулинорезистентность возникает врезультате сложных взаимодействий между специализированным жировым депо ииммунной системой, что врезультате приводит кразвитию состояния хронического воспаления. Втоже время нарушение функции β-клеток поджелудочной железы развивается втечение 10–15 лет дотого момента, когда они уже небудут всостоянии производить исекретировать достаточное количество инсулина. Многочисленные исследования показывают, что вовремя установления диагноза функция β-клеток снижена на50–70%! Было показано, что втечение первых 15 лет скорость потери массы функционирующих клеток составляет 2–3% вгод, ачерез 3 года после установления диагноза скорость потери функции уже составляет всреднем 18% ежегодно.

Важно отметить, что по уровню гликированного гемоглобина можно реально прогнозировать риск развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и других осложнений СД 2-го типа. У пациентов с СД 2-го типа нарушения эндотелиальной функции наряду со склонностью к тромбозу способствуют прогрессированию атеросклероза и его осложнений.

Следует особо подчеркнуть, что в настоящее время в распоряжении врачей-клиницистов имеется достаточно широкий спектр лекарственных препаратов для коррекции гипергликемии. Тем не менее, в странах со средним и низким уровнем дохода на душу населения многие из лекарственных препаратов доступны ограниченно. Кроме того, для того чтобы фармакологическое лечение использовалось эффективно и безопасно, вне всякого сомнения, должны разрабатываться и внедряться руководства к действию – Алгоритмы управления.

В этой связи абсолютно справедливо звучит вопрос – помогают ли нам руководства в управлении СД 2-го типа? Несомненен ответ – да, но это зависит от качества руководства. В этом плане нужно подчеркнуть, что руководство должно быть основано на доказательствах, а не на мнении высокопоставленных лиц.

Несомненный интерес в этом плане представляет дискуссия, развернувшаяся вокруг алгоритма управления ADA/EASD: доказательства или мнения? В 2010 г. в журнале «Diabetologia» появился критический анализ, представленный группой ученых, – G. Schernthaner и соавт. В частности, было сказано:

«… – на наш взгляд, этот алгоритм не основан на доказательствах и не предлагает лучшее качество лечения на основе нашего понимания многофакторной патофизиологии СД 2-го типа;

– алгоритм ADA/EASD не предлагает соответствующий выбор индивидуализации лечения с целью устойчивого контроля глюкозы и снижения осложнений СД 2–го типа;

– алгоритм ADA/EASD рекомендует HbA1c ниже 7% или 6,5%, но без указания на конкретное противодиабетическое лечение, возраст пациентов, длительность СД 2-го типа и наличие сердечно-сосудистых заболеваний».

Алгоритмы лечения должны быть предназначены для того, чтобы служить ориентирами при выборе путей, посредством которых сахароснижающие средства могут быть использованы по отдельности или в составе комбинированного лечения. Многие национальные рекомендации включают алгоритмы лечения, основанные на имеющихся доказательствах, локальной доступности и правилах рецептурного отпуска препаратов [3–5, 7]. Некоторые новые рекомендации основаны на консенсусе экспертов (Российский консенсус, 2011–2012). В своих глобальных рекомендациях по профилактике и лечению СД 2-го типа, изданных в 2005 г., Международная федерация диабета (МФД) определила выбор препаратов, но не сформулировала алгоритм лечения, главным образом в связи с выраженными различиями между странами по наличию, доступности и стоимости препаратов. Однако в обновленных рекомендациях приводится общий алгоритм, предназначенный для адаптации с целью использования в каждой конкретной стране.

Разработка алгоритмов управления СД 2-го типа сложна по ряду причин. Основной проблемой является существенно ограниченная доказательная база по выбору конкретных вариантов лечения или комбинаций препаратов, что может быть проиллюстрировано следующим примером. Если не учитывать модификацию образа жизни, в настоящее время в нашем распоряжении имеются сахароснижающие препараты как минимум 7 терапевтических классов: метформин, производные сульфонилмочевины – ПСМ (включая глиниды), ингибиторы α-глюкозидазы, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и инсулин. Если терапию начинают с одного из пяти классов пероральных препаратов и адекватный контроль гликемии не достигается, выбирают второй препарат из 6 классов. Если требуется третий препарат, остается еще 5 классов, из которых можно выбрать, и, наконец, если назначают четвертый препарат, остается еще 4 класса для выбора. Это означает, что существует 150 вариантов (5x6x5) тройной терапии и 600 вариантов (5x6x5x4) терапии четырьмя препаратами, и это без учета сочетаний препаратов в рамках одного класса, к примеру, базального инсулина и премикс-инсулинов. Таким образом, очевидно, что алгоритмы лечения не могут быть по-настоящему научно-обоснованными ввиду отсутствия сравнительных исследований для всех доступных комбинаций препаратов. Тем не менее, можно разработать основанные на доказательствах консенсусные алгоритмы, хотя в таких случаях важен баланс имеющихся доказательств и консенсуса экспертов, чтобы избежать потенциальных ошибок, имеющих место в некоторых алгоритмах.

Необходимо подчеркнуть важность выбора целей терапии. Стоит ли назначать жесткие цели управления СД 2-го типа? Известно, что снижение уровня гликированного гемоглобина до 7% уменьшает риск развития микрососудистых и невропатических осложнений СД и ассоциировано с долгосрочным снижением риска макрососудистых осложнений. ADA подтверждает необходимость раннего назначения противодиабетических препаратов наряду с изменением образа жизни и метформином; при отсутствии достижения целей необходимо быстрое добавление препаратов и переход к другой схеме лечения.

Современные цели лечения основаны на мнении, что достижение уровня гликированного гемоглобина до 7% предотвращает развитие микрососудистых осложнений у больных СД 2-го типа. В исследовании UKPDS было продемонстрировано, что интенсивное лечение инсулином или ПСМ, по сравнению со стандартной терапией, предпочтительнее с точки зрения первичной профилактики у пациентов с впервые установленным диагнозом СД 2-го типа: более чем за 10 лет лечения отмечалось снижение на 25% риска развития микрососудистых конечных точек (пролиферативной ретинопатии с геморрагиями в стекловидное тело, тяжелой почечной недостаточности), что в основном было обусловлено снижением на 29% риска пролиферативной ретинопатии без статистически значимого снижения геморрагии в стекловидное тело и почечной недостаточности. После 9 лет лечения отмечалось значительное снижение – на 24% – риска развития микроальбуминурии. Однако снижение частоты сердечно-сосудистых событий нельзя назвать значительным: отмечалось снижение риска развития ИМ в группе интенсивного лечения по сравнению со стандартной, однако статистическая значимость данного результата – погранична.

Уровень гликированного гемоглобина (исходный 7% в обеих группах) в группе интенсивного лечения за 1 год снизился на 1%, в то время как в стандартной группе не менялся, в последующем с течением времени отмечалось повышение этого показателя в обеих группах. В результате исследования через 10 лет уровень гликированного гемоглобина равнялся 7% в интенсифицированной группе и 7,9% – в стандартной. В этом исследовании интенсифицированное лечение основывалось на применении инсулина и ПСМ (хлорпропамид или глибенкламид), по окончании которого в данной группе отмечалась прибавка в весе в среднем на 3,1 кг, по сравнению со стандартной группой, которая также, возможно, имела отрицательное влияние на сердечно-сосудистые результаты.

Исследование PROactive – это второе превентивное исследование, в котором оценивалось влияние пиоглитазона/плацебо во главе других методов лечения на смертность и ССЗ. Это исследование продемонстрировало снижение на 16% смертности, риска развития вторичных конечных точек общей смертности, ИМ, инсульта, однако не отмечалось снижения риска развития острого коронарного синдрома, эндоваскулярных хирургических вмешательств на коронарных артериях или артериях нижних конечностей, ампутаций нижней конечности выше лодыжки. В этом исследовании, где целевым был уровень гликированного гемоглобина менее 6,5% в обеих группах, в среднем показатель HbA1c снизился на 0,8% в группе пиоглитазона и в итоге равнялся таковому в исследовании UKPDS по окончании 10 лет.

Эта сохраняющаяся неопределенность в отношении того, снижает ли риск развития ССЗ интенсивный контроль гликемии, стало пусковым моментом для долгосрочных мегаисследований. Эти исследования сравнивали эффекты интенсивной терапии и традиционного лечения на риск сосудистых осложнений СД у пациентов с установленным СД 2-го типа и относительно высоким риском развития ССЗ: ADVANCE, VADT, ACCORD. Исследование ACCORD было приостановлено на 18 мес. раньше из-за возросшего риска развития общей и сердечно-сосудистой летальности у пациентов в группе, рандомизированной по жесткому гликемическому контролю (целевой уровень HbA1c – менее 6,0%).

В исследовании VADT, где пациенты были выделены в группу интенсивного гликемического контроля с целевым уровнем HbA1c 6%, не отмечалось значимого снижения риска развития ни первичной конечной точки крупных сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульт, смерть от сердечно-сосудистых осложнений, застойная сердечная недостаточность, хирургические вмешательства на артериях, неоперабельная ишемическая болезнь сердца и ампутация вследствие ишемической гангрены), ни летальности после 5,6 лет наблюдений. В исследовании ADVANCE, где применялся гликлазид MB и целевой уровень HbA1c равнялся 6,5% и менее, не было выявлено отрицательного влияния препарата на летальность, кроме того, отмечалось статистически незначимое уменьшение риска (от 7 до 12%) общей и сердечно-сосудистой летальности.

Результаты исследования ADVANCE показали, что интенсивный гликемический контроль существенно снижал риск сочетанных микро- и макрососудистых событий, в основном за счет значимого снижения на 14% микрососудистых осложнений. Снижение риска развития макрососудистых осложнений было статистически незначимым. Снижение риска микрососудистых осложнений было обусловлено, прежде всего, значительным – на 21% – снижением частоты развития нефропатии, в т. ч. снижением на 30% встречаемости макроальбуминурии. Было отмечено также снижение на 9% риска развития микроальбуминурии. Более того, у пациентов с исходной альбуминурией в группе интенсивного лечения в 62% случаев отмечалось обратное развитие процесса, по крайней мере на 1-й стадии (от микроальбуминурии – к нормоальбуминурии, от макроальбуминурии – к микроальбуминурии), с преимущественным достижением нормоальбуминурии. По сравнению с традиционным гликемическим контролем интенсивный контроль гликемии повышал вероятность регресса альбуминурии на 15%. Это очень важное открытие, т. к. альбуминурия является известным фактором риска ССЗ и ее прогрессирование приводит в итоге к терминальной почечной недостаточности.

Изменения образа жизни, включающие модификацию диеты, повышение уровня физической активности, коррекцию избыточной массы тела и отказ от курения, являются необходимыми компонентами управления СД 2-го типа. В алгоритме МФД они рекомендуются на первом этапе лечения, что согласуется и с другими руководствами. Последующие изменения в тактике лечения рекомендуется производить, если через 3 мес. такой подход оказывается неэффективным в достижении целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), а также плохо переносится или приводит к гипогликемии. На каждом последующем этапе в руководстве МФД рекомендуется как обычный, так и альтернативный подход. Необходимо оценивать изменения в ответ на добавление препарата или увеличение дозы, при этом неэффективные препараты должны быть отменены.

В недавно опубликованном обновлении предыдущего системного обзора представлено сравнение эффективности и безопасности препаратов, применяющихся для лечения СД 2-го типа, кроме ингибиторов α–глюкозидазы и инсулина. Однако этот обзор был ограничен в связи с отсутствием исследований, позволяющих провести всестороннее сравнение всех фармакологических классов и исходов, особенно что касается новейших препаратов. Для большинства противодиабетических препаратов при назначении в виде монотерапии была обнаружена примерно одинаковая эффективность в снижении уровня HbA1с (~ на 1%), однако были и исключения. Отмечались различия и по другим клиническим показателям: метформин был более эффективным, чем другие средства в снижении массы тела (хотя анализ включал незначительное количество данных по агонистам ГПП-1), ПСМ повышали риск развития легкой и умеренной гипогликемии, а тиазолидиндионы повышали риск развития застойной сердечной недостаточности и переломов костей. Сила доказательств была низкой или недостаточной, чтобы обосновать заключения по поводу сравнительной эффективности противодиабетических препаратов в снижении общей смертности, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также риска развития микрососудистых осложнений. Таким образом, современные схемы лечения основаны больше на умозаключениях, чем на реальных данных в отношении эффективности.

Метформин считается пероральным сахароснижающим препаратом первого ряда и обычно рекомендуется к назначению при отсутствии к нему противопоказаний, таких, например, как почечная недостаточность. Обоснованием для этой рекомендации во многих руководствах является его влияние на массу тела, низкий риск гипогликемии и невысокая стоимость. Тем не менее, часто отмечается непереносимость препарата со стороны ЖКТ, а необходимость регулярного контроля функции почек может быть проблематичной для многих систем здравоохранения. Что касается данных по долгосрочным исходам, то они были получены лишь в одном, дополнительном исследовании UKPDS у людей с избыточной массой тела. При этом вторичном анализе сравнивали группу из 342 человек, распределенных на прием метформина, и группу из 951 пациента с избыточной массой тела, – с интенсивным контролем глюкозы крови с помощью хлорпропамида, глибенкламида или инсулина. В группе метформина медиана HbA1c была почти такой же, как и в группе интенсивного контроля с помощью ПСМ или инсулина. Тем не менее, в группе с назначением метформина наблюдалось достоверно более выраженное снижение риска любой связанной с диабетом конечной точки, а также общей смертности. Что касается других исходов, включая ИМ и микрососудистые осложнения, достоверных различий по сравнению с группами интенсивного лечения не отмечалось. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что метформин способен уменьшить сердечно-сосудистый риск в большей степени, чем можно предполагать, исходя из величины снижения HbA1c. Тем не менее, недавно проведенный метаанализ рандомизированных клинических исследований с оценкой влияния метформина на сердечно-сосудистые события и смертность не подтвердил возможную пользу метформина в улучшении макрососудистых исходов.

Обычно альтернативой для метформина как препарата первого ряда являются ПСМ и ингибиторы α-глюкозидазы. ПСМ эффективны и широко используются, однако они могут приводить к прибавке массы тела и повышать риск развития гипогликемии. Проведено лишь несколько исследований с оценкой исходов при лечении ПСМ по сравнению с другими препаратами. Тем не менее, в исследовании ADVANCE с применением стратегии интенсивного контроля гликемии, основанного на гликлазиде, отмечалось достоверное снижение риска основных микрососудистых событий, главным образом за счет снижения риска развития нефропатии, при этом не наблюдалось прибавки массы тела, а уровни развития гипогликемии были низкими.

Хотя ПСМ относят к одному классу препаратов, между ними могут иметься существенные различия. В работе Шрамма и соавт. (Schramm et al.) приводился анализ смертности и сердечно-сосудистого риска на фоне применения современных стимуляторов секреции инсулина по сравнению с метформином в Датском национальном исследовании. Показатели общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и риск достижения составной конечной точки при использовании различных препаратов оценивали в среднем через 3,3 года лечения. По сравнению с метформином терапия глимепиридом, глибенкламидом, глипизидом или толбутамидом ассоциировалась с повышением общей и сердечно-сосудистой смертности и риска достижения составной конечной точки. По общим показателям исходов гликлазид и репаглинид не отличались от метформина.

Ингибиторы α-глюкозидазы широко используются и популярны во многих странах, особенно азиатских. Однако на фоне их применения часто возникают желудочно-кишечные побочные эффекты, такие как метеоризм и диарея. Хейнфельд и соавт. (Hanefeld et al.) провели метаанализ влияния ингибитора α-глюкозидазы на частоту сердечно-сосудистых событий в 7 рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с длительностью наблюдения не менее 52 нед. и обнаружили достоверное снижение риска развития ИМ и любого сердечно-сосудистого события.

Если монотерапия не позволяет достичь целевого уровня гликемии, необходимо назначить второй препарат. Из множества вариантов в руководстве МФД рекомендуется добавить ПСМ в качестве стандартного подхода у пациентов на метформине. Вместо ПСМ может быть добавлен ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор ДПП-4 или тиазолидиндион. Если учитывать только данные по эффективности, выбор небольшой. Комбинированная терапия уменьшает уровни HbA1c в большей степени, чем монотерапия (разница примерно на 1%), при этом большинство комбинаций приводят к одинаковому снижению этого показателя. Таким образом, основными факторами, определяющими выбор, являются доступность и стоимость препарата, а также риск нежелательных эффектов. Исходя из практических соображений, комбинированная терапия метформином и ПСМ продолжает широко использоваться во всем мире. Возможно, именно по этой причине в нескольких исследованиях изучали долгосрочные исходы именно для данной комбинации препаратов.

В исследовании UKPDS у пациентов, получающих ПСМ, раннее добавление метформина ассоциировалось с повышением риска связанных с СД осложнений и общей смертности, по сравнению с пациентами, продолжавшими принимать только ПСМ. Тем не менее, эпидемиологический анализ данных UKPDS с оценкой возможной связи с повышением уровней смертности выявил незначимое снижение риска смерти, связанной с СД, при лечении ПСМ в комбинации с метформином, по сравнению со всеми остальными препаратами. Недавно проведенный метаанализ также показал, что комбинация метформина и ПСМ ассоциировалась со снижением выживаемости, однако этот результат был преимущественно обусловлен включением исследования UKPDS. Тем не менее, в исследовании RECORD не было выявлено различий по исходам между комбинацией метформина и ПСМ по сравнению с добавлением метформина или ПСМ к росиглитазону.

Если терапия как метформином, так и ПСМ сопровождается побочными эффектами либо противопоказана, следует рассмотреть другие варианты среди препаратов второго ряда. В частности, ингибитор α-глюкозидазы эффективен при комбинации с метформином или ПСМ и является вариантом для стран, где он широко назначается.

Ингибиторы ДПП-4 восстанавливают уровни эндогенных инкретинов, а также глюкозозависимым образом уровни инсулина и глюкагона. Метаанализ Амори и соавт. (Amori et al.) показал, что по сравнению с плацебо ингибиторы ДПП-4 снизили HbA1c примерно на 0,7% и были нейтральными в отношении гипогликемии и массы тела. Риск инфекции (назофарингит и инфекция мочевыводящих путей) был повышен, однако исследований с оценкой долгосрочной эффективности и безопасности этих средств не проводилось. Ингибиторы ДПП-4 продемонстрировали эффективность при добавлении к метформину, ПСМ или комбинации метформина и ПСМ. В настоящее время они изучаются в более длительных исследованиях с оценкой сердечно-сосудистых исходов.

Тиазолидиндионы (глитазоны) снижают уровень глюкозы крови при назначении в виде моно-, би- или тритерапии. Тем не менее, их побочные эффекты и возрастающие опасения по поводу безопасности привели к снижению частоты использования этой группы препаратов. Наиболее частыми нежелательными эффектами являются прибавка массы тела и задержка жидкости в организме, что может привести к периферическому отеку и застойной сердечной недостаточности. Появляется все больше данных о том, что они могут повышать риск возникновения переломов, особенно у женщин. Результаты некоторых метаанализов свидетельствуют о возрастании риска ИМ при лечении росиглитазоном, хотя в исследовании RECORD этот эффект выявлен не был. Некоторые регулирующие органы потребовали привести предупреждение об этом риске на этикетке препарата и добавили новые ограничения по его назначению. Росиглитазон отзывается с рынка в Великобритании по рекомендации Европейского агентства по лекарственным средствам (EMEA), которое решило, что выгоды этого препарата больше не перевешивают потенциальные риски его применения. Терапия пиоглитазоном не сопровождалась увеличением сердечно-сосудистого риска, а в исследовании PROACTIVE сообщалось об улучшении некоторых исходов. Тем не менее, недавно появились опасения по поводу повышения риска развития рака мочевого пузыря при лечении препаратом на протяжении более чем 1 года. На основании этих опасений Франция приостановила использование пиоглитазона, а Германия рекомендовала не начинать лечение пиоглитазоном у новых пациентов.

Хотя в алгоритме МФД тиазолидиндионы включены как вариант для применения, преимущество отдается другим препаратам. Что касается их безопасности, МФД продолжит контролировать ситуацию, особенно в отношении любых последующих регуляторных ограничений.

Если контроль СД все еще остается неудовлетворительным и необходим третий препарат, стандартный подход, согласно алгоритму МФД, заключается в добавлении третьего перорального препарата либо переводе пациента на инсулинотерапию. Агонисты рецепторов ГПП-1 указываются только как препараты альтернативного подхода, в основном в связи с их высокой стоимостью.

Интересно, что эти два варианта лечения у пациентов с неэффективностью двойной пероральной терапии сравнивали лишь в нескольких исследованиях, при этом в ряде работ отмечалось примерно одинаковое улучшение контроля СД. В одном из исследований у пациентов с СД 2-го типа, недостаточно контролируемым на фоне терапии двумя ПСМ и метформином, сравнивали схемы с добавлением инсулина гларгина либо росиглитазона, при этом отмечалось похожее улучшение уровня HbA1c, за исключением группы пациентов с исходным HbA1c >9,5%, у которых уменьшение HbA1c на фоне введения инсулина гларгина было более выраженным, чем на фоне приема росиглитазона. Тем не менее, подтвержденные эпизоды гипогликемии были более частыми при лечении инсулином.

В качестве третьего перорального препарата могут быть назначены ингибитор ДПП-4, ингибитор α-глюкозидазы или тиазолидиндион. Что касается инсулинов, можно добавить базальный инсулин 1 р./сут либо инсулин премикс 2 р./сут, обычно в комбинации с пероральными противодиабетическими средствами. Дискуссии по поводу этих двух схем инсулинотерапии продолжаются, однако в недавно опубликованном систематическом обзоре отмечалось, что процент пациентов с достижением целевого уровня HbA1c <7,0% при использовании этих схем был примерно одинаковым. Тем менее, имелась значительная гетерогенность между результатами исследования, связанная с конечной дозой инсулина и применением пероральных препаратов; общая частота эпизодов гипогликемии также варьировала, хотя прибавка массы тела была меньше при лечении базальным инсулином.

Альтернативная возможность заключается в добавлении агониста рецепторов ГПП-1, который, по сравнению с плацебо, снизил уровень HbA1c на 1,0% и обеспечил умеренное и непрерывное снижение массы тела, а также отличался низким уровнем гипогликемии, хотя и ассоциировался с частыми желудочно-кишечными побочными эффектами, особенно тошнотой и рвотой. В настоящее время проводятся исследования агонистов рецепторов ГПП-1 с оценкой их долгосрочной эффективности и безопасности.

Последний этап в алгоритме МФД заключается в переходе на инсулинотерапию в случае, если тройная пероральная терапия потерпела неудачу в достижении целевого контроля гликемии, либо в усилении инсулинотерапии с помощью базального и прандиального инсулинов.

В общем алгоритме лечения МФД принимаются во внимание различия между странами по наличию, доступности и стоимости препаратов. Этот алгоритм не является предписывающим, а сформулирован скорее для того, чтобы облегчить его адаптацию для локального применения в разных странах. Он будет непрерывно обновляться по мере появления новых данных, особенно результатов проводящихся в настоящее время исследований с оценкой исходов.

Качество управления СД 2-го типа не ограничивается только достижением хорошего гликемического контроля, но также зависит и от успешной терапии фоновых заболеваний – висцерального ожирения и сердечно-сосудистых нарушений. Фатальные сердечно-сосудистые события являются основной причиной смерти пациентов с СД 2-го типа. В настоящее время выявлена патогенетическая связь между ожирением, кардиальной патологией, нарушением углеводного обмена. Установлен вклад измененной секреции глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) в развитие каскада опасных метаболических нарушений. Включение в схему сахароснижающей терапии препаратов, действие которых основано на инкретиновом эффекте, позволяет повысить концентрации ГПП-1 до физиологических или супрафизиологических, обусловливая тем самым наряду с гликемическим эффектом положительное влияние на динамику негликемических параметров и снижение сердечно-сосудистого риска (ингибиторы ДПП-4, агонисты рецепторов ГПП-1).

ГПП-1 усиливает физиологический глюкозозависимый инкретиновый эффект, заключающийся в повышении секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы в ответ на пероральную углеводную нагрузку, и восстанавливает двухфазную секрецию инсулина. У здоровых лиц инкретиновый эффект обеспечивает 70% сектируемого инсулина. Кроме того, ГПП-1 является метаболическим сигналом для глюкозозависимой супрессии глюкагона α-клетками, замедления опорожнения желудка, подавления аппетита, обеспечивая по механизму центральной связи чувство насыщения, улучшения энергообмена. Большинство метаболических эффектов аГПП-1 способствуют снижению массы тела. Следует отметить, что уменьшение кардиального риска при использовании аГПП-1 превышает опосредованное лишь снижением массы тела.

Установлено, что рецепторы ГПП-1 расположены не только в β- и α-клетках поджелудочной железы, но и экстрапанкреатически – в печени, сердце, головном мозге, почках. В сердце рецепторы ГПП-4 имеются в кардиомиоцитах, миоцитах коронарных сосудов, эндокарде, эндотелии микрососудов, что и определяет кардиопротективный эффект аГПП-1 (рис. 1).

Показано, что аГПП-1 проявляют эффект как при связывания с соответствующими рецепторами (прямое действие), так и посредством нерецепторных путей (непрямое действие). Установлено, что аГПП-1 одновременно могут оказывать влияние на несколько факторов сердечно-сосудистого риска (коррекция массы тела и липидного профиля, уменьшение депо висцерального жира, снижение уровня АД, концентрация биомаркеров кардиального повреждения – провоспалительных цитокинов и адипокинов). Кроме того, отмечено положительное влияние на миокард не только активной формы ГПП-1(7-39), но и его неактивной формы ГПП-1(9-31), которая образуется при гидролитическом расщеплении под действием фермента дипептидилпептидазы-4. Таким образом, действие аГПП-1 характеризуется плейотропным эффектом.

Основным негликемическим эффектом аГПП-1 является снижение массы тела, выраженное настолько, что позволяет успешно использовать данные препараты в терапии ожирения без нарушения углеводного обмена. Установлено, что снижение массы тела закономерно определяет и снижение уровня сердечно-сосудистых факторов риска АД, биомаркеров воспаления и проагрегантной системы, улучшение липидного спектра. При этом снижение массы тела оказывается долгосрочным и не зависит от нежелательных гастроинтестинальных явлений. Так, в наблюдательном исследовании, проведенном в первичном звене эндокринологической помощи Великобритании, отмечено снижение массы тела на 4,5 кг за 12-месячный период у использующих аГПП-1 лиц.

В этой связи следует подчеркнуть, что в Алгоритмах Российской ассоциации эндокринологов препараты, действие которых основано на инкретиновом эффекте, рекомендованы на самых ранних этапах лечения в варианте монотерапии, в сочетании с метформином и другими сахароснижающими препаратами, включая инсулин, и, наконец, и в тройной комбинации. В этом случае глюкозозависимый механизм «восстановления» взаимоотношений между инсулином и глюкагоном является наиболее привлекательным.

Аналогичная идеология – раннее назначение инкретиновых препаратов – рекомендована и в других современных руководствах и алгоритмах большинства стран.

В заключение следует особо подчеркнуть, что алгоритмы – это информация к клиническому размышлению, а управление СД 2-го типа должно быть индивидуальным, «приталенным», для данного конкретного пациента.


Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak