28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
Альфакальцидол в коррекции фосфорно–кальциевого обмена у больных с хронической болезнью почек
string(5) "20513"
Для цитирования: Бондарь И.А., Климонтов В.В., Королева Е.А. Альфакальцидол в коррекции фосфорно–кальциевого обмена у больных с хронической болезнью почек. РМЖ. 2008;7:463.

В посление десятилетия отмечен значительный рост пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). По определению группы экспертов, известной как Ини­циа­ти­ва Качества Исходов Болезней Почек (K/DOQI: Kidney Disease Outcome Quality Initiative) под ХБП понимают наличие повреждения почек или снижения уровня функции почек в течение трех месяцев или более. Наи­бо­лее важным клиническим маркером функции почек, согласно K/DOQI, является скорость клубочковой фильтрации (СКФ). ХБП 1–й стадии диагностируется у больных с признаками повреждения почек и СКФ 90 мл/мин/1,73 м2, 2–я стадия – при СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2, 3–я стадия – 30–59 мл/мин/1,73 м2, 4–я стадия – 15–29 мл/мин/1,73 м2, 5–я стадия – СКФ ниже 15 мл/мин/1,73 м2 или диализ [9].

В последние годы в мире наблюдается неуклонное увеличение больных с ХБП. Это определеляется ростом распространенности сахарного диабета, старением на­се­ления и, соответственно, ростом числа пациентов с заболеваниями почек сосудистой природы [12]. В связи с этим, врачам различных специальностей все чаще приходится заниматься лечением больных с ХБП. Одной из наиболее частых и трудных проблем, возникающих при лечении этих больных, является коррекция фосфорно–кальциевого обмена.
Нарушения фосфорно–кальциевого обмена у больных с ХБП. Уже на ранних стадиях ХБП вследствие транзиторного повышения уровня фосфатов в крови снижается концентрация ионизированного кальция, что вызывает повышение уровня паратгормона. Этот гормон уменьшает реабсорбцию фосфатов в почках и стимулирует синтез активной формы витамина Д3 – кальцитриола. Последний образуется из холекальциферола путем гидроксилирования по 25–му положению в печени и 1–му положению в почках, при этом образуется со­от­ветственно кальцидиол [25(ОН)D3] и кальцитриол [1,25(ОН)2D3]. Лимитирующим ферментом в этом процессе является 1?–гидроксилаза проксимальных ка­наль­цев почек, превращающая кальцидиол в кальцитри­ол. Кальцитриол является главным стимулятором аб­сорб­ции кальция в кишечнике и, в некоторой степени, уси­ливает мобилизацию кальция из костей. Таким образом, повышение уровня паратгормона и кальцитриола на ранних стадиях ХБП нормализует уровень фосфатов и кальция в крови.
По мере прогрессирования ХБП увеличивается задержка фосфатов, и гиперфосфатемия становится постоянной. Высокая концентрация фосфатов стимулирует синтез паратгормона. Кроме того, она подавляет ак­тивность почечной 1?–гидроксилазы. Прогрес­сиро­ва­ние нефросклероза также усугубляет дефицит этого фермента. Это приводит к уменьшению синтеза кальцитриола, гипокальциемии и нарастанию секреции паратгормона [15]. Важным моментом патогенеза вторичного гиперпаратиреоза при ХБП является уменьшение количества кальциевых рецепторов на мембранах паратиреоцитов, что снижает чувствительность этих клеток к концентрации кальция и усугубляет гиперсекрецию паратгормона [2].
Вторичный гиперпаратиреоз, развивающийся у пациентов с ХБП, способствует развитию фиброзно–кистозной остеодистрофии, характеризующейся высокой скоростью костного ремоделирования, снижением минерализации костей, формированием костных кист, остеосклерозом и остеомаляцией. Максимальной выраженности почечная остеопатия достигает у больных, находящихся на гемодиализе. Основными клиническими симптомами остеодистрофии являются боли в кос­тях и мышечная слабость. Важным клиническим след­ствием остеодистрофии становится высокая час­то­та патологических переломов.
В последние годы установлено, что гиперпаратиреоз при ХБП играет важную роль не только в развитии изменений скелета, но и в патогенезе кальцификации сосудов и клапанов сердца, гипертрофии левого желудочка, дисфункции иммунной системы, анемии [7]. Развитие гиперпаратиреоза существенно увеличивает стоимость лечения больных с ХБП. В США прямые расходы на лечение вторичного гиперпаратиреоза у больных на гемодиализе в 2007 году составили от 4170 до 14480 $ в год (в зависимости от метода лечения) [8].
Мониторинг параметров фосфорно–кальци­е­во­го обмена у больных с ХБП. Всем больным с ХБП, имеющим СКФ ниже 60 мл/мин, необходимо проводить мониторинг показателей фосфорно–кальциевого обмена [13]. В их числе кальций и фосфор крови, щелочная фос­фатаза и паратгормон в крови. Рекомендуемая час­то­та мониторинга указанных лабораторных параметров у больных с ХБП представлена в таблице 1. У больных, по­лу­чающих лечение препаратами, влияющими на фосфорно–кальциевый обмен, исследования необходимо проводить чаще.
Целевые показатели партгормона на разных стадиях ХБП представлены в таблице 2.
Коррекция фосфорно–кальциевого обмена у больных с ХБП. Учитывая важную роль гиперфосфатемии в развитии вторичного гиперпаратиреоза, контроль гиперфосфатемии у больных с ХБП имеет особое значение. Cогласно рекомендациям K/DOQI, целевой уровень фос­фата крови у больных с 3–й и 4–й стадией ХБП со­став­ляет 0,87–1,49 ммоль/л, у больных с 5–й стадией ХБП, а также у пациентов на гемодиализе и перитонеальном диализе – 1,13–1,78 ммоль/л [13].
Коррекция гиперфосфатемии включает диетические и медикаментозные мероприятия. В диете больных с СКФ менее 30–40 мл/мин требуется ограничивать про­дукты, богатые фосфором: молоко, йогурт, сыр, яй­ца, рыба, печень, шоколад, орехи, кофе, кола, пиво. Ес­ли на фоне диеты сохраняется повышенный уровень фос­фора и паратгормона в крови, назначаются препараты, связывающие фосфаты в кишечнике.
Наиболее широко распространенными и доступными препаратами, связывающими фосфаты, являются соли кальция (карбонат, ацетат). Наиболее часто используется карбонат кальция. Начальная доза составляет 1–1,5 г 3 раза в сутки во время еды, возможно увеличение дозы каждые 2–4 недели до оптимальной. Общее поступление элементарного кальция (включая кальций, поступающий с пищей) не должна превышать 2000 мг в сутки [13], у детей – 2500 мг в сутки [10]. Лечение проводят под cтрогим контролем уровня кальция, фосфора и паратгормона крови. Дозировка препаратов кальция должна быть уменьшена, если уровень кальция составляет более 2,54 ммоль/л, а уровень паратгормона – ниже 150 пг/мл в двух измерениях подряд [13]. У некоторых больных применение солей кальция ограничивается побочными эффектами со стороны желудочно–кишечного тракта (запоры, реже – поносы, диспепсические явления).
Связывающие фосфат антациды используются толь­ко при выраженной гиперфосфатемии (>2,26 ммоль/л), сохраняющейся на фоне лечения препаратами кальция. Антацидные средства, содержащие гидроокись алюминия, могут быть причиной развития алюминиевой интоксикации и приводить к накоплению алюминия в костях, поэтому длительность лечения этими препаратами не должна превышать 4–х недель.
Уровень кальция на фоне лечения должен находиться в пределах нормы. У больных, у которых уровень кальция не достигает нижней границы нормального диапазона (ниже 2,1 ммоль/л) или уровень паратгормона превышает целевой уровень, решается вопрос об увеличении дозы препаратов кальция и о присоединении препаратов витамина Д.
Назначение препаратов витамина Д должно проводится с учетом уровня кальцидиола [25(OH)–D2] в крови. Хотя гормональная активность кальцидиола в 10–100 раз ниже активности кальцитриола, его концентрация в крови в 1000 раз превышает концентрацию кальцитриола. Период полужизни кальцидиола в плазме составляет 25–30 дней. Поэтому определение концентрации 25(OH)–D2 предложено в качестве маркера обеспеченности организма всеми формами витамина Д, в том числе при заболеваниях почек [3,6]. Дефицит витамина Д можно предполагать, если уровень кальцидиола менее 30 нг/мл, клинические проявления дефицита витамина Д (гипокальциемия и остеомаляция) наблюдаются при уровне кальцидиола 5–7 нг/мл [5]. Опре­де­ле­ние уровня кальцидиола и кальцитриола у 825 пациентов в начале лечения гемодиализом показало наличие дефицита витамина Д у 78% больных, у 18% больных зарегистрирован тяжелый дефицит витамина Д [20].
Согласно рекомендациям K/DOQI, у больных с ХБП 2–4–й стадии при низком уровне кальцидиола (<30 нг/мл) назначается заместительная терапия препаратами эргокальциферола (витамин Д2). При уровне кальцидиола более 30 нг/мл предпочтение отдается кальцитриолу (витамин Д3) и его предшественникам. По мнению экспертов, препараты кальцитриола не должны назначаться больным с быстро прогрессирующей почечной недостаточностью и пациентам с низкой комплаэнтностью [13].
При ХБП 5–й стадии и у больных на заместительной почечной терапии, у которых уровень паратгормона превышает 300 пг/мл, назначают кальцитриол или его аналоги. Наиболее широкое применение получили препараты предшественника кальцитриола – альфакальцидола. Альфакальцидол представляет собой молекулу холекальциферола, гидроксилированную в 1–м положении. После приема внутрь альфакальцидол быстро абсорбируется из желудочно–кишечного тракта и путем реакции 25–гидроксилирования в печени превращается в кальцитриол. Таким образом, биотрансформация альфакальцидола не требует гидроксилирования в почках, что позволяет использовать его у пациентов с почечной недостаточностью [1].
Кальцитриол стимулирует абсорцию кальция и фосфора в кишечнике и несколько повышает мобилизацию кальция из костей. Подавление секреции паратгормона кальцитриолом связано с прямым действием на транскрипцию гена паратгормона, а также с увеличением концентрации ионизированного кальция в крови и возрастанием количества кальциевых рецепторов на мембранах клеток паращитовидных желез. Устраняя дефицит кальцитриола, активные метаболиты витамина Д3 разрывают порочный круг патогенеза вторичного ги­пер­паратиреоза при ХБП [2].
У больных, получающих лечение гемодиализом, различают следующие режимы введения альфакальцидола: ежедневный (постоянный), интермиттирующий (прием препаратов во внедиализные дни или после се­ансов гемодиализа – 3 раза в неделю), пульс–те­рапия (не­дельная доза вводится 1–2 раза в не­де­лю). Интер­мит­тирующий режим перорального или вну­тривенного введения препаратов витамина Д более эф­фективен в снижении уровня паратгормона [13].
Начальная доза альфакальцидола составляет обычно 0,25 мкг в сутки. Титрация дозы препарата осуществляется под контролем кальция и фосфора крови (1 раз в 2 недели в первый месяц лечения, 1 раз в месяц в дальнейшем) и уровня паратгормона (определяется ежемесячно в первые 3 месяца и далее 1 раз в 3 месяца). Если уровень паратгормона снизился менее чем на 30% за 3 месяца лечения и при этом уровень кальция и фосфора находится внутри целевого диапазона, доза кальцидола увеличивается вдвое. При достижении целевого уровня паратгормона доза альфакальцидола снижается вдвое. Если уровень паратгормона опустился на фоне лечения ниже нижней границы целевого диапазона, терапия альфакальцидолом приостанавливается [13].
При лечении препаратами витамина Д следует избегать гиперфосфатемии и гиперкальциемии. Кли­ни­че­скими признаками гиперкальциемии на фоне лечения препаратами кальция и витамина Д являются: тошнота, рвота, анорексия, головная боль, боли в мышцах и кос­тях, резкое повышение АД, снижение объема мочи. Хро­ни­ческая интоксикация витамином D проявляется кальцинозом мягких тканей, кровеносных сосудов и внутренних органов (почек, легких), снижением массы тела, сердечно–сосудистой недостаточностью, в некоторых случаях может развиться панкреатит, редко – психозы.
В случае развития гиперкальциемии на фоне лечения, препараты кальция и витамина Д необходимо временно отменить. Если гиперкальциемия сохраняется, в течение 3–х недель применяют диализ с растворами с низким содержанием кальция. В случае сохраняющейся тяжелой гиперкальциемии применяют форсированный диурез с введением инфузионных солевых растворов и петлевых диуретиков, назначают преднизолон в таблетках 40–60 мг/сут. (глюкокортикоиды блокируют действие витамина Д на тонкую кишку и кости), кальцитонин. При снижении уровня кальция ниже 2,37 ммоль/л терапия возобновляется в половинной дозе [13].
При совместном назначении альфакальцидола с другими препаратами следует помнить о лекарственных взаимодействиях. Сочетанное применение с препаратами кальция и с тиазидовыми диуретиками существенно увеличивает риск гиперкальциемии. Применение препарата совместно с дигоксином повышает риск гликозидной интоксикации, совместно с антацидами – гипермагниемии.
У больных, длительно получающих лечение гемодиализом, в ряде случаев не удается достичь оптимальной коррекции фосфорно–кальциевого обмена, что может приводить к прогрессированию вторичного гиперпаратиреоза, его переходу в третичный гиперпаратиреоз. В подобных случаях необходимо рассмотреть вопрос о паратиреоидэктомии. Показания к паратиреоидэктомии могут возникнуть при уровне паратгормона более 800 пг/мл, выраженной остеодистрофии, остеомаляции, гиперкальциемии и гиперфосфатемии, резистентной к лечению. Методом выбора является субтотальная паратиреоидэктомия или тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией ткани паращитовидной железы [13].
Влияние витамина Д на сердечно–сосудистые осложнения и прогноз больных с ХБП. Помимо влияния на почечную остеодистрофию, метаболиты витамина Д могут влиять на сердечно–сосудистые осложнения и прогноз больных с ХБП. В ряде исследований показана взаимосвязь между нарушениями минерального обмена, поражениями сердечно–сосудистой системы и сердечно–сосудистой смертностью у больных ХБП [11]. Установлено, что пациенты, имеющие низкий уровень витамина Д в крови, имеют более высокий риск смерти в первые 90 дней лечения гемодиализом [20]. Согласно результатам исследования Shoji T. и соавт. [17], больные на гемодиализе, получающие терапию альфакальцидолом, имеют достоверно (р=0,003) меньший риск смерти от сердечно–сосудистых причин по сравнению с пациентами, не получающими витамин Д. Пациенты центров гемодиализа, получающие инъекционные формы витамина Д, также имеют лучшую выживаемость (на 20%) по сравнению с больными, не получающими витамин Д [19]. Хотя результаты этих обсервационных, не рандомизированных исследований следует интерпретировать с осторожностью, они позволяют предполагать, что метаболиты витамина Д у диализных пациентов могут оказывать благоприятные эффекты, которые не ограничиваются влиянием на костный метаболизм.
Рецепторы кальцитриола обнаружены не только в тонкой кишке и костях, но и в почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга, лимфоцитах [3]. Это делает перспективным изучение внекостных эффектов витамина Д при разных формах патологии. У мышей с дефектом синтеза активных метаболитов витамина Д, помимо ги­покальциемии, вторичного гиперпаратиреоза и ос­тео­маляции, повышается экспрессия гена ренина, пред­сердного натрийуретического пептида, развивается артериальная гипертензия и гипертрофия сердца. Ока­залось, что активные метаболиты витамина Д влияют на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, процессы гемокоагуляции, фибринолиза и сосудистой релаксации [21]. Обсуждается роль дефицита витамина Д в патогенезе застойной сердечной недостаточности [22]. Установлено, что применение кальцитриола у больных, получающих лечение гемодиализом, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка [14]. Важное значение в профилактике сосудистых поражений могут иметь противовоспалительные эффекты метаболитов витамина Д [16]. Таким образом, эффекты активных метаболитов витамина Д на ренин–ангиотензиновую систему, ремоделирование сердца и сосудов, сосудистое воспаление могут способствовать снижению сердечно–сосудистого риска у больных с ХБП.
В настоящее время разрабатываются новые препараты для лечения вторичного гиперпаратиреоза на фоне ХБП. Перспективными средствами являются кальцимиметики, повышающие чувствительность паращитовидных желез к ионам кальция. Показано, что кальциймиметики эффективно корригируют вторичный гиперпаратиреоз у больных с почечной недостаточностью, однако влияние этих препаратов на клинические исходы у больных с ХБП пока не определено [18]. Ведется поиск новых аналогов витамина Д, которые бы реже вызывали гиперфосфатемию и гиперкальциемию. В числе аналогов витамина Д 19–нор–1–a,25–ди­гидро­кси­витамин Д2, 1–a–гидрокси­вита­мин Д2, 22ок­са–каль­ци­триол и F6–кальтриол [4]. Ши­ро­кому внедрению этих препаратов в практику препятствует их высокая стоимость, увеличивающая затраты на лечение вторичного гиперпаратиреоза в несколько раз [8].
Таким образом, краеугольным камнем в коррекции фосфорно–кальциевого обмена у большинства больных со сниженной функцией почек остается терапия активными метаболитами витамина Д3. Свое­вре­мен­ное на­зна­чение терапии метаболитами витамина Д3, правильный подбор доз и мониторинг эффектов лечения способствует устранению явлений вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с ХБП.





Литература
1. Ветчинникова О.Н., Иванов И.А., Губкина В.А., Мылов Н.М. Альфакальцидол в профилактике и лечении ренальной остеопатии у пациентов, получающих лечение постоянным перитонеальным диализом // Остеопороз и остеопатии. – 2004. – №2. – С. 26–29.
2. Рябов С.И., Спиридонов В.Н., Суглобова Е.Д. и др. Варианты коррекции нарушений фосфорно–кальциевого обмена у больных, получающих лечение регулярным гемодиализом // Нефрология. – 2000. – №2. – С. 82–86.
3. Эндокринология. / Под ред. Н. Лавина. Пер. с англ. – М.: Практика, 1999. – С. 413–454.
4. Akizawa T., Kamimura M., Mizobuchi M. et al. Management of secondary hyperparathyroidism of dialysis patients. // Nephrology (Carlton). – 2003. – Vol. 8, Suppl. – S53–S57.
5. Coburn W.B. An update on vitamin D as related to nephrology practice. // Kidney Int. – 2003. – Vol. 64. – P. S125–S130.
6. Hollis BW. Detection of vitamin D and its major metabolites. // In: Vitamin D. Ed. D. Feldman, F. H. Glorieux, J. W. Pike. – San Diego: Academic Press, 1997. – pp. 587?606.
7. Horl W. H. The clinical consequences of secondary hyperparathyroidism: focus on clinical outcomes. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2004. – Vol. 19, Suppl. 5. – P. V2–V8.
8. Joy M. S., Karagiannis P. C., Peyerl F. W. Outcomes of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease and the direct costs of treatment. // J. Manag. Care Pharm. – 2007. – Vol. 13, N 5. – P. 397–411.
9. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. // Am. J. Kidney Dis. – 2002. – Vol. 39, N 2, Suppl. 1. – P. S1–S266.
10. K/DOQI, National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in children with chronic kidney disease. // Am. J. Kidney Dis. – 2005. – Vol. 46, N 4, Suppl. 1. – P. S1–S121.
11. Kestenbaum B., Belozeroff V. Mineral metabolism disturbances in patients with chronic kidney disease. // Eur. J. Clin. Invest. – 2007. – Vol. 37, N 8. – P. 607–622.
12. Locatelli F., Del Vecchio L., Pozzoni P. The importance of early detecion of chronic kidney disease. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2002. – Vol. 17. – Suppl. 11. – P. 2–7.
13. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. // Am. J. Kidney Dis. – 2003. – Vol. 42, N 4, Suppl. 3. – P. S1–S201.
14. Park C. W., Oh Y. S., Shin Y. S. Intravenous calcitriol regresses myocardial hypertrophy in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. // Am. J. Kidney Dis. – 1999. – Vol. 33, N 1. – P. 73–81.
15. Ritzerfeld M., Klasser M., Mann H. // Альфакальцидол в лечении почечной остеодистрофии. // Остеопороз и остеопатии. – 2003. – №1. – С. 35–37.
16. Seibert E., Levin N. W., Kuhlmann M. K. Immunomodulating effects of vitamin D analogs in hemodialysis patients. // Hemodial. Int. – 2005. – Vol. 9, Suppl. 1. – P. S25–S29.
17. Shoji T., Shinohara K., Kimoto E. et al. Lower risk for cardiovascular mortality in oral 1alpha–hydroxy vitamin D3 users in a haemodialysis population. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2004. – Vol. 19, N 1. – P. 179–184.
18. Strippoli G. F., Tong A., Palmer S. C. et al. Calcimimetics for secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2006. – CD006254.
19. Teng M., Wolf M., Ofsthun M. N. et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. // J. Am. Soc. Nephrol. – 2005. – Vol. 16, N 4. – P. 1115–1125.
20. Wolf M., Shah A., Gutierrez O. et al. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. // Kidney Int. – 2007. – Vol. 72, N 8. – P. 1004–1013.
21. Wu–Wong J. R., Tian J., Nakane M. et al. Cardiovascular disease in chronic kidney failure: the role of VDR activators. // Curr. Opin. Investig. Drugs. – 2006. – Vol. 7, N 3. – P. 206–213.
22. Zittermann A., Schleithoff S. S., Koerfer R. Vitamin D insufficiency in congestive heart failure: why and what to do about it? // Heart Fail. Rev. – 2006. – Vol. 11, N 1. – P. 25–33.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Новости/Конференции
Все новости
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Все мероприятия

Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.

Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.

На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.

Читать дальше