ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ С МАССИВНОЙ КРОВОПОТЕРЕЙ И ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ТРАВМОЙ В РАННЕМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ РЕАНИМАЦИИ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 20.12.1998 стр. 1
Рубрика: Неотложная терапия

Для цитирования: Золотокрылина Е.С. ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ С МАССИВНОЙ КРОВОПОТЕРЕЙ И ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ТРАВМОЙ В РАННЕМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ РЕАНИМАЦИИ // РМЖ. 1998. №24. С. 1

Представлены данные о влиянии диссеминированного внутрисосудистого свеpтывания (ДВС) крови на развитие поражения органов и систем в раннем постреанимационном периоде. Описаны механизмы влияния ДВС крови на развитие осложнений со стороны внутренних органов и систем в раннем периоде после реанимации. Описаны фазные изменения гемостаза: 4 стадии течения ДВС крови. Представлены данные по профилактике и лечению ДВС крови в раннем постреанимационном периоде.

The paper shows that disseminated intravascular coagulation (DIC) may lead to damages to organs and systems in the early postresuscitative period. It describes the mechanisms of the action of DIC on the development of abnormalities in this period, outlines phase hemostatic changes: 4 stages of the natural history of DIC. Data on the prevention and treatment of this condition in the early postresuscitative period are given.

 

Е.С. Золотокрылина - НИИ общей реаниматологии РАМН (дир. - проф. В.В. Мороз), Москва
Ye. S. Zolotokrylina - Research Institute of General Intensive Care, Russian Academy of Medical Sciences (Director Prof. V.V.Moroz), Moscow

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) крови является сложным патологическим процессом в системе свертывания крови. По современным данным, ДВС крови развивается при многих заболеваниях, является вторичным по отношению к ним, может резко ухудшать их течение. Различают острое, подострое и хроническое течение ДВС. Самые неблагоприятные последствия ДВС крови отмечаются при его остром течении.
   Наиболее часто острое течение ДВС крови наблюдается при различных видах шока, акушерской патологии, злокачественных новообразованиях, ожогах, обморожениях, тяжелом повреждении мозга при его травме, кровоизлияниях, гнойных, септических заболеваниях, укусах ядовитых змей и т.д. (З.С. Баркаган, 1988; В.Н. Серов и А.Д. Макацария, 1987; В.Г. Лычев, 1993; Ю.А. Чурляев и соавт., 1995; T. Saldeen, 1983; R.M. Hardaway, C.H. Williams, 1990 и др.).
   После реанимации ДВС крови, прогрессируя, приводит к
появлению новых осложнений, не встречавшихся ранее, до внедрения в лечебную практику методов реанимации (Е.С. Золотокрылина и Н.В. Морозов, 1995). Так, по нашим данным (Е.С. Золотокрылина, 1992), после успешной реанимации у 46,8% больных с тяжелыми и терминальными стадиями шока от кровопотери и травмы в первые 5-10 сут лечения может наступить повторное ухудшение состояния пациентов вследствие поражения внутренних органов (почек, легких, печени, поджелудочной железы). Прогрессируя, эти и другие осложнения (вторичные кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нагноения ран, перитониты у оперированных больных, сепсис) могут быть причиной тяжелого течения постреанимационного периода и гибели этих больных.
   Многочисленные наблюдения как в эксперименте, так и в клинике позволили В.А. Неговскому и сотр. (1979-1987) впервые в мире сформулировать понятие о постреанимационной болезни.
   Речь идет о поражении внутренних органов и систем, развитии полиорганной недостаточности у пациентов с длительной гипоперфузией тканей в период шока, или поражением мозга и неполном восстановлении его функций после полного прекращения кровообращения во время клинической смерти.
   Описания в литературе этих осложнений, особенно полиорганной недостаточности, стали встречаться после появления достаточно большого количества пациентов, перенесших реанимацию.
   ДВС крови, по нашим данным, является одним из важнейших элементов патогенеза постреанимационной болезни.

Патогенез ДВС крови в постреанимационном периоде

   К механизмам развития поражения внутренних органов и систем после реанимации причастны многие факторы: 1) причина развития тяжелого (терминального) состояния у больных; 2) тяжесть шока и особенно продолжительность снижения артериального давления до лечения; 3) степень выраженности гипоксии как в период шока, так и после его лечения; 4) длительность сохранения гипоперфузии тканей после успешной реанимации вследствие сохраняющихся нарушений микроциркуляции, несмотря на восстановление нормального уровня артериального давления в процессе лечения.
   По нашим наблюдениям, чем тяжелее патология, приводящая к развитию терминальных состояний, тем чаще наблюдается поражение органов после реанимации: при тяжелой сочетанной травме оно наблюдается в 4 раза чаще, чем при "чистой" кровопотере, сопровождающей хирургическую патологию. Чем длительнее снижение артериального давления при шоке, тем длительнее воздействие на ткани и органы циркуляторной гипоксии, обусловленной нарушением кровообращения в них. Если же после реанимации к циркуляторной гипоксии присоединяется нарушение газообмена в легких вследствие их поражения, то гипоксия углубляется. Кроме того, при кровопотере и травме долго сохраняются анемия и нарушение транспорта кислорода, несмотря на гемотрансфузии. Нередко наблюдается также нарушение свойств гемоглобина (понижение концентрации органических фосфатов в эритроцитах, главным образом 2,3-дифосфоглицериновой кислоты), смещается положение кривой диссоциации оксигемоглобина влево. Все это приводит к нарушению отдачи кислорода тканям. Развивается гипоксия смешанного типа. В кровотоке появляется большое количество биологически активных веществ, свойственных гипоксии: гистамин, серотонин, продукты циклооксигеназного пути обмена арахидоновой кислоты (гидроперекиси липидов, простогландины, тромбоксаны), липооксигеназного пути (лейкотриены), факторы активации тромбоцитов, цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухоли) и др. Многие из них неблагоприятно влияют на эндотелий капилляров, клетки крови (прежде всего тромбоциты, лейкоциты). Под их влиянием помимо поражения эндотелия капилляров, клеток крови активируются многие биологические системы организма: система комплемента, калликреин-кининовая, свертывающий каскад.
   На фоне снижения тромборезистентности эндотелия микрососудов вследствие его повреждения, агрегации клеток крови (прежде всего тромбоцитов), поступления в кровоток большого количества тромбопластина из тканей, как поврежденных при травме, так и под влиянием гипоксии, происходят резкое усиление генерации тромбина и развитие гиперкоагуляции и одновременная активация противосвертывающих механизмов (острого фибринолиза) с последующим угнетением последнего. Это сочетание снижения тромборезистентности эндотелия капилляров, одновременная активация свертывания и фибринолиза крови с последующим угнетением последнего нарушают агрегатное состояние крови, характерное для нормального организма. Возникают условия для отложения фибрина в микрососудах и формирования микротромбов, вначале пристеночных, затем обтурирующих. Последние нарушают кровоснабжение органов и периферических тканей. Начинаются поражение внутренних органов, генерализованное воспаление микрососудов, развитие полиорганной недостаточности, нагноений, сепсиса.

Динамика нарушений гемокоагуляции и фибринолиза в раннем постреанимационном периоде

   Результаты многолетних исследований сотрудников НИИ общей реаниматологии РАМН показали, что имеются фазные изменения состояния гемостаза и фибринолиза в постреанимационном периоде (Е.С. Золотокрылина, 1998).
   В экспериментах на собаках, перенесших клиническую смерть от электротравмы, через 5-10 мин после оживления отмечена короткая стадия гиперкоагуляции (Л.В. Молчанова и соавт., 1978, И.С. Новодержкина и соавт., 1980). Уже через 1 ч после оживления гиперкоагуляция сочеталась с максимальной активацией фибринолиза с последующим его постепенным угнетением на фоне продолжающейся гиперкоагуляции, усиления тромбинемии и потреблением факторов свертывания (VIII, IX), понижением концентрации фибриногена. Максимально этот процесс был выражен примерно через 3 ч после оживления.
   В нашем отделении реанимации установлено, что у пациентов с тяжелой сочетанной травмой в первые минуты после поступления в стационар также имеется очень короткая первая гиперкоагуляционная стадия нарушений гемостаза (А.В. Полстяная, 1979). Однако в сроки от 40 мин до 3,5 ч после поступления в отделение у 80% пациентов имелась активация фибринолиза примерно в 2 раза по сравнению с нормой в сочетании с усиленной генерацией тромбина. У некоторых больных признаки активации фибринолиза в сочетании с гиперкоагуляцией наблюдали уже через 10-20 мин после травмы. Одновременно отмечено снижение концентрации фибриногена примерно в 2 раза, тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови было снижено примерно до 100 • 109/л при норме от 150 • 109/л до 300 • 109/л.

Короткая первая стадия гиперкоагуляции постепенно переходит в более продолжительную II стадию с преобладанием гипокоагуляции вследствие развития острого фибринолиза (компенсаторная реакция на гиперкоагуляцию в первой стадии) с тромбоцитопенией и потреблением факторов свертывания. Если компенсаторное развитие острого фибринолиза переходит физиологически допустимую границу, может начаться клинически выраженное профузное кровотечение.

    Эту стадию часть авторов называют "коагулопатия потребления" и считают основным неблагоприятным проявлением диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
   По нашим наблюдениям, клинически выраженная повышенная кровоточивость у пациентов с травмой и кровопотерей хирургического генеза наблюдается сравнительно редко - в 2,6% случаев. В то же время при кровотечениях на фоне акушерской патологии она наблюдается неизмеримо чаще (от 15 до 32%) и имеет более трагические последствия.
   Однако проявления ДВС крови, по нашим наблюдениям, в постреанимационном периоде не заканчиваются стадией гипокоагуляции. Как показали более поздние исследования (Н.В. Морозов, 1987; Е.С. Золотокрылина, Н.В. Морозов, 1995), под влиянием специфического лечения повышенная кровоточивость нивелируется. Однако еще через 6 ч от начала лечения даже при отсутствии кровотечений имеются сложные разнонаправленные нарушения гемокоагуляции: сочетание усиленной генерации тромбина (гиперкоагуляции) и ускорение формирования сгустка крови в 2 раза и более наряду с понижением на 20% свертывающего потенциала крови (по аутокоагуляционному тесту).    

О продолжении процесса ДВС крови свидетельствует наличие в плазме крови продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ), растворимых комплексов фибринмономеров (РКФМ), отсутствующих в норме. Известно, что эти патологические продукты нарушенного гемостаза появляются при усиленной генерации тромбина и фермента плазмина при активации фибринолиза.

   И действительно, фибринолитическая активность плазмы крови (активность системы плазминоген - плазмин) была еще достоверно ускоренной. Поэтому микротромбоз в эту стадию едва ли был возможен. Некоторые показатели гемостаза имели тенденцию к нормализации (фибриноген). Однако нормализации гемокоагуляции не было.
   Действительно, через 12 ч лечения начиналось достоверное угнетение фибринолитической активности плазмы крови на фоне прогрессирующей тромбинемии. Начиналась вновь стадия гиперкоагуляции (III стадия ДВС), но уже на фоне угнетенного фибринолиза (истощение системы плазминоген - плазмин), когда возможно микротромбообразование в органах и тканях. Однако клинически выраженного поражения органов в этот период мы не наблюдали. Они появлялись (поражение почек, легких, печени) в конце первых - начале вторых суток лечения (Е.С. Золотокрылина, 1992), когда генерация тромбина, гиперкоагуляция были максимально выражены на фоне угнетения фибринолиза в 2-2,5 раза. Следовательно, у больных с кровопотерей, тяжелой сочетанной травмой в постреанимационном периоде вслед за стадией гипокоагуляции и коагулопатических кровотечений (у части из них) закономерно развивается III стадия гиперкоагуляции и угнетения фибринолиза. Эта стадия не менее опасна, чем II стадия. Во время нее имеются клинически выраженные признаки поражения внутренних органов как по лабораторным тестам гемостаза, так и гистологическим исследованиям других авторов (F. Markwardt и соавт., 1975; T. Saldeen, 1983).
   При неблагоприятном течении заболевания в постреанимационном периоде нарушения гемостаза и фибринолиза прогрессировали, и на их фоне развивались полиорганная недостаточность, генерализованное воспаление, нагноения ран, нозокомиальные пневмонии, перитониты у оперированных больных, поражения желудка и кишечника со вторичными кровотечениями, генерализация инфекции - сепсис. Чем больше было поражено органов, тем выше была смертность, несмотря на интенсивную терапию и временное замещение функций пораженных органов (искусственная вентиляция легких, гемофильтрация, гемосорбция по показаниям и др.). На фоне воспалительных, гнойных и септических осложнений начиналась новая волна поражения паренхиматозных органов, но уже не функциональных, связанных с гипоксией и гипоперфузией, а под влиянием микробных токсинов, инвазии микробов, эндотоксинов. Авторы наблюдали их у 58,7% пациентов, они развивались, несмотря на раннее применение антибиотиков и антисептиков, подобранных по определяемой флоре и ее чувствительности. Снижению антибактериальной резистентности способствовали грубые нарушения клеточного и гуморального иммунитета, наблюдаемые у этих пациентов.
   При тяжелом, но благоприятном течении постреанимационного периода через 3-5 сут лечения у выздоровевших пациентов улучшение клинического статуса сочеталось с отсутствием отрицательной динамики показателей гемостаза и фибринолиза: сохранялся повышенный антикоагулянтный потенциал, возрастало количество циркулирующих тромбоцитов, увеличивалось количество прокоагулянтов, снижались ПДФ, РКФМ. Однако мы никогда не наблюдали нормализации гемокоагуляции и фибринолиза в период пребывания этих пациентов в отделении реанимации.
   При неблагоприятном исходе лечения больных явления гиперкоагуляции, тромбинемии, потребления прокоагулянтов, угнетения фибринолиза прогрессировали. Условия для пролонгирования небыстрого
, но постоянного поступления в кровоток тромбопластина из поврежденных гипоксией и токсинами микробов тканей и органов оставались. Наряду с прогрессирующей тромбинемией, потреблением (или уменьшением продукции) прокоагулянтов, угнетением фибринолиза (или истощением продукции плазминогена) начинались нарушения фибринообразования и формирования неполноценного сгустка. На этом фоне у части больных возникали повторные поздние кровотечения на фоне полиорганной недостаточности и часто септического состояния. Прогноз у этих больных был плохим.

Профилактика и лечение ДВС крови

   Задачей профилактики ДВС крови является предупреждение тромбообразования в микрососудах органов и тканей. Для этого необходимы ранняя защита эндотелия капилляров от повреждения и предупреждение агрегации тромбоцитов. Основу профилактики ДВС крови составляет ранняя патогенетическая терапия той патологии, которая является причиной тяжелого состояния больных. Например, при массивной кровопотере, помимо остановки кровотечения, требуется быстрое восполнение кровопотери, повышение артериального давления выше критического уровня (80 мм рт.ст.) и, самое главное, как можно более быстрое восстановление перфузии тканей, улучшение реологических свойств крови, ее транспортной функции. Все эти вопросы хорошо освещены в литературе, хотя и не бесспорно. Следует особо подчеркнуть важность для профилактики ДВС крови и последующего микротромбоза в органах в постреанимационном периоде ранней доставки кислорода тканям соответственно их запросам (J. Cooke и соавт., 1993; W. Shoemaker и соавт., 1993). Только на этом фоне можно ожидать положительного результата от патогенетически обоснованных воздействий. Для уменьшения повреждающего влияния на эндотелий капилляров медиаторов воспаления уже в первые часы лечения показано: 1. Применение глюкокортикоидов, ингибирующих активность фосфолипазы А2, что уменьшает образование арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, поврежденных гипоксией. Дозы глюкокортикоидов точно не определены и для преднизолона колеблются от 7 мг на 1 кг массы тела в убывающей дозе в течение 4-5 дней до разовых болюсных (очень больших) (G. Bernard и соавт., 1991). 2. Ингибирование циклооксигеназы, потенцирующей образование гидроперекисей липидов, простогландинов, тромбоксана. Особенно сильно повреждает эндотелий капилляров тромбоксан А2. Это достигается систематическим применением нестероидных противовоспалительных препаратов в малых дозах (например, ацетилсалициловой кислоты в дозе 5-7 мг на 1 кг массы тела). Показано одновременное применение антагониста тромбоксана А2 - простациклина. Последний действует так же, как дезагрегант тромбоцитов, увеличивая ЦАМФ в тромбоцитах путем потенцирования (увеличения активности) аденилатциклазы. Аналогичный эффект может быть получен при применении дипиридамола (в дозе 0,3 мг на 1 кг массы тела). Дипиридамол также увеличивает в тромбоцитах ЦАМФ путем ингибирования фосфодиэстеразы (E. Faist и соавт., 1990; W. Xie и соавт., 1992; J. Cooss и соавт., 1993). 3. Для уменьшения продукции тромбоксана А2 используют также ингибирование тромбоксансинтетазы путем применения ибупрофена (G. Bernard и соавт., 1991). 4. Для профилактики отрицательного влияния цитокинов на эндотелий капилляров, моноциты и усиления ДВС крови рекомендуется также применять: а) блокаторы рецепторов токсинов; б) антитела к липополисахаридам грамотрицательных бактерий (L. Shapiro; Y. Gelfand, 1993; S.F. Lowery, 1993). 5. Через 10-12 ч от начала лечения показана также антикоагулянтная терапия (наряду с перечисленным): а) гепарин среднемолекулярный 2500 ЕД 6 раз в сутки подкожно или постоянно внутривенно. Через 24 ч лечения эта доза увеличивается до 5000 ЕД 6 раз в сутки (30 000 ЕД) под контролем времени свертывания крови. Доза является достаточной, если время свертывания крови удлиняется в 1,5 раза. Низкомолекулярные гепарины с молекулярной массой около 6000 Дальтон, по-видимому, более эффективны (Ю.А. Чурляев, 1997); б) при снижении антитромбина III (второго прямого антикоагулянта плазмы крови) до 50% и ниже показано применение его препаратов (например, кибернина) одновременно с гепарином. Вместо препаратов антитромбина III можно с успехом применять свежезамороженную плазму. Ее дозу определяют по клиническим и лабораторным тестам (от 500 до 2000 мл/сут).

Лечение ДВС крови

   Задачей лечения ДВС крови является растворение уже сформировавшихся тромбов в микрососудах органов и тканей. Т.е. применение фибринолитической терапии наряду с профилактикой (И.Н. Бокарев, 1994; F. Markwardt, U. Cool, 1982; R.M. Hаrdaway и соавт., 1994) дальнейшего микротромбообразования. У пациентов с массивной кровопотерей и тяжелой сочетанной травмой в раннем постреанимационном периоде (первые 5 сут лечения) в отличие от тромбозов при других видах патологии (тромбоз коронарных артерий, магистральных сосудов, тромбоэмболии легочной артерии и т.д.) имеется пролонгированное, небыстрое поступление в кровоток тромбопластина и биологически активных веществ, протеолитических ферментов из поврежденных гипоксией и из разможженных при травме тканей. Поэтому требуется не кратковременное, а пролонгированное применение фибринолитических препаратов наряду с комплексом профилактических мероприятий.

Фибринолитическая терапия

   •Тканевый активатор плазминогена (t PA) через 10-12 ч от начала лечения (И.Н. Бокарев, 1990).
   •Фибринолизин. Профилактическая доза 10 000 ЕД с 5000 ЕД гепарина внутривенно в течение 1 ч 4 раза в сутки. Лечебная доза (при наличии поражения органов в 1-3-е сутки лечения); 20 000 ЕД с 10 000 ЕД гепарина внутривенно капельно в течение 1ч 4 раза в сутки. Возможно чередование 20 000 ЕД фибринолизина с 10 000 ЕД гепарина и 10 000 ЕД фибринолизина с 5000 ЕД гепарина через одно введение. Продолжать лечение в течение 2-3 сут в убывающей дозе под контролем клинических и лабораторных данных: газы крови, функция почек и легких, коагулограмма (Е.С. Золотокрылина, 1996).
   •Применение стрептокиназы, урокиназы и их аналогов вместо фибринолизина при ДВС крови в постреанимационном периоде, по нашим данным, не показано, так как эти препараты предназначены для стимулирования превращения неактивного плазминогена в активный плазмин.
   Однако, по нашим данным и данным других авторов (T. Saldeen, 1983; R. Hardaway, 1994), в постреанимационном периоде система плазминоген - плазмин у пациентов с тяжелой сочетанной травмой, массивной кровопотерей истощается (или угнетается) к концу первых суток лечения.

Симптоматическая терапия

   При наличии поражения внутренних органов патогенетически обоснованная терапия (профилактика и лечение микротромбозов) сочетается с замещением функций поврежденных органов:
   
   •Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) с постоянным положительным давлением (ППД) на выдохе, равном +5 - +7 см вод. ст. при развитии острой дыхательной недостаточности. Применение ИВЛ с ППД без одновременного проведения профилактики и лечения ДВС крови лишь продлевает жизнь пациентам, но не спасает их.
   
   •Гемофильтрация, гемодиализ и другие методы внепочечного очищения крови при острой почечной недостаточности.
   
   •Плазмоферез, если возможно, но только в ранние сроки лечения до развития поражения органов.

Литература:

   1. Баркаган З.С. Узловые вопросы комплексной терапии острого и подострого ДВС-синдрома. Вестн. инт. терапии 1992;1:11-6.
   2. Бокарев И.Н. Достижения и перспективы противотромботической терапии. В кн.: Противотромботическая терапия в клинической практике. Вопросы фибринолиза и тромболиза. Тез. докл. IV Всесоюзной научной конференции. М. 1990;5-12.
   3. Золотокрылина Е.С., Морозов Н.В. Значение нарушений перфузии тканей и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в патогенезе постреанимационной болезни у пациентов с массивной кровопотерей и тяжелой сочетанной травмой. Анест. и реаним. 1995;4:24-9.
   4. Золотокрылина Е.С. Вопросы патогенеза и лечения полиорганной недостаточности у больных с тяжелой сочетанной травмой, массивной кровопотерей в раннем постреанимационном периоде. Анест. и реаним. 1996;1:9-13.
   5. Неговский В.А., Гурвич А.М., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь. М. Медицина 1987 г., Изд. 2, 477.
   6. Bernard G. и др. Prostacyc
lin and tromboxane A2 formation is increased in human sepsis syndrome. Effect of cyclooxygenase inhibition. Ann. Rev. Resp. Dis. 1991;144 (5):1095-101.
   7. Cooke J. и др. Prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes and cytochrome P-450 metabolites of arachidonic acid. New Horizons Sci. Pract. Acute Med. 1993;1 (1):60-9.
   8. Faist E. и др. Immunoprotective effect of cyclooxygenase inhibition in patients with major surgical trauma. J. Trauma 1990;30 1:8-17.
   9. Hardaway RM, Harke H, Williams CH. Fibrin
olytic agents: a new approach to the treatment ARDS. Adv. Ther. 1994;11 (2):43-51.
   10. Lowery SF. Anticytokine therapie in sepsis. New Horizons Sei. and Pract. Acute Med. 1993;1 (1):120-6.
   11. Xie W. и др. Mitogen-inducible prostaglandin synthase:
a new target for nonsteroidal antiinflamatory drugs. Drug Development Res. 1992;3:249-65.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak